Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1731
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки // РМЖ. 2005. №26. С. 1731

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоимунное заболевание, характеризующееся гиперреактивностью В–клеток, проявляющейся в синтезе широкого спектра органонеспецических аутоатител к ядерным антигенам [1,2]. На фоне снижения общего содержания В–клеток в периферической крови, при СКВ наблюдается характерное перераспределение субпопуляций В–клеток в сторону увеличения числа «наивных» В–клеток и плазмобластов [3]. При СКВ, как и при других аутоиммунных заболеваниях, В–клетки играют важную роль не только в синтезе аутоантител, но и в презентировании аутоантигенов Т–клеткам. Например, в экспериментальных исследованиях было показано, что у трансгенных MRL/lpr мышей, у которых количество В–лимфоцитов в норме, но они не синтезируют аутоантитела, тем не менее развивается тяжелый нефрит, морфологически характеризующийся инфильтрацией ткани почек активированным Т–клетками [4]. Напротив, у мышей линий JHD/lpr и MRL/+, у которых на фоне генетической предрасположенности к СКВ отсутствуют В–клетки, развития этой патологии не наблюдается [5,6]. Установлено, что активация и дифференцировка В–клеток регулируется стимулятором В–лимфоцитов (B–lymphocyte stymulator – BlyS), который называется также фактором активации В–клеток (B–cell–activating factor – BAFF). Полагают, что взаимодействие между BlyS и соответствующим рецептором (относится к суперсемейству ФНО) играет важную роль в иммунопатогенезе СКВ. Например, у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобное заболевание, напоминающее СКВ у человека, характеризующееся гиперпродукцией иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК, ревматоидных факторов [7,8]. При этом концентрация BlyS в сыворотке коррелирует с активностью патологического процесса [9]. У мышей линии NZBxNZW F1 (классическая лабораторная модель СКВ человека) в почках выявляется увеличение содержания В–клеточных хемокинов и самих В–клеток [10]. Сходные данные получены при изучении пациентов, страдающих СКВ. Отмечено увеличение концентрации BlyS в сыворотках больных СКВ, коррелируюшее с активностью заболевания [11–13].


В последние десятилетия сформированы основные принципы терапии СКВ, в основе которых лежит применение различных режимов глюкокортикоидной (ГК) терапии и цитотоксических препаратов. Современные терапевтические схемы с использованием пульс–терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом (ЦФ) значительно улучшили отдаленную выживаемость и высокоэффективны при развитии угрожающих состояний у больных СКВ [16]. В то же время применение высоких доз ГК и ЦФ ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, что в значительной степени лимитирует их назначение при СКВ [17]. В последние годы предпринимаются все более уверенные попытки повысить эффективность и уменьшить риск развития осложнений лечения за счет создания биологических препаратов (biologics), способных оказывать селективное воздействие на основные звенья патогенеза СКВ.
Перспективным направлением фармакотерапии СКВ являются препараты, блокирующие пролиферацию В–клеток (рис. 1), среди которых одним из наиболее изученных, безусловно, является Ритуксимаб (РМ) (Rituxumab, MabTHera, Roch) [14], который представляет собой рекомбинантные химерные (мышь–человек) моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 [15]. Предполагаемый механизм действия РМ, направленный на подавление активности В–клеток, может реализовываться за счет антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, комплемент–зависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной пролиферации и индукции апоптоза В–лимфоцитов [18]. Молекулярные взаимодействия связывания CD20 могут приводить к перестройке мембранных липидов, активации ферментов и регуляции синтеза интерлейкина–10 [19]. Основной мишенью Ритуксимаба являются клетки предшественники, незрелые, зрелые и наивные В–лимфоциты. На плазматические клетки препарат не оказывает влияния – из–за отсутствия на их мембране CD20 [18,29].
Впервые РМ был применен для лечения больных злокачественной В–клеточной лимфомой в 1997 г. Лечение проводилось по стандартному протоколу (1 раз в неделю, всего 4 инфузии), препарат вводился внутривенно по 375 мг/м2 поверхности тела. Результаты лечения суммированы в обзоре, в котором анализируются данные применения РМ у больных с фолликулярной лимфомой [20]. Оказалось, что монотерапия РМ эффективна у 50% больных и в 10% случаев наблюдается клиническая ремиссия. В то же время при комбинации РМ с химиотерапией эффективность лечения возрастает до 81–97%, а частота ремиссий достигает 74%. В литературе описываются случаи эффективности РМ у больных с другими В–клеточными опухолями: миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Кастельмана, лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с ВИЧ [18].
Первое сообщение о применении Ритуксимаба при СКВ относится к 2001 г., когда F. Petschner et al. использовали РМ для лечения «катастрофической» СКВ по жизненным показаниям [26]. В 2002 г. M.J. Leandro et al. опубликовали результаты применения РМ у 6 больных СКВ, рефрактерных к стандартной терапии, включая азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин и в/в введение циклофосфамида (у 4 из 6 от 7 до 13 «пульсов»). Показанием для назначения РМ была активная СКВ с поражением кожи, суставов, слизистых оболочек, ЦНС, в трех случаях выявлен диффузно–пролиферативный волчаночный нефрит. В течение 2–х недель больные получили 2 инфузии РМ по 500 мг и 2 инфузии ЦФ по 750 мг, все больные получали преднизолон от 30 до 60 мг/сут. Длительность наблюдения после окончания лечения составила от 6 до 18 месяцев. Быстрый клинический эффект наблюдался у 5 из 6 больных. Через 1 и 6 месяцев от начала терапии выявлено снижение активности СКВ по шкале BILAG (British Isles Lupus Assessment Group), исчезновение эритемы, стоматита, артрита, серозита, слабости, лимфаденопатии. У больных с волчаночным нефритом отмечено уменьшение протеинурии и стабилизация функции почек. Применение РМ привело к существенному снижению СОЭ и повышению гемоглобина в 4 случаях, динамика антител к дДНК была индивидуальной, повышение комплемента (C3) выявлено у всех больных.
Параллельно с клиническим улучшением наблюдалось выраженное снижение уровня В–клеток (< 5 клеток/uL), сразу после окончания лечения и сохранявшееся в период от 3 до 16 месяцев. Характерно, что у 2 пациентов с нефритом одновременно с обострением на 7 и 8 месяце, наблюдалось восстановление популяции В–лимфоцитов [21].
Те же авторы в 2003 г. сообщили об успешном применении РМ при волчаночном нефрите. Препарат назначался по описанному выше протоколу у 5 больных с IV классом волчаночного нефрита и у 1 с V классом. Двухнедельный курс лечения РМ и ЦФ способствовал снижению общей активности СКВ, уменьшению протеинурии, нормализации функции почек и снижению иммунологической активности [22]. В последующем авторы суммировали данные по применению РМ при СКВ. Анализируя два режима назначения РМ, по 1000 и 2000 мг в комбинации с ЦФ у 21 больного с рефрактерным течением СКВ, авторы отмечают хороший эффект терапии у больных с тромбоцитопенией, гемолитической анемией, серозитом, артритом и поражением почек [23].
В 2004 г. Looney et al. сообщили о результатах фазы I/II применения РМ у больных СКВ [24]. Согласно протоколу в исследование было включено 18 больных, разделенных на три группы с повышением дозы от 100 мг однократно, 375 мг однократно до 375 мг 4 инфузии за 4 недели. Большинство больных были с достаточно длительным течением болезни и средним уровнем активности СКВ по шкале SLAM (в среднем 8,8 балла); в исследование не включались пациенты, получавшие пульс–терапию ЦФ и ГК. Для объективизации влияния РМ на клинико–лабораторные параметры СВК сопутствующая терапия оставалась стабильной в течение предшествующего месяца, а ежедневная доза преднизолона на момент начала исследования была минимальной (около 15 мг/сут.). Через 1–3 месяца от начала исследования четкий клинический эффект отмечен у 11 больных, наблюдалась достоверная положительная динамика у больных с артритом, эритематозным поражением кожи, поражением слизистых оболочек, уменьшались явления алопеции и серозита. У больных с волчаночным нефритом отмечалось уменьшение протеинурии, нормализация мочевого осадка, стабилизация функции почек. В одном случае у пациента с диффузно–пролиферативным нефритом (IV класс) при повторной биопсии через 1 год выявлено полное исчезновение пролиферативных изменений клубочков. Во всех случаях положительная динамика сопровождалась достоверным снижением активности по шкале SLEDAI и снижением пероральной дозы преднизолона. Хорошо известно, что с развитием нефрита связано ухудшение жизненного прогноза у больных СКВ, неконтролируемое прогрессирование почечной недостаточности является одной из главных причин ранней и поздней летальности при этом заболевании [25]. В связи с этим безусловный интерес вызывают исследования по влиянию РМ на клинико–морфологические показатели волчаночного нефрита.
Одним из наиболее корректных исследований, посвященных изучению эффективности РМ у больных с люпус–нефритом, является работа P.P. Sfikakis et al. [27]. В открытое проспективное исследование было включено 10 больных с активным пролиферативным люпус–нефритом (III–IV класс по классификации ВОЗ), без признаков почечной недостаточности. У 7 давность нефрита не превышала нескольких месяцев, у 3 поражение почек было диагностировано впервые. До включения в исследование все пациенты получали высокие дозы глюкокортикоидов (ГК), пульс–терапию циклофосфамидом (ЦФ) или мофетила–микофенолат (МФ). Инфузии РМ по 375 мг проводились еженедельно в течение 4–х недель, все больные получали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг. В результате проведенного лечения частичная ремиссия (улучшение на 50% клинико–лабораторных параметров нефрита) зафиксирована у 8 больных через 1–4 месяца. В последующем полная ремиссия (протеинурия < 0,5 г/л, нормальный мочевой осадок, сывороточный альбумин и креатинин) продолжительностью от 2 до 8 месяцев отмечена у 5 из этих больных. Устойчивая полная ремиссия к 12 месяцам отмечена у 2 больных с IV и 2 с III морфологическим классом нефрита. Параллельно улучшению клинико–лабораторных параметров нефрита отмечалось положительное влияние РМ на тромбоцитопению и эритематозное поражение кожи. У больных с полной ремиссией не требовалось назначения иммунодепрессантов, а пероральная доза преднизолона была снижена до минимальной. Обострения нефрита зафиксированы у 3 больных с неполной ремиссией и у 1 больного с полной ремиссией на 5–8 месяце. Эти данные свидетельствует о достаточно высокой эффективности «стандартного» протокола лечения, применяемого для терапии злокачественных лимфом у пациентов с активным волчаночным нефритом [27]. В отличие от большинства предыдущих работ РМ использовался как монотерапия без комбинации с высокими дозами ЦФ и ГК. Поскольку сопутствующая терапия состояла из средних доз ГК, назначаемых на короткое время, высокую эффективность лечения (80%) у больных с активным пролиферативным волчаночным нефритом, видимо, следует отнести исключительно за счет механизма действия РМ. Хотя исследование проведено без контрольной группы, полученный результат – достижение частичной и полной ремиссии, практически и теоретически превосходит возможный плацебо–эффект. С другой стороны, длительность полной ремиссии нефрита в среднем составила 3 месяца, что существенно меньше, чем при проведении стандартного протокола с использованием ударных доз ЦФ и ГК [28].
Положительный эффект РМ у больных с волчаночным нефритом не ограничивается только уменьшением клинических и лабораторных показателей активности, но и находит свое подтверждение в динамике морфологических изменений клубочков. Так, Looney и van Vollenhoven RF приводят данные повторных биопсий почек через год после лечения РМ: во всех случаях наблюдалось значительное уменьшение пролиферации и других признаков морфологической активности в клубочках [24].
В одном из последних сообщений приводятся данные e–mail–опроса ревматологов 24 французских клиник, в которых применялся РМ. Согласно полученным данным РМ был применен у 43 больных с различными аутоиммунными заболеваниями, в т.ч. у 13 СКВ с различной степенью активности, у 12 из них использована максимальная доза препарата (4 инфузии по 375 мг за 4 недели), у 1 – однократная инфузия 375 мг. В качестве сопутствующей терапии использовался преднизолон в средней дозе около 30 мг/сут., у 4 больных применялся циклоспорин, азатиоприн, МФ, ЦФ и плазмаферез. Положительный эффект наблюдался у 9 из 13 пациентов, 2 больных умерли. Развитие клинического эффекта отмечено через 1–12 недель от начала лечения (в среднем 5 недель), продолжительность улучшения составляла 4–26 месяцев. Эффективным РМ в основном оказался у больных с внепочечными проявлениями СКВ: цитопения, артрит, серозит, эритема, явления васкулита, поражение ЦНС (психоз). У 2 из 4 больных с нефритом длительность неполной ремиссии составляла 15 и 9 месяцев. В группе «ответчиков» клиническая эффективность лечения подтверждалась статистически достоверным уменьшением индекса SLEDAI и снижением пероральной дозы преднизолона в среднем с 27 до 8 мг/сут. Неэффективность терапии и летальные исходы отмечены у 2 больных (гемолитическая анемия и сочетание нефрита с тромботической ангиопатией).
В целом данные опроса французских ревматологов свидетельствуют о достаточно высокой эффективности назначения РМ у больных СКВ (около 70%) [36].
Особый интерес вызывает публикация Tokunaga, в которой сообщается о применении РМ у 5 больных СКВ по жизненным показаниям [30]. У всех описываемых больных наблюдались различные проявления поражения ЦНС: потеря сознания, судороги, дезориентация, атаксия, сенсорная нейропатия, у трех больных одновременно наблюдалось развитие цитопенического криза (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в двух случаях наблюдался волчаночный нефрит с нефротическим синдромом. До назначения РМ во всех случаях отмечена неэффективность предшествующей терапии, включая пульс–терапию ГК, ЦФ, проведение плазмафереза и иммуносорбции. У всех больных РМ использовался как «терапия отчаяния» в инфузиях по 375 мг за 2 недели. На момент назначения РМ пероральная доза преднизолона у всех больных не превышала 40 мг/сут. Контрольное исследование клинико–лабораторных параметров проводилось до начала терапии и еженедельно в течение 1 месяца. Во всех случаях назначение РМ привело к быстрому улучшению, развившемуся в течение нескольких дней от начала лечения. Авторы отмечают быстрый выход из коматозного состояния у 2 пациентов, уменьшение и исчезновение двигательных и чувствительных нарушений, купирование судорожного синдрома. У больных с поражением почек отмечалось значительное уменьшение протеинурии, улучшение мочевого осадка и функции почек. Одновременно наблюдалась быстрая положительная динамика, касающаяся поражений кожи, слизистых оболочек, повышение гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов. Нарастание положительной динамики, переходящее в стабильное улучшение, наблюдалось в течение 6–7 месяцев, у всех больных за этот период удалось существенно снизить дозу преднизолона и отменить иммунодепрессанты. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности инфузий РМ при СКВ с развитием критических состояний, непосредственно угрожающих жизни пациентов (табл. 1). Особенно важным представляется то, что высокая эффективность терапии РМ наблюдалась у больных с тяжелым, прогрессирующим поражением ЦНС при неэффективности интенсивной терапии, включающей ударные дозы ГК, ЦФ в комбинации с плазмаферезом и иммуносорбцией.
По имеющимся данным, в настоящее время в мире около 60 больных СКВ получили лечение РМ, и большинство исследователей отмечают достаточно хорошую переносимость препарата. В то же время различные побочные эффекты РМ достаточно часто наблюдаются при лечении онкологических больных, что может быть связано со значительно большим количеством пациентов [23,24,31,32]. Подавляющее большинство побочных реакций, возникающих во время или после проведения инфузий РМ, так или иначе могут быть связаны с «биологической», белковой основой препарата. Как правило, наблюдаются такие явления, как озноб, лихорадка, гипотензия, одышка. Обычно такие побочные реакции устраняются более медленной скоростью введения, дробным введением. Для профилактики могут использоваться парацетамол, антигистаминные препараты или ГК в небольших дозах [33].
В онкологической практике с применением РМ связывают появление достаточно тяжелых поражений кожи и слизистых оболочек, по типу синдрома Stivens–Jones [34]. Описывают редкие, но иногда со смертельным исходом «инузионные реакции», связанные с синдромом лизиса опухоли, у пациентов с обширным опухолевым процессом или с наличием злокачественных клеток в циркуляции [35].
В большинстве исследований, посвященных применению РМ как в онкологии, так и при аутоиммунных заболеваниях, не находит подтверждения концепция об увеличении риска развития оппортунистических инфекций. Вероятно, это связано с тем, что несмотря на значительное снижение циркулирующих В–лимфоцитов после инфузии РМ, не наблюдается сколь–либо существенного снижения продукции иммуноглобулинов [23,24], что, в свою очередь, можно объяснить наличием значительного количества долгоживущих плазматических клеток [35].
Looney приводит данные о трех случаях инфекции среди 18 больных СКВ, получавших РМ [24]. В одном случае наблюдался абсцесс мягких тканей, в другом herpes zoster, в третьем – инфицирование локтевого сгиба. Хотя сами авторы связывают появление этих инфекций, скорее всего, с течением собственно СКВ или сопутствующей иммуносупрессивной терапией, чем с применением РМ. В этой связи Leandro et al. не отметили развития инфекций у больных с отменой иммуносупрессивных препартов после инфузий РМ [23]. На незначительный риск развития инфекций указывают и работы Stifakis et al. & Tokunaga et al. [27,30]. Еще реже встречается развитие нейтропении и тромбоз [36].
Применение РМ у больных СКВ не только индуцирует развитие клинического улучшения (продолжительностью от нескольких месяцев до 1 года), но и приводит к появлению различных иммунологических феноменов. Почти все исследователи отмечают развитие лимфопении, подавление В–лимфоцитов, наблюдаемое практически сразу после проведения курса лечения РМ. Leandro, Anolik сообщают о значительном подавлении В–лимфоцитов, продолжающемся в среднем около 4 месяцев от начала терапии и коррелирующем с развитием клинического эффекта, нормализацией гемоглобина, СОЭ, комплемента. По мнению авторов, появление на фоне терапии антихимерических антител может провоцировать развитие аллергических реакций. Те же авторы не выявили достоверного снижения антител к ДНК [22,37]. Оценивая влияние РМ на активность люпус–нефрита, Stifakis et al. также обращают внимание на подавление 99% В–лимфоцитов у 8 из 10 больных, наблюдаемое от 1 до 7 месяцев. Продолжительность угнетения В–клеток соответствовала длительности ремиссии и, напротив, их регенерация предшествовала развитию обострения [27]. Развитие ремиссии сопровождалось снижением активации Т–хелперов и титров АНФ. Достижение частичной ремиссии люпус–нефрита развивалось на фоне подавления клеточной экспрессии CD40L на CD4+ Т лимфоцитах, экспресии CD69 и HLA–DR. Имеются данные о наличии корреляций между наступлением клинического эффекта РМ у больных с нейролюпусом и подавлением экспрессии ко–стимулирующих молекул CD40, CD80 [30]. Влияние РМ на уровень антител к ДНК неоднозначно, в большинстве исследований не выявлено четкой взаимосвязи клинического эффекта лечения с уровнем А–ДНК и иммуноглобулинов. Обсуждается возможное влияние РМ на синтез провоспалительных цитокинов и взаимодействие с иммуногенетическими звеньями патогенеза СКВ [38].

Литература
1. Dorner T, Farner NL, Lipsky PE. Ig lambda and heavy chain gene usage in early untreated systemic lupus erythematosus suggests intensive B cell stimulation. J Immunol. 1999;163:1027–1036.
2. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001;2:764–766.
3. Odendahl M, Jacobi A, Hansen A, et al. Disturbed peripheral B lymphocytes in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2000;165:5970–5979.
4. Chan OT, Hannum LG, Haberman AM, Madaio MP, Shlomchik MJ. A novel mouse with B cells but lacking serum antibody reveals an antibody–independent role for B cells in murine lupus. J Exp Med. 1999;189:1639–1648.
5. Chan OTM, Madaio MP, Schlomchik MJ. The central and multiple roles of B cells in lupus pathogenesis. Immunol Rev. 1999;169:107–121.
6. Chan OTM, Madaio MP, Schlomchik MJ. B cells are required for lupus nephritis in the polygenic, Fas–intact MRL model of systemic autoimmunity. J Immunol. 1999;163:3592–3596.
7. Khare SD, Sarosi I, Xia XZ, et al. Severe B cell hyperplasia and autoimmune disease in TALL–1 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:3370–3375.
8. Mackay F, Woodcock SA, Lawton P, et al. Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders along with autoimmune manifestations. J Exp Med. 1999;190:1697–1710
9. Gross JA, Johnston J, Mudri S, et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B–cell autoimmune disease. Nature. 2000;404:995–999.
10. Ishikawa S, Sato T, Abe M, et al. Aberrant high expression of B lymphocyte chemokine (BLC/CXCL13) by C11b+CD11c+ dendritic cells in murine lupus and preferential chemotaxis of B1 cells towards BLC. J Exp Med. 2001;193:1393–1402.
11. Petri M, Stohl W, Chatham W, et al. BLyS plasma concentrations correlate with disease activity and levels of anti–dsDNA autoantibodies and immunoglobulins (Ig) in a SLE patient observational study [abstract]. Arthritis Rheum. 2003;48(suppl9):S655.
12. Collins CE, Gavin AL, Nemazee D, Stohl W. BLyS isoform expression in patients with SLE [abstract]. Arthritis Rheum. 2004;50(suppl9):S461.
13. Petri M, Stohl W, Chatham W, et al. Association of BLyS with measures of disease activity in a prospective SLE observational study. Arthritis Rheum. 2004;50(suppl9):S603.
14. Silverman GJ. Anti–CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic. Arthritis Rheum. 2005;52:371–377
15. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cell in vivo by chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83:435–445.
16. Vasoo S, Hughes GRV Perspectives on the changing face of lupus mortality. Autoimmun Rev. 2004;3:415–417.
17. Pryor BD, Bologna SG, Kahl LE. Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high–dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39:1475–1482.
18. Chambers SA, Isenberg DA Anti – B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus. 2005;14:210–214.
19. Johnson P, Glennie M. The mechanisms of action of Rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol. 2003; Feb;30(Suppl. 2):3–8.
20. Cohen Y, Solal–Celigny P, Polliack A. Rituximab therapy for follicular lymphoma: a comprehensive review of its efficacy as primary treatment for relapsed disease, retreatment and maintenance. Haematologica. 2003;88:811–823.
21. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR, Isenberg DA. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002;46:2673–2677.
22. Leandro MJ, Ehrenstein MR, Edwards JC et al. Treatment of refractory lupus nephritis with B lymphocyte depletion. Arthritis Rheum. 2003;48:S378.
23. Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Cambridge G, Isenberg DA. B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2004;50:S447.
24. John Looney, Jennifer H. Anolik, Debbie Campbell, Raymond E. Felgar et al. B Cell Depletion as a Novel Treatment for Systemic Lupus Erythematosus A Phase I/II Dose–Escalation Trial of Rituximab Arthritis Rheum. 2004;Aug;8:2580–2589.
25. Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF, Chadban SJ, Kerr PG, Atkins RC.Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis: a meta–analysis of randomized controlled trials.Am J Kidney Dis. 2004;Feb;43(2):197–208.
26. Petschner F, Walker UA, Schmitt–Graff A, Uhl M, Peter HH. «Catastrophic systemic lupus erythematosus» with Rosai–Dorfman sinus histiocytosis. Successful treatment with anti–CD20/rutuximab Deutsch Med Wochenschr. 2001;Sep 14;126(37):998–1001.
27. Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S., Vigklis V., Fragiadaki KG, Iniotaki A., and Moutsopoulos HM Remission of Proliferative Lupus Nephritis Following B Cell Depletion Therapy Is Preceded by Down–Regulation of the T Cell Costimulatory Molecule CD40 Ligand An Open–Label Trial. Arthritis Rheum. 2005;52(2):501–513.
28. Boki KA, Katsorida ME, Drossos AA, Skopouli FN, Boletis JN, et al. Remission, relapse, and re–remission of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Int. 2000;29:258–64.
29. Vasoo S, Hughes Theory, targets and therapy in Systemic Lupus Erythematosus Lupus. 2005;14:181–188
30. Tokunaga M., Fujii K., Saito K., Nakayamada S., Tsujimura S., Nawata M. and Y. Tanaka Down–regulation of CD40 and CD80 on B cells in patients with life–threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab Rheumatology. 2005;44:176–182.
31. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion. Ann. Rheum Dis. 2002; 61: 883–888.
32. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: a review of its use in non–Hodgkins lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. Drugs. 2003;63 803–843.
33. Szechinski J, Szczepanski L, Fillopowicz–Sosnowska A et al. Safetj data from 48 weeks follow–up of a randomised controlled trial o: Rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48: S12.
34. Lowndes S, Darby A, Mead G, Lister A. Stevens–Johnson Syndrom after treatment with Rituximab. Annals Oncol. 2002;13:1948–1950.
35. Yang H, Rosove MH, Figlin RA. Tumor lysis syndrome occurring afte: the administration of Rituximab in lymphoproliferative disorders: high grade non–Hodgkins lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia Ann J Haematol. 1999;62:247–250.
36. JE Gottenberg, L Guillevin, O Lambotte, B Combe, Y Allanore et al. Tolerance and short–term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases ARD Online First; 2004;Nov;26, as 10.1136/ard.2004.029694
37. Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Sanz I, Rosenblatt J. The relationship of FcgammaRIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003;48:455–459.
38. Gregg J. Silverman Anti–CD20 Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: A Step Closer to the Clinic Arthritis Rheum. 2005;Feb;52(2):371–377.
39. Looney RJ, et al. B cells as therapeutic targets for rheumatic diseases Curr Opin Rheumatol. 2004;16:180–185.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak