Роль Кампто в лекарственном лечении колоректального рака

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 467
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Манзюк Л.В. Роль Кампто в лекарственном лечении колоректального рака // РМЖ. 2005. №7. С. 467

Кампто (иринотекан, СРТ–11) получен полусинтетическим путем в 1983 г. в Японии. Это водорастворимый аналог камптотецина – алкалоида, выделенного из стеблей китайского кустарника Camptotheca acuminate (семейство аралиевых), обладающего противоопухолевой активностью, но высоко токсичного.

По механизму действия Кампто является ингибитором ядерного энзима – топоизомеразы I, которая в процессе репликации ДНК образует временный комплекс с одной из ее нитей. Вследствие этого происходит разжатие и разрыв спирали ДНК, а затем разорванные звенья вновь соединяются. Под воздействием Кампто процесс репликации ДНК нарушается и происходит гибель поврежденных клеток (апоптоз). Кампто относится к фазовоспецифическим препаратам, так как клетки в S–фазе во много раз более чувствительны к нему, чем в фазах G1 и G2 [1,2].
При исследовании активности топоизомеразы I выявлена ее высокая экспрессия в клетках рака толстой кишки, во много раз превосходящая концентрацию фермента в неизмененной слизистой кишечника [3].
Кампто – неактивная лекарственная форма, превращающаяся в печени под воздействием фермента карбоксилэстеразы в активный метаболит SN–38 [4]. Экспериментальные исследования установили способность SN–38 подавлять рост опухолей с высоким уровнем экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости – MDR, в том числе в ксенографтах человеческого рака толстой кишки и шейки матки [5,6].
Изучение Кампто в клинике началось в 1990 г. При исследовании метаболизма и фармакокинетики установлено, что 35% препарата связывается с белками сыворотки, 20–35% выводится в неизмененном виде с мочой, остальная часть превращается в печени в активный метаболит SN–38. Максимальная концентрация SN–38 в плазме выявляется через 30 минут и 2 часа после введения. Время полувыведения для SN–38 – 10,2 часа [7,8].
В результате I фазы клинических испытаний были рекомендованы три режима введения Кампто: 1–й и основной – 350 мг/м2 1 раз в 3 недели; 2–й – 200–225 мг/м2 1 раз в 2 недели; 3–й – 125 мг/м2 еженедельно [9,10,11]. Препарат вводится внутривенно в виде 30–минутной инфузии. Первый из этих режимов был рекомендован для II фазы клинических испытаний. Токсичность Кампто хорошо изучена. К ранним осложнениям относится холинэргический синдром, возникающий обычно через 24 часа после введения у 80% больных. Пациенты жалуются на потливость, слезо– и слюнотечение, расстройство зрения, понос и кишечные колики. Предотвратить развитие холинэргического синдрома можно подкожным введением атропина в дозе 0,25 мг перед инфузией цитостатика [12]. Наиболее серьезными осложнениями являются поздняя диарея и миелотоксичность. Поздняя диарея развивается через 3–7 дней после лечения. Для ее купирования применяется лоперамид. В тяжелых случаях, сопровождающихся обезвоживанием, требуется госпитализация и гидратация, возможно применение аналогов соматостатина. Неудовлетворительное общее состояние и возраст старше 65 лет являются факторами риска для развития отсроченной диареи [13].
Около 50% курсов лечения Кампто сопровождается лейко– и нейтропенией. Максимальное снижение отмечается через 8–10 дней, через 3 недели после введения показатели, как правило, нормализуются. Не следует проводить лечение при количестве нейтрофилов менее 1500 в/мм3. Если наблюдалось их снижение менее 500 в/мм3, при последующем курсе доза препарата должна быть снижена на 50 мг/м2. Около четверти курсов лечения Кампто сопровождается анемией (чаще III ст.), тромбоцитопения встречается редко. Алопеция возникает у половины больных, а рвота – у 30% [13].
В ходе I фазы клинических испытаний выявлена активность Кампто при широком спектре опухолей: раке толстой кишки, шейки матки, молочной железы, пищевода, почки, опухолях головы и шеи [9,10,11].
По сводным данным исследований начала 90–х гг. ХХ века, эффективность монохимиотерапии Кампто у 201 ранее не леченного больного раком толстой кишки составила 25,3%, а у 434 пациентов резистентных к 5–фторурацилу (5–ФУ) – 17,2% [14, 15].
В 1998 г. опубликованы результаты двух мультицентровых рандомизированных исследований по III фазе (табл. 1). Первое из них (273 больных диссеминированным раком толстой кишки, резистентных к 5–ФУ) показало преимущество Кампто перед лучшей симптоматической терапией (16). Во втором исследовании в качестве химиотерапии 2 линии сравнивался Кампто (n=127) и длительные инфузии 5–ФУ (n=129). Достоверно показано улучшение как 1–годичной выживаемости (44,8% против 32,4%), так и медианы выживаемости (10,8 мес. против 8,5 мес.) в группе лечившихся Кампто (р=0,035) [17].
Следующим этапом клинического испытания Кампто была разработка режимов комбинированной химиотерапии и в первую очередь комбинаций с 5–ФУ и лейковорином (ЛВ) у больных диссеминированным колоректальным раком (КРР). Результаты двух мультицентровых исследований, проведенных в Европе и США, опубликованы в 2001 г. [18,19]. Дизайн исследования и режимы химиотерапии представлены в таблице 2.
Больных лечили до прогрессирования болезни или непереносимой токсичности. Оценивался непосредственный эффект, время до прогрессирования (ТТР) и общая выживаемость. Для получения достоверных результатов через 4 недели после первичной оценки обязательно проводилась повторная оценка непосредственного эффекта химиотерапии. В результате этих исследований (табл. 3) показано, что тройная комбинация Кампто + 5–ФУ/ЛВ более эффективна как по непосредственным, так и по отдаленным результатам. Однако наряду с эффектом возрастает и III–IV степень таких побочных реакций, как рвота и диарея.
На основании статистически значимого преимущества в выживаемости в 2000 г. комбинация Кампто + 5–ФУ/ЛВ была признана стандартом 1 линии химиотерапии диссеминированного КРР в США.
Комбинация Кампто с 5–ФУ/ЛВ в основном применяется в 2–х лечебных режимах: 1) «ILF» – 5–ФУ – 500 мг/м2 в/в струйно + лейковорин 200 мг/м2 в/в струйно + Кампто 125 мг/м2, препараты вводятся еженедельно №4, затем перерыв 2 нед.; 2) «FOLFIRI» – Кампто 180 мг/м2 в 1 день + лейковорин 100 мг/м2 в/в 2–часовая инфузия в 1 день + 5–ФУ – 400 мг/м2 в/в струйно, а затем 600 мг/м2 – 22–часовая инфузия в 1, 2 дни. Повтор – каждые 2 недели.
В Европе и США широко применяются при колоректальном раке комбинация 5–ФУ/ЛВ с оксиплатином – платиновым производным 3–го поколения – «FOLFOX» в различных модификациях [21].
Опубликованы результаты исследования GERCOR по последовательному применению режимов FOLFIRI и FOFOX–4 у ранее не леченных больных диссеминированным КРР [24]. В I группе пациенты сначала получали FOLFIRI, а при прогрессировании переводились на FOFOX–4. Во II группе – наоборот, переводились с FOFOX–4 на FOLFIRI. После смены режима на альтернативный лечение также проводилось до прогрессирования процесса. Основная цель этого исследования заключалась в определении оптимальной последовательности применения двух режимов химиотерапии. Результаты GERCOR представлены в таблице 4.
Обращает на себя внимание одинаково высокая общая выживаемость в обеих группах (21,5 мес. и 20,6 мес.), общая эффективность при 1 линии химиотерапии (56% и 54%) и медиана времени до прогрессирования в 1–й линии лечения (8,5 мес. и 8,0 мес.). Общая медиана времени до прогрессирования выше в I группе (14,2 мес. против 10,9 мес.). Однако при использовании во 2–й линии лечения режим FOLFIRI эффективен у 4% больных с медианой времени до прогрессирования 2,5 мес. При использовании во 2–й линии FOLFOX эффективен у 15% больных, медиана времени до прогрессирования – 4,2 мес. Для режима FOLFIRI характерна токсичность в виде мукозитов, тошноты/рвоты и алопеции, а для режима FOLFOX – нейтропения и нейротоксичность. Таким образом, показана целесообразность назначения в 1 линии лечения комбинации FOLFIRI, что позволяет большему числу больных в последующем проводить достаточно активную химиотерапию 2 линии.
При диссеминированном КРР в последние годы активно изучается эффективность комбинации Кампто с пероральными фторпиримидинами, которые имитируют длительные внутривенные инфузии 5–ФУ. В 2003 г. опубликованы результаты нескольких исследований по II фазе, оценивающих комбинацию Кампто с капецитабином (CAPIRI). Kim с соавт. [23] использовал и следующий режим в 1–й линии лечения: Кампто 250 мг/м2 в 1 день + капецитабин 2 г/м2 ежедневно (в два приема) 14 дней, повтор через 1 нед. Общая эффективность комбинации по результатам лечения 41 пациента – 46%. В исследовании E. Scudero с соавт. [24] комбинация еженедельных инфузий Кампто с UFT оказалась эффективной в 34,5% при медиане выживаемости 18 мес.
Проводятся исследования по оценке эффективности комбинации оксалиплатина с Кампто. Bolina с соавт. применяли еженедельные инфузии этих двух препаратов при диссеминированном КРР у больных, резистентных к 5+ФУ. Эффективность составила 28,6–34% при медиане выживаемости 11 мес. [25].
Активный поиск и создание множества таргетных препаратов для лечения злокачественных опухолей стимулирует проведение исследований по включению их в комбинации с уже известными и широко применяемыми в клинике цитостатиками, в частности, с Кампто. Цетуксимаб – моноклональные антитела против рецептора эпидермального фактора роста EGFR. У больных, резистентных к Кампто и экспрессирующих EGFR, применяли комбинацию его с цетуксимабом – на лечение ответили 20% пациентов [26]. Бевацизумаб – моноклональные антитела к рецептору сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR – относится к таргетным препаратам, подавляющим ангиогенез. Проведено рандомизированное исследование по III фазе, сравнивающее эффективность комбинации ILF и ILF + бевацизумаб у больных КРР, экспрессирующих VEGFR. Показано улучшение результатов в группе с бевацизумабом как по общему эффекту – 45% против 35%, по времени до прогрессирования – 20,3 мес. против 15,6 мес., так и по медиане выживаемости – 20,3 мес. и 15,6 мес. соответственно [27].
При использовании этих комбинаций усиления токсичности не происходит. Однако к обычному для Кампто профилю побочных проявлений добавляются токсические реакции, типичные для моноклональных антител, такие как кожная сыпь, возможны аллергические реакции или обусловленные авастином артериально–тромботические осложнения и желудочно–кишечные кровотечения.
В заключение следует сказать, что Кампто на сегодняшний день является одним из самых активных цитостатиков в лечении диссеминированного колоректального рака. Лекарственные комбинации, включающие Кампто, применяемые на разных стадиях этого заболевания, увеличивают время до прогрессирования и общую выживаемость пациентов, улучшая качество их жизни.

Литература
1. Hsiang Y.M., Hertzberg R., Hecht S., Ziu Z.F. Camptothecin induces protein–linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase” // J. Biol. Chem. 1985; 260:1473–1478
2. Kunimoto T., Nitta K., Tanaka T. et al. “ Antitumor activity of 7–ethyl–10(4–(1–piperidino)–1–piperidino)–carbonyloxy–camptothecin, a nowel water–soluble derivative of camptothecin, against murine tumors”. // Can. Res. 1987; 47:5944–5947
3. Zijlestra J.G., Dejong S., De Vries E., Mulder N.M. “Topoisomerase, new targets in cancer chemotherapy”. // Med. Oncol. Tum. Pharm. 1990; 7:11–18
4. Kawato Y., Aonuma M., Hirota Y. et al. “Intracellular roles of SN–38 a metabolite of the camptothecin derivative Cpt–11 in antitumor effect of Cpt–11”. // Canc. Res. 1991; 51:4187–4191
5. Tsuruo T., Matsuzaki T., Matsushita M. et al. “Antitumor effect of Cpt–11, a new derivative of camptothecin against pleotropic drug resistant tumor in vitro and in vivo”. // Can. Chem. Pharm. 1978; 21:71–74
6. Kawato Y., Furuta T., Aonuma M. et al. “Antitumor activity of a camptothecin derivative Cpt–11, against human tumor xenografrs in nude mice”. // Canc. Chem. Pharm. 1991; 28:192–198
7. Rowinsky E., Grochow L., Ettinger D. et al. “Phase I and pharmacology study of Cpt–11, a semisynthetic topoisomerase I–targeting agent, on a single – dose Schedule”. // Proc. ASCO 1992; ab. 281
8. Chabot G.G., Abigerges D., Catimel G. et al. “Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan (Cpt–11) and active metabolite SN–38 during phase I trials”. // Ann. Oncol. 1995; 6:141–151
9. Armand J.P., Abigerges D., Chabot G.G. et al. “High dose intensity of Cpt–11 administered as single dose every 3 weeks”. // Ann. Oncol. 1994; 5(5) 189 AB:457
10. Rothenberg M.L., Kuhn J.G., Burris H.A. III et al. “Phase I and pharmacokinetic trial of weekly Cpt–11”. // J. Clin. Oncol. 1993; 11:11, 2194–2204
11. Rinaldi D., Smith L.S., Schaaf L.J. et al. “Every–other–week irinotecan: results of a phase I and pharmacokinetic study”. // Proc. ASCO 1996, ab. 1561
12. Gandia D., Abigerges D., Armand J.P. et al. “Cpt–11 induced cholinergic effect in cancer patients”. // Clin. Oncol. 1993; 11:196–197
13. Hagipantelli R., Saliba F., Misset J.L. et al. “Pathophysiology and therapy of irinotecan induced delayed onset diarrhea”. // Proc/ ASCO 1995; ab. 1499
14. Rougier Ph., Culine S., Bugat R. et al “Multicentric phase II study of first line Cpt–11 in advanced colorectal cancer: preliminary results”. // Proc. ASCO 1994; ab. 585
15. Bugat R., Rougier Ph., Douillard J.Y. “Irinotecan (Cpt–11) an effective agent in pretreated colorectal cancer”. // 5–th Int. Cong. Anticancer Chem. 1995; 31.1–3.2; ab. p. 761
16. Canningham D., Pyrhonen S., James R.D. et al. “Randomized trial of irinotecan plus supportive care vs supportive care alone after fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer”. // Lancet 1998; 352:1413–1418
17. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E. et al. “Randomized trail of irinotecan vs fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer”. // Lancet 1998; 352:1407–1412
18. Douillard J.Y. Cunningham D., Roth A.D. et al. “Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first–line treatment for metastatic colorectal cancer”. // Lancet 2000; 355:1041–1047
19. Sultz L.B., Douillard J.Y., Pirotti N. et al. “Irinotecan plus Fluorouracil/Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer: A New Survival Standard”. // The Oncologist, 2001; 6:81–91
20. Переводчикова Н.И. “Химиотерапия метастатического колоректального рака”. // глава 9 в кн. “Практическая онкология: избранные лекции” под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко, С.–Пб., 2004, 784, с. 230–244
21. Giacchetti S., Perpoint B., Zidani R. et al. “Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil/leucovorin as first–line treatment of metastatic colorectal cancer”. // J. Clin. Oncol., 2000; 18:136–147
22. Tournigand Ch., Louvet Ch., Quinaux E. et al. “FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX following by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer (MCRC): Final results of a phase III study”. // Proc. ASCO, 2001, vol. 20, abstr. 494
23. Kim T.W., Kang W.K., Park J.O. et al. “Phase II study of irinotecan plus capecitabine as first–line chemotherapy in advanced colorectal cancer”. // Proc. ASCO, 2003, v. 22, ab. 1278
24. Escudero M.P., Alonso V., Puertolos et al. “Weekly irinotecan combined with UFT as first line treatment of advanced colorectal carcinoma”. // Proc. ASCO, 2002, v. 21, ab. 2338
25. Bolina R., Belloni P., Toniolo et al. “Phase II evaluation of weekly oxaliplatin and irinotecan as second line chemotherapy for advanced colorectal cancer”. // Proc. ASCO 2002, v. 21, ab.2849
26. Cunningham D. et al. “Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT–11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)–positive, irinoecan–refractory metastatic colorectal cancer (MCRC)”. // 2003 ASCO Annual Meeting, abs. 1012
27. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al “Phase II, Randomized Trial Comparing Bevacizumab Plus Fluorouracil (FU)/Leucovorin (LV) With FU/LV Alone in Patients With Metastatic Colorectal Cancer”. // JCO Jan 1 2003:60–65

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak