Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 25.12.2005 стр. 1948
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Мельник А.В., Чернова А.В. Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2005. №28. С. 1948

Сахарный диабет представляет собой серьезную медико–социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. В количественном плане сахарный диабет 2 типа составляет 85-95% от общего числа больных, страдающих этим заболеванием. Как правило, развивается он у лиц старше 40–летнего возраста, причем более 80% этих пациентов имеют избыточный вес или ожирение.

По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в 2000 году – 157, 3 млн. пациентов, и, наконец, в 2010 году согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек, имеющих это заболевание.
В течение длительного времени применительно к сахарному диабету 2 типа существовало ошибочное мнение, что это заболевание легче лечить, чем сахарный диабет 1 типа, что это более «мягкая» форма сахарного диабета, что нет необходимости формулировать более жесткие цели терапии, что появление осложнений предопределено: у кого–то они могут и не возникнуть, а у кого–то неизбежны, и, наконец, что ожирение лучше всего игнорировать по причине невозможности что–либо сделать с ним.
В настоящее время не вызывает сомнения, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием микрососудистых и сердечно–сосудистых осложнений и характеризующемся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов, таких как:
– инсулинорезистентность;
– нарушенная функция b–клеток поджелудочной железы.
Необходимо отметить, что сахарный диабет 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Однако говоря о практически 100%–й генетической основе данного заболевания, следует отметить, что в настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие сахарного диабета 2 типа, до конца не установлен.
В итоге долгих научных поисков в настоящее время сформировалось сбалансированное мнение о возможных механизмах развития диабета 2 типа. Известно, что регуляция гомеостаза глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе печень – периферические ткани – b–клетки поджелудочной железы (рис. 1).
В норме b–клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При сахарном диабете 2 типа гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции b–клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия. Сейчас мы начинаем понимать, что биология никогда не бывает примитивной: оба феномена – и инсулинодефицит, и инсулинорезистентность имеют место быть, и с небольшими оговорками не существует диабет только с дефицитом секреции инсулина или только с «чистым» периферическим дефектом [1].
Подтверждением этой точки зрения являются результаты исследования, где было показано разнообразие сочетаний, относящихся и к функции b–клеток поджелудочной железы, и к чувствительности тканей к инсулину (рис. 2).
Большое значение на сегодняшний день придается исследованиям, изучающим сочетание сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома, что связано с общностью этих двух заболеваний (табл. 1). В обоих случаях имеют место нарушение углеводного обмена, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и в большинстве случаев инсулинорезистентность, что повышает риск сердечно–сосудистых заболеваний.
Не вызывает сомнения, что наличие метаболического синдрома с большой долей вероятности позволяет говорить о риске развития сахарного диабета 2 типа в будущем. Повышенный риск развития сердечно–сосудистой патологии, имеющийся у пациентов с метаболическим синдромом, не теряет своей актуальности и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Как уже упоминалось, с точки зрения патогенеза сахарный диабет 2 типа представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена, что определяет его значительную клиническую неоднородность. Уже на этапе дебюта заболевания наряду с гипергликемией и в большинстве случаев ожирением мы видим наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, сердечно–сосудистых заболеваний и, зачастую, поздних осложнений диабета (ретинопатия, нефропатия, нейропатия). Следовательно, речь должна идти о комплексном, поэтапном, желательно патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы b–клеток и снижения их функции, возраста больных и опасности гипогликемий, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина, гибкости терапевтического подхода к каждому пациенту и достижения долгосрочного гликемического контроля.
В настоящее время согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (АДА) терапевтической целью для больных сахарным диабетом 2 типа является снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) до уровня менее 7,0%. European Diabetes Policy Group предложен еще более жесткий критерий компенсации (1998): HbA1c – менее 6,5%, для достижения которого необходимо поддерживать уровень глюкозы натощак не выше 5,5 ммоль/л, через 2 часа после еды – ниже 7,5 ммоль/л.
В прошлом основными показателями качества компенсации сахарного диабета 2 типа считали уровни глюкозы натощак и гликированного гемоглобина, однако в последние годы накоплены данные о том, что не меньшее значение как фактор риска поздних диабетических осложнений имеет постпрандиальная гипергликемия. В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) наличие гипергликемии через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой сопровождалось достоверным увеличением риска смерти от любых причин, в то время как гипергликемия натощак имела меньшее прогностическое значение. Выявлена достоверная связь между постпрандиальной гипергликемией и риском неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов у больных диабетом 2 типа, прежде всего инфаркта и инсульта, доля которых в структуре смертности больных составляет около 70%. Эти данные подчеркивают важность лечения, направленного, в том числе, на наиболее эффективное снижение постпрандиального подъема гликемии.
Основополагающими компонентами программы управления сахарным диабетом 2 типа были и остаются диета и хорошо рассчитанные физические нагрузки. В дополнение к ним разработано большое число групп пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), которые модулируют различные патофизиологические аспекты заболевания.
Как правило, лечение начинают с нефармакологической терапии. В случае ее неэффективности в течение 3–4 месяцев от постановки диагноза, необходимо начать лечение ПССП или инсулином в зависимости от уровня гликемии.
В управлении сахарным диабетом 2 типа можно выделить два подхода: классический и патофизиологический. Классический подход фундаментально целенаправлен на уровень глюкозы в крови натощак и не обращает достаточного внимания на постпрандиальную гликемию, являющуюся маркером гликемического контроля. При использовании патофизиологического подхода мы имеем возможность индивидуализировать гликемический и метаболический подход.
По мнению P.D. Home (2000), уровень глюкозы в норме у лиц среднего и молодого возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет непосредственно перед завтраком 4,3 ммоль/л (77 мг%). После завтрака концентрация глюкозы повышается, составляя 7,0 ммоль/л (126 мг%) в течение 30 мин, а затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л (100 мг%) в течение почти такого же времени. Таким образом, обеспечение нормального метаболизма глюкозы требует тщательной координации и контроля над действием и секрецией инсулина. Но надо помнить, что для достижения цели терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа, наряду с восстановлением физиологического профиля секреции инсулина, в большинстве случаев требуется уменьшение неблагоприятного влияния инсулинорезистентности – улучшение захвата глюкозы периферическими тканями, снижение продукции глюкозы печенью.
Фармакологическая терапия пациентов с диабетом 2 типа представлена лекарственными препаратами с различным механизмом действия: препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, прандиальные регуляторы, глитазоны, ингибиторы a-гликозидазы, инсулин.
Традиционно препаратами выбора стали производные сульфонилмочевины, которые воздействуют непосредственно на b–клетки поджелудочной железы и стимулируют секрецию инсулина.
Исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) продемонстрировало прогрессивное естественное течение СД 2 типа. Известно, что функция b–клеток ухудшается со скоростью примерно 5% в год от момента установления диагноза. Это подтверждается снижением эффективности монотерапии, выявленным при оценке количества пациентов, имевших уровень гликозилированного гемоглобина менее 7,0% через 3, 6 и 9 лет от начала наблюдения. Данный факт наталкивает на необходимость в постоянном усилении сахароснижающего лечения с целью сохранения контроля гликемии [4] и предупреждения развития острых и поздних осложнений заболевания. Таким образом, применение комбинированной терапии на ранних и последующих этапах заболевания считается вполне оправданным.
Комбинированное лечение обеспечивает максимальную эффективность в достижении почти нормального гликемического контроля: имеется возможность снизить до минимума побочные действия компонентов комбинации за счет низкой дозировки. Все это приводит к улучшению качества жизни пациентов и повышает приверженность к лечению. Удачными примерами эффективности комбинированной терапии являются и результаты исследований DINAMIC 2 и GUIDE [5], в которых с ее помощью удалось значительно улучшить гликемический контроль. Тем не менее, по данным исследования DARTS, не более 13% пациентов твердо придерживались терапии большим количеством препаратов и в больших дозах (монотерапия, раздельная комбинация).
Определенная неудовлетворенность врачей и пациентов стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени удовлетворяли бы требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения сахарного диабета 2 типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых комбинированных лекарственных форм, позволившая уменьшить количество назначаемых препаратов. Высокой клинической и экономической эффективностью отличается комбинация секретогена и препарата периферического действия в одной таблетке [проф. П.А. Воробьев].
Одним из первых таких препаратов стал Глибомет фармацевтической компании «Берлин Хеми», содержащий в своем составе комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Сочетание двух препаратов в одной таблетке не только позволяет комплексно воздействовать на секрецию инсулина и инсулинорезистентность, обеспечивая долгосрочный гликемический контроль, но и облегчает режим применения препарата. Действие глибенкламида осуществляется за счет комплексирования с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток, что приводит к изменению активности K–АТФ–азы и способствует закрытию калиевых каналов (K–АТФ–зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это, в свою очередь, к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциалзависимых Ca–каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Ca2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Малое количество глибенкламида в составе препарата снижает вероятность гипогликемических эпизодов. Механизм второго компонента препарата, метформина (Сиофор), прежде всего, связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза, замедлением процесса всасывания углеводов в кишечнике. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие Сиофора и его влияние на фибринолитическую активность крови.
Сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами у больных с сахарным диабетом 2 типа (табл. 2) убедительно показал преимущества комбинации препарата сульфонилмочевины и метформина по сравнению с другими вариантами.
Высокая эффективность препарата наглядно подтвердилась (табл. 3,4) и в исследовании, проведенном в рамках научной работы на нашей кафедре [А.С. Аметов и соавт, 2004]. Положительным было также отсутствие отрицательного влияния препарата на липидный спектр крови у обследованных пациентов (табл. 5).
Хочется отметить, что пациенты, принимающие Глибомет, значительно реже пропускают прием препарата. Причем успех лечения не связан с уровнем образования (П.А. Воробьев). При этом применение Глибомета требовало наименьших затрат для достижения хорошего и удовлетворительного контроля (табл. 6).
Не вызывает сомнения, что целью лечения сахарного диабета 2 типа в современных условиях должно быть как можно более быстрое достижение и длительное поддержание адекватного гликемического контроля наряду с коррекцией метаболических нарушений. Это подразумевает агрессивную тактику ведения больных на самых ранних этапах болезни, включающую корректный динамический подбор сахароснижающей терапии в зависимости от уровня гликемии, адекватную гипотензивную и гиполипидемическую терапию. Применение препарата Глибомет на этом фоне позволяет комплексно воздействовать на оба основных патофизиологических дефекта сахарного диабета 2 типа: нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность, снижая до известной степени возможную полипрагмазию, возникающую при лечении диабета, сопутствующих ему заболеваний и метаболических нарушений. Уменьшенные вдвое дозы составляющих гарантируют низкий риск развития гипогликемии при высокой, тем не менее, эффективности в достижении оптимального гликемического контроля по сравнению с монотерапией и сочетанным применением входящих в состав Глибомета препаратов. Бесспорным преимуществом является также улучшение качества жизни и повышение комплаентности пациентов.
Таким образом было показано, что Глибомет является эффективным препаратом, для патогенетически обоснованной терапии СД 2 типа, обеспечивающим комплайентность и высокий сахароснижающий эффект. Достижение компенсации заболевания обеспечит предотвращение развития сердечно–сосудистых осложнений, а, следовательно, продлит или сохранит активную жизнь пациенту с диабетом.

Литература
1. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции b–клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза cахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М.2002.
2. Kahn R, Buse J, Ferrannini E,Stern M. he metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Assotiation for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005;48:1684–1699.
3. Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2005;48:1679–1683.
4. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 44:1249–1258, 1995
5. Schernthaner G,Di Mario U, Grimaldi A. The European GUIDE–study: data on file

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak