Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 341
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А., Валенская В.С., Габбасова Л.А., Дмитриева О.Б., Емельянова И.В., Крупин В.Н., Малев И.В., Петров С.Б., Рохликов И.М., Фурлетова Н.М., Хайруллов А.С. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России // РМЖ. 2006. №4. С. 341

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из наиболее распространенных бактериальных инфекций в амбулаторной практике урологов, акушеров-гинекологов и терапевтов. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения в год [1].

Среди амбулаторных пациентов чаще встречаются неосложненные ИМП, которые в большей степени поражают женщин, что связано с анатомо-физиологическими особенностями, ведущими к более легкому, по сравнению с мужчинами, попаданию микрофлоры кишечника в периуретральную область. Этиология неосложненных ИМП (цистит, пиелонефрит) хорошо изучена – в 70-95% случаев они вызываются E. coli. Реже, (в 5-20% случаев), встречаются S. saprophyticus, K. pneumoniae [2]. Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями – протеями, серрациями и др., энтерококками, синегнойной палочкой. Поэтому, для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к антибиотикам прежде всего необходимо анализировать данные по резистентности E. coli.
Во многих странах мира в последние годы отмечается тенденция к значительному повышению устойчивости микрофлоры к ко-тримоксазолу и ампициллину [3,4]. Данные по устойчивости уропатогенов к антибиотикам важны в первую очередь для адекватного эмпирического выбора терапии. Показано, что при использовании ко-тримоксазола для терапии неосложненных ИМП, вызванных устойчивыми к этому антибиотику штаммами E. coli, клиническая и микробиологическая эффективность терапии снижается в 2 раза [5]. Считается, что если уровень резистентности уропатогенных штаммов E. coli к антибиотику составляет в регионе более 10-20%, то это является предпосылкой для ограничения его использования как препарата выбора [6].
Эпидемиологические исследования по резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира и являются либо самостоятельными, либо частью более масштабных проектов, например, SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например, проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и в Канаде [3,4].
Настоящая публикация является первым сообщением о результатах российского многоцентрового эпидемиологического исследования по изучению этиологии и резистентности возбудителей амбулаторных ИМП к антибиотикам – UTIAP-III, проведенном в 2004-2005 гг. в 9 городах Российской Федерации. Целью исследования UTIAP-III явилась разработка путей оптимизации антимикробной терапии на основании изучения структуры и чувствительности к антибиотикам возбудителей, выделенных у взрослых амбулаторных пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) в различных регионах России.
Материалы и методы
Данная работа является многоцентровым проспективным эпидемиологическим исследованием, в которое включали взрослых пациентов с клиникой неосложненной инфекции верхних или нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит). В исследовании приняли участие 16 центров из 9 городов Российской федерации: Владивосток, Казань (Республиканская консультативная поликлиника при Республиканской клинической больнице), г. Москва, (МЛПУ поликлиники №№171, 42, 51, 56, 37, 68, 104), Нижний Новгород (кафедра урологии Новосибирской ГМА, МЛПУ противотуберкулезный диспансер Канавинского района), г. Новосибирск (Поликлиника МКБ №2), г. Смоленск (МЛПУ ГКБ №1, МЛПУ поликлиника №3), Санкт-Петербург (Военно-медицинская академия, кафедра урологии, медицинский центр ФГУП «Адмиралтейские верфи»), Томск (Областная больница), Челябинск (клиника Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования).
В исследование включали женщин старше 18 лет у которых на момент обращения имела место клиническая картина неосложненной инфекции верхних или нижних мочевыводящих путей и выделение возбудителя в титре >103 КОЕ/мл при положительном тесте на присутствие лейкоцитов в моче и >105 КОЕ/мл при любом результате теста на присутствие лейкоцитов в моче.
Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета наружных половых органов. Исследование мочи проводили количественным методом [Isenberg, 1992], который был стандартизован во всех центрах. Все собранные штаммы проходили реидентификацию в центральной лаборатории (микробиологическая лаборатория НИИАХ СГМА., зав. лабораторией, к.м.н. О.И. Кречикова). Чувствительность (МПК) к антибактериальным препаратам определяли методом разведения в агаре. Определение МПК и интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями NCCLS (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам, США), 2000-2002 [7]. Контроль качества определения чувствительности с использованием стандартных штаммов (E.coli ATCС 25922, ATCС 352182, P. aeruginosa ATCC 27853) проводили параллельно с тестированием исследуемых возбудителей. При характеристике микроорганизмов использовались общепринятые показатели – «чувствительные», «умеренно-резистентные» и «резистентные». Расчет уровня антибиотикорезистентности выполнялся с помощью программы M-Lab (НИИАХ).
Результаты и обсуждение
Всего в исследование включено 857 пациентов – 805 (93,9%) женщин, мужчин 52 (6,1%). Средний возраст пациентов составил 49,6±18,9 лет. Соотношение мужчины/женщины составило 1:15,5. Основной нозологической формой у амбулаторных пациентов с ИМП является хронический пиелонефрит (46,5%), на втором месте находится острый цистит (31,9%), на третьем – хронический цистит (11,1%), на четвертом - острый пиелонефрит (8,1%).
Неосложненные ИМП составили 40,6%, осложненные – 39,9%, в 19,5% случаев уточнить характер инфекции не удалось. Структура возбудителей неосложненных ИМП представлена в таблице 1.
Как видно из таблицы, возбудителями ИМП у амбулаторных больных являются в основном представители семейства Enterobacteriaceae. При этом наиболее частым уропатогеном является E. coli, которая встречается у 73,9% пациентов. Другие уропатогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаружена у 6,4%, E. faecalis у 4,4%, S. epidermidis – у 4,1%, Staphylococcus spp. – 3,4% пациентов (табл. 1). Частота выделения других возбудителей не превышала 2 %.
Как видно из таблицы 2, у пациентов с неосложненными ИМП отмечается высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (33,1%) и ко-тримоксазолу (19,4%). Относительно высок уровень резистентности к нефторированным хинолонам – 8,9%. Фторированные хинолоны обладают высокой активностью и частота выделения резистентных штаммов одинакова для препаратов II (норфлоксацин, ципрофлоксацин) и III поколения (левофлоксацин) – 4,8%. Высокой активностью обладает также амоксициллин/клавуланат, резистентные штаммы выделяются в 0,8%. Однако необходимо отметить, что имеет место высокая частота выделения штаммов, умереннорезистентных к амоксициллину/клавуланату – 11,3%. Не выявлено резистентных штаммов к пероральным цефалоспоринам II-III поколения, нитрофурантоину.
Установлена высокая частота резистентных штаммов K. pneumoniae, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП к ко-тримоксазолу (15,4), нитрофурантоину (15,4%), налидиксовой кислоте (15,4%). Уровень резистентности к фторированным хинолонам II поколения составил 7,7%, к фторхинолонам III – 0%. Не выделено штаммов, резистентных к амоксициллину/клавулановой к-те, пероральным цефалоспоринам II-III поколения.
Анализируя результаты по устойчивости E. coli к возбудителям ИМП в России, можно выделить 2 группы препаратов. К первой группе относятся антибиотики, уровень резистентности к которым превышает 20% – ампициллин и ко-тримоксазол. Согласно сложившимся в настоящее время критериям, такие препараты не могут рассматриваться как препарат выбора для терапии неосложненных ИМП [6]. Выявление высокого уровня резистентности уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу и ампициллину у амбулаторных пациентов в России явилось отражением тенденции, характерной практически для всех стран. Например, в США за период с 1989-91 гг. по 1995-97 гг. частота выделения устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу штаммов возросла с 29 и 7% до 35 и 18% соответственно [3,4]. Аналогичные данные получены в европейских странах и Канаде [3,9]. Очевидно, данный факт отражает длительное и повсеместное использование этих антибиотиков не только для лечения ИМП, но и при других заболеваниях (прежде всего при инфекциях дыхательных путей) [10]. Особенно важен, на наш взгляд, в формировании высокого уровня устойчивости фактор безрецептурного отпуска антибиотиков в России и бесконтрольное использование этой группы препаратов населением [11].
Во вторую группу можно отнести антибиотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении основных возбудителей неосложненных ИМП (в первую очередь E. coli) у амбулаторных пациентов – амоксициллин/клавуланат, фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), цефалоспорины II-III (цефуроксим, цефтибутен), нитрофурантоин.
Не все из перечисленных препаратов, несмотря на высокую микробиологическую активность, имеют одинаковое клиническое значение для терапии неосложненных ИМП. Кроме уровня резистентности в регионе, необходимо учитывать такие характеристики антибиотиков как безопасность и переносимость, фармакокинетический профиль, доказанную в клинических испытаниях эффективность препарата.
Широкое применение нитрофурантоина для терапии неосложненных ИМП неоправданно в силу высокой частоты серьезных нежелательных реакций на этот препарат, (прежде всего со стороны легких) [13]. Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита, описаны летальные исходы нитрофурантоин-индуцированных гепатитов [14]. Высокой активностью против E. coli, выделенной у пациентов с неосложненными ИМП, обладают цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим и цефтибутен). Однако b-лактамы в целом менее эффективны при терапии ИМП, так как при их введении достигаются более низкие концентрации в моче, чем, например, при использовании фторхинолонов [6]. Поэтому b–лактамные антибиотики нельзя использовать для терапии ИМП короткими курсами (менее 7 дней). Кроме того, пероральные цефалоспорины существенно дороже фторхинолонов.
Резистентность уропатогенных E. coli к ранним («примитивным») хинолонам, налидиксовой и пипемидиновой кислотам в России относительно низкая (8,9%), однако в 2 раза превышает уровень резистентности к фторированным хинолонам – норфлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину. Ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки для создания достаточных концентраций в моче, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Сравнительные клинические испытания, проведенные у пациентов с неосложненными ИМП выявили достоверно более высокий микробиологический эффект и лучшую переносимость фторхинолонов (норфлоксацин), по сравнению с ранними хинолонами (налидиксовая кистота) [17]. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.
Высокой антибактериальной активностью в отношении E. coli обладают фторированные хинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин). В среднем по России выделяется 4,8% штаммов E.coli, резистентных фторхинолонам. Сопоставимые данные получены в США [4] и большинстве европейских стран [3].
Выводы
• Основным возбудителем неосложненных ИМП у амбулаторных пациентов в России является E. coli.
• В 2004-05 гг. в России выявлена высокая резистентность основных возбудителей неосложненных ИМП к ампициллину и ко-тримоксазолу, что не позволяет рекомендовать их для терапии ИМП.
• В настоящее время высокой активностью против возбудителей неосложненных ИМП обладают фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин, пероральные цефалоспорины II-III поколения.

Литература
1. Лоран О.Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей. Материалы международного симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных». Москва, Россия, 1999: С. 5-8.
2. Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect. Dis. Clin. North. Am., 1997; 11 (3): 551-81.
3. Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
4. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob. Agents Chemother., 2002; 46 (8): 2540-5.
5. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., Lavi I., Stamm W.. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin. Infect. Dis., 2002; 34(9): 1165-9.
6. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., Johnson J.R., Schaeffer A.J., Stamm W.E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis., 1999; 29(4): 745-58.
7. NCCLS Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standart, 6th ed, 2002; 20: 1-45.
8. Comite de l’antibiogramme de la societe francaise de microbiologie (CA-SFM): report 2003. Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms (http://www.sfm.asso.fr/).
9. Mazzulli T., Sarabia A., Marshall W. e.a. Susceptibility of Communiti Urinary Uract Isolates to Commonly Used Oral Antimicrobial Agents. 42nd ICAAC Abstract, San Diego, California, September 27-30, 2002. Abstract C2-318.
10. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
11. Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
12. Bergogne-Berezin E., Berthelot G., Muller-Serieys C. Present status of nitroxoline. Pathol Biol, 1987; 35(5 Pt 2): 873-8.
13. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospitalizations for pulmonary reactions following nitrofurantoin use. Chest, 1989; 96 (3): 512-5.
14. Westphal J.F., Vetter D., Brogard J.M. Hepatic side-effects of antibiotics. J Antimicrob. Chemother., 1994; 33 (3): 387-401.
15. Daza R., Gutierrez J., Piedrola G. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections. Int. J Antimicrob. Agents, 2001; 18(3): 211-5.
16. Holmes B., Brogden R.N., Richards D.M. Norfloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs, 1985; 30(6): 482-513.
17. Reeves D.L. Treatment of acute urinary infection by norfloxacin or nalidixic acid/citrate: a multi-centre comparative study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1984; 13 (Suppl B): 99-105.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak