28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша
string(5) "18843"
1
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
2
Клиника «Креде Эксперто», Москва, Россия
Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З., Очан Т.Б., Джобава Э.М. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. РМЖ. 2005;17:1110.

В настоящее время проблема невынашивания беременности по своей социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве. Решение ее является весьма сложной задачей и требует привлечения последних достижений медицинской науки и практики. Частота данной патологии составляет 20–25% от числа всех беременностей [2].

Особого внимания заслуживает проблема привычного невынашивания беременности. Среди различных ее форм особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion), или неразвивающаяся беременность (НБ), под которой понимают внутриутробную гибель эмбриона (плода), не сопровождающуюся его самопроизвольным изгнанием из полости матки с задержкой плодного яйца на неопределенно долгое время (критерии ВОЗ, 1980) [16]. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока – 10–20% [8,24]. Задержка погибшего плодного яйца в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает ее здоровью и жизни, в том числе и за счет (в различной степени выраженных) гемостазиологических осложнений [13,30]. Надо отметить, что при привычном невынашивании в первом триместре беременности в 75% случаев сначала погибает плод, а затем появляются те или иные симптомы прерывания беременности, и только благодаря возможностям УЗИ диагноз «анэмбриония», или «неразвивающаяся беременность», врач может поставить до появления ее симтоматики [22,24].
Этиология невынашивания вообще и неразвивающейся беременности, в частности, чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Большинство причин достаточно хорошо изучены, разработаны алгоритмы диагностики и лечения. Однако, по разным данным, в 20–40% случаев причина привычной потери беременности, неразвивающейся беременности остается до конца неясной [11,23,25].
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна [52].
В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, ПОНРП, дефекты нервной трубки у плода, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода (ЗВУР) [20,26,39,40,48,50,51,53].
Гомоцистеин – это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, являющуюся продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина, которого много в животном белке. В плазме он находится в 4–х формах: примерно 1% циркулирует в виде свободного тиола; 70–80% связано дисульфидными мостиками с белками плазмы, обычно альбумином; а оставшиеся 20–30% комбинируются друг с другом, образуя димер гомоцистеина, или с другими тиолами, имеющими в своем составе цистеин, образуя смешанный дисульфид гомоцистеин–цистеина. Термин «общий гомоцистеин плазмы (сыворотки)» относится к пулу всех 4–х форм гомоцистеина (ГЦ) [7].
Гомоцистеин метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации. Процесс метаболизма происходит с участием витаминов – фолатов, В2, В6, В12 и других.
ГГЦ сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением различных аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в крови составляет 5–15 мкмоль/л. Уровень выше этого показателя разделяют на легкую (16–30), среднюю (31–100) и тяжелую (более 100) ГГЦ [7,12]. Однако у беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–4 мкмоль/л [1,57].
ГГЦ могут вызывать многие факторы. К ним относятся: генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион–В–синтетазы (CBS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови [7,12].
Особого внимания заслуживают генетические дефекты. Наиболее частой генетической причиной тяжелой ГГЦ и классической гомоцистеинурией (врожденной) является гомозиготная мутация CBS. Частота встречаемости этой патологии в общей популяции – 1 на 300 тысяч, а результатом является увеличение уровня ГЦ натощак вплоть до 40–кратного от нормы. Такой дефект наследуется по аутосомно–рецессивному типу. Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, задержку умственного развития (примерно в 50% случаев), деформации скелета, ранний атеросклероз и атеротромботические (сосудистые) осложнения. Примерно у половины нелеченных гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30–летнего возраста. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени, встречается чаще и составляет 0,3–1% в общей популяции [17,18].
Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин), которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме [12,17].
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2 [10]. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения.
На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности. На более поздних сроках (II, III триместры) – с развитием хронической плацентарной недостаточности, ПОНРП, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [7]. Согласно данным А.Д. Макацария (2001) мутация MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода – ГГЦ определяется в 22% случаев [17,18].
ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза [27]. При гестозе происходит достоверное повышение содержания ГЦ в крови по сравнению с неосложненной беременностью и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза [1,20,26]. Все эти утверждения в равной степени относятся и к мутации MTHFR, которая является самой частой причиной ГГЦ. Так, по литературным данным, у беременных с гестозом значительно повышена частота выявления мутации MTHFR C677T. Наиболее часто она встречается при тяжелых формах гестоза (77,8%) и повторном гестозе (86,7%). У женщин с мутацией достоверно повышен риск развития тяжелого гестоза при последующих беременностях (53,8%) [1,26].
При всем многообразии проявлений, патогенетическая профилактика и лечение ГГЦ различного генеза подразумевает назначение фолиевой кислоты, как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации в дозе не менее 4 мг/сут., а при выраженном дефиците фолата, при гомозиготной мутации MTHFR и средней и тяжелой ГГЦ доза фолиевой кислоты увеличивается до 4 (6–8) мг в сутки. При необходимости добавляется общепринятая антикоагулянтная и дезагрегантная терапия. Надо учитывать также, что повреждение сосудистой стенки в условиях ГГЦ происходит с участием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Следовательно, при ГГЦ нежелательны озонотерапия и гипербарическая оксигенация, которые усиливают ПОЛ и способствуют активации тромбоцитов и эндотелиоцитов, усугубляя тем самым тромбофилический эффект гомоцистеина [6,12]. Кроме того, необходимо назначение витаминов группы В: В1, В6, В12 (1 мг/сут.). Терапия такими простыми и безопасными препаратами позволяет значительно снизить или даже нормализовать уровень ГЦ [43,49,54,56]. Оптимальное соотношение витаминов группы В и фолиевой кислоты обеспечивается в препарате «Мульти–табс В–комплекс». Необходимая дозировка его составляет 1–3 таблетки в сутки, в зависимости от выраженности ГГЦ. Компоненты препарата обладают оптимальной биодоступностью, а таблетированная форма обеспечивает удобство приема.
Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре репродуктивных потерь и акушерских осложнений. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Совместно с лабораторией клинической иммунологии (руководитель – чл.–корр. РАМН, профессор Г.Т. Сухих) было обследовано 120 женщин в возрасте от 18 до 38 лет. I группу составили 40 пациенток с неразвивающейся беременностью; II группу – 40 пациенток с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (из них привычным невынашиванием страдали 77,5%) и III группу – 40 здоровых беременных. Всем беременным проводилось комплексное обследование, включавшее обследование на инфекции, гормональное, иммунологическое и др. Исследовалась также система гемостаза: тромбоэластограмма на приборе Hellige (Германия), с определением r+k, ma, ИТП; агрегационная активность тромбоцитов с АДФ на агрегометре Chronolog (США), определялись показатели концентрации фибриногена, АЧТВ, АВР, ПТИ, РКМФ. Проводилось обследование на генетические факторы тромбофилии (мутации C677T в гене MTHFR, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина) методом аллель–специфической ПЦР со стандартными праймерами и последующим анализом на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген». В качестве молекулярного фактора тромбофилии определяли уровень гомоцистеина (ГЦ) в плазме венозной крови с использованием поляризационного флуоресцентного иммунного анализатора IMх фирмы Bio Rad Laboratories. Всем беременным проводилась комплексная терапия с учетом результатов обследования. При выявлении гипергомоцистеинемии (ГГЦ) назначался «Мульти–табс В–комплекс» в дозе 2 таблетки в сутки, контроль ГГЦ осуществлялся через 2 недели. Коррекция тромбофилии проводилась по общеизвестным схемам в зависимости от показателей гемостазиограммы. Контроль гемостазиограммы осуществлялся каждые 10–14 дней на протяжении всей беременности.
Нами были получены следующие результаты: в группе с неразвивающейся беременностью (I) как мутация Лейдена, так и мутация протромбина определялись у 5% беременных. В группе с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (II) была выявлена только мутация Лейдена – в 5% случаев. Мутация же в гене MTHFR определялась у 60% и 50% пациенток I и II групп соответственно. В контрольной группе была обнаружена только мутация MTHFR и лишь у 10% беременных.
Средний уровень ГЦ в I и II группах составил соответственно 8,92±1,21 и 8,72±1,5 мкмоль/л, что почти в 2 раза выше нормы для беременных, в контрольной же группе – 5,15±0,05 мкмоль/л. Уже через 2 недели после начала терапии препаратом «Мульти–табс В–комплекс» отмечалось снижение уровня ГЦ до нормативных показателей – 2,32±0,5 и 2,1±0,3 мкмоль/л во II и III группах соответственно.
При изучении гемостазиограмм пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии чаще всего (в 86% случаев) выявлялось повышение активности факторов протромбинового комплекса, гиперкоагуляция. Средний уровень ИТП у данного контингента беременных составил 17,4±2,6 у.е., ПТИ – 111,4±0,6. При этом средние показатели концентрации фибриногена, АЧТВ и АВР находились в пределах нормы. Гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись в 26% и 42% случаев соответственно и напрямую коррелировали с наличием у пациенток других факторов тромбофилии и невынашивания (АФС, антиХГ–АТ, гиперандрогения и др.) Агрегационная активность тромбоцитов в среднем составила 38,2±2,8%. Коррекция тромбофилических состояний проводилась с учетом степени выраженности изменений в гемостазиограммах по общепринятым схемам.
Полученные данные свидетельствуют о важной роли ГГЦ и генетических факторов тромбофилии в генезе невынашивания беременности и, следовательно, о необходимости их диагностики. Уровень ГЦ в группах риска достоверно выше, чем у здоровых беременных. Назначение фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет нормализовать уровень гомоцистеина уже через 2 недели после начала терапии. Гирудотерапия может быть использована в качестве дополнительного метода коррекции гемостаза.
Проблема невынашивания, в частности, неразвивающейся беременности и вызывающих ее причин, а также принципов ведения и лечения в настоящее время чрезвычайно актуальна. В связи с этим очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику, лечение и профилактику, а также снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.

Литература
1. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2003.
2. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение.// Екатеринбург. Проблемы беременности.– 2000.–№1.–с.52–59.
2. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2002.
3. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. // Интернет (Rambler).– 2003.– февр.–9.–с.1–8.
4. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Учебно–методическое пособие /Под ред. проф.О.В.Макарова/.–М.– РГМУ.– 2002.–с.5–10.
5. Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза.// Журнал Лабораторная Медицина.– 1999.–№2.–с.44–48.
6. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. // Проблемы репродукции.– 1997.–№3.–с.45–50.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М.– «Russo».– 2001.–с.219–285.
8. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. // Акушерство и гинекология.– 1989.–№11.–с.3–6.
9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В., и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. /Под ред.проф.А.Д.Макацария/. Москва. «Издательское товарищество Адамантъ».– 2002.–с.61–81, 130–153.
10. Макацария А.Д., Киселева–Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». –1999.
11. Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // Проблемы беременности.–2002.–№6.–с.44–48.
12. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология.– 1994.–№4.–с.14 –20.
13. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. // Цикл клинических лекций. М.–2000.–с.11–23.
14. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // М.: Триада–Х.– 2002.–с.39,46,70,102.
15. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и соавт. // Акушерство и гинекология.– 1998.–№5.–с.22–26.
16. Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.–М.–2001.–с.212–213.
17. Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.– 2000.–№3.–с.3–5.
18. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности. // Российский вестник акушера–гинеколога. –2001.–№1.–с.69–74.
19. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine – a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.206–212.
20. Eskes T. K. A. B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine. // European Journal Pediatrics.–1998.–vol.157.–suppl.2.–р.139–141.
21. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Seminars in thrombosis and haemostasis.–1999.–vol.25.–№3.
22. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.–2000.–vol.71.–№4.–р.857–858.
23. Pinto S., Fidalgo T., Marques D., et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
24. Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1998.–vol.179.–р.1605–1611.
25. Rajkovic A., Сatalano P. M., Malinov M. R. Elevated homocysteine level with preeclampsia. // Obstetrics Gynecology.–1997.–vol.90.–р.168–171.
26. Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. // Am. J. Clin. Nutrition. –1 999. – vol. 70. – №4. – р.429–430.
27. Raijmakers M. T. M., Zusterzeel P. L. M., Steegers E. A. P., et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.226–228.
28. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Journal Thrombosis and Haemostasis. – 1997. – vol.78.–№1.–р.523–527.
29. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
30. Walker M. C., Smith G. N., Pirkins S. L. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1999.–Mar.–vol.180.–№3.–Pt 1. – р.660–664.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше