string(5) "18733"

Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Анализ обширного количества данных свидетельствует о том, что макролиды эффективны у 80–90% пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом, обострением хронического бронхита, острым средним отитом, острым синуситом и внебольничной пневмонией [1].
Химическая структура макролидов характеризуется наличием макроциклического лактонного кольца, связанного с одним, двумя или тремя углеводородными остатками. Первым антибиотиком – макролидом, нашедшим клиническое применение, стал эритромицин, полученный в 1952 г. из культуры почвенного гриба Streptomyces erythreus.
К настоящему времени создано 14 макролидов. Из них в России зарегистрировано 8. Существует несколько классификаций макролидов (табл. 1, 2). «Новые» макролиды (препараты II поколения – полусинтетические антибиотики) отличаются большей эффективностью в отношении гемофильной палочки, моракселлы, хламидий и микоплазм, большей кислотоустойчивостью, более высокой биодоступностью, увеличенной способностью проникать в ткани и внутрь клеток, пролонгированным действием и лучшей переносимостью.
Фармакодинамика
Механизм действия макролидов состоит в связывании с каталитическим пептидил–трансферазным центром 50s–субъединицы рибосом. Это приводит к нарушению процессов транслокации и транспептидации, преждевременному отщеплению растущей т–РНК–полипептидной цепочки и, в результате, к подавлению синтеза белка в рибосомах микробных клеток. Характер действия – бактериостатический. В высоких концентрациях макролиды II поколения могут оказывать бактерицидное действие (в низких концентрациях эффект бактериостатический). В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Bortedella pertussis, Corinebacterium diphtheriae макролиды II поколения могут проявлять бактерицидную активность [2].
Спектр антимикробной активности у всех макролидов примерно одинаков (табл. 3) [3,4]. Макролиды проявляют высокую активность против S. pneumoniae и M. catarrhalis. Несмотря на низкую природную чувствительность к макролидам H. influenzae, препараты этой группы оказываются клинически эффективными. Среди макролидов наиболее активными по отношению к данному возбудителю являются азитромицин и кларитромицин. Активность кларитромицина in vivo усиливается в 2–4 раза благодаря образованию активного метаболита (14–гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами многочисленных клинических исследований.
В отличие от b–лактамных антибиотиков макролиды действуют на так называемые атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila). Против атипичных микобактерий наиболее активен кларитромицин; в этом отношении он превосходит азитромицин в 4 раза [5].
По действию против грамположительных микроорганизмов макролиды I поколения (эритромицин, мидекамицин) превосходят препараты II поколения, кроме кларитромицина. Кларитромицин превосходит другие макролиды, включая эритромицин, азитромицин и рокситромицин, по действию на атипичные возбудители и грамположительные микроорганизмы.
Антибактериальная активность макролидов в несколько раз выше в слабощелочной или нейтральной среде, чем в кислой. При снижении рН среды активность всех антибиотиков (кроме кларитромицина) этой группы значительно уменьшается вследствие повышения их ионизации и превращения в неактивные формы.
Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект (ПАЭ), т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Наибольший ПАЭ (4 ч) у спирамицина в отношении пневмококка. Некоторые макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) обладают суб–МПК–постантибиотическим эффектом – влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций макролидов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к иммунным механизмам макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями антибиотика.
Все макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Макролиды повышают активность Т–киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина–10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина–1, TNF–a) и лимфоцитами (интерлейкина–2), снижают образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [2].
Резистентность микроорганизмов к макролидам [3,4] может быть опосредована как хромосомами, так и плазмидами. Механизмы микробной резистентности к макролидам следующие:
1. Модификация мишени действия – рибосомальной 50s–субъединицы (MLS–тип). Этот процесс катализируется ферментами–метилазами. Резистентность MLS–типа характеризуется устойчивостью ко всем макролидам, при этом к кетолидам обычно сохраняется чувствительность.
2. Эффлюкс (выброс) антибиотика из микробной клетки. В некоторых случаях при устойчивости к 14– и 15–членным макролидам может сохраняться чувствительность к 16–членным макролидам.
3. Инактивация макролидов посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов предохраняет их лактонное кольцо от разрушения ферментами.
Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно–устойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к макролидам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с антибиотиком со временем чувствительность к нему восстанавливается.
К макролидам, в частности, к эритромицину, кларитромицину, азитромицину, развивается внутригрупповая перекрестная устойчивость микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. В отношении штаммов MSSA, имеющих приобретенную устойчивость к эритромицину, активны джозамицин и мидекамицин.
Метициллин–резистентные штаммы стафилококка устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов (пневмококка, стрептококка) не выявлено развития устойчивости у Moraxella catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл). Риск развития микробной резистентности к азитромицину выше, чем к другим макролидам II поколения. Длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости [2].
Фармакокинетика
С позиций оптимальных фармакокинетических свойств антибиотика для лечения бронхолегочных инфекций макролиды обладают хорошей или умеренной биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в клетки, накапливаются в легочной ткани. Все макролиды, за исключением эритромицина, характеризуются быстрым всасыванием из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), причем прием пищи либо практически не влияет на биодоступность (кларитромицин, мидекамицин), либо незначительно понижает ее (азитромицин); в то же время биодоступность эритромицина существенно снижается после еды. Наиболее кислотоустойчивым макролидом является кларитромицин. Поскольку препарат обладает повышенной кислотоустойчивостью, он находит широкое применение у пациентов с язвенной болезнью для эрадикации H. pylori. Существенно, что кларитромицин имеет преимущества перед другими макролидами (эритромицином, азитромицином) в плане сохранения выраженности антигеликобактерного эффекта при снижении рН среды. Наилучший эффект отмечается при использовании кларитромицина в различных комбинациях с другими антибиотиками, активными против данного патогена, и мощными антисекреторными препаратами из группы ингибиторов протонного насоса.
Отличительной особенностью макролидов среди других антибактериальных препаратов (АП) является хорошее проникновение внутрь клеток, в которых создаются высокие концентрации препаратов. Это свойство приобретает особенно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями (в частности, C. pneumoniae), а также при интернализации пневмококков. Максимальное накопление макролидов в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете обеспечивает препаратам данной группы фармакокинетическое преимущество перед другими АП в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Причем концентрация кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, в 14 раз превышает таковую у азитромицина.
Важным свойством АП является период полувыведения, поскольку он определяет режим дозирования. Наибольший период полувыведения наблюдается у азитромицина (до 96 ч), наименьший – у эритромицина (1,5 ч).
Макролиды экскретируются из организма главным образом с желчью и в значительно меньшей степени (5–10%) – почками, в связи с чем при назначении макролидов больным с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин. замедляется и требует уменьшения дозы вдвое или увеличения интервала между приемами препаратов [6].
Клинические данные об использовании макролидов при инфекциях дыхательных путей
Стрептококковый тонзиллофарингит
Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Проведенные клинико–бактериологические исследования показали, что при данной патологии макролиды по эффективности не уступают пенициллинам [7–10].
Острый средний отит
Несмотря на то, что в ряде исследований, проведенных в предыдущие годы, макролидные антибиотики не уступали по эффективности b–лактамным препаратам, в последнее время их место при лечении острого среднего отита уточняется. Это связано с двумя факторами. Во–первых, с распространением пенициллинрезистентных пневмококков, которые довольно часто устойчивы к макролидам. Во–вторых, макролиды характеризуются низкой природной активностью против H. influenzae. Несмотря на более высокую активность некоторых новых макролидов, прежде всего азитромицина, отмечена недостаточно быстрая эрадикация H. influenzae из жидкости среднего уха. При применении азитромицина на 4–5–й день терапии не отмечено эрадикации гемофильной палочки у 71% детей с острым средним отитом, причем не было корреляции между эрадикацией возбудителя и его чувствительностью к антибиотику [11]. Определенные перспективы для применения макролидов открывают новые данные о выделении C. pneumoniae у детей с острым средним отитом [12]. Однако клиническое значение этих фактов еще не изучено. Таким образом, вопрос о месте макролидных антибиотиков при остром среднем отите у детей подлежит дальнейшему изучению.
Обострение хронического бронхита (ХБ)
и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Основанием для выбора оптимального АП при обострении ХБ являются данные о длительности безрецидивного периода, которая коррелирует со степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов [13]. «Новые» макролиды (азитромицин и кларитромицин) используются в качестве стандартных АП при сравнительной оценке новых антибиотиков других классов.
В российском исследовании [В.Е. Ноников и соавт., 2000] было обследовано 172 пациента с обострением хронического бронхита (115 мужчин и 57 женщин) средний возраст которых составил 44,6 лет (от 18 до 70 лет). Продолжительность лечения в среднем составила 7,8 дней (от 7 до 14 дней). В результате лечения обострения хронического бронхита кларитромицином клиническое излечение было отмечено у 43 (25,0 %) больных, выраженное улучшение состояния – у 129 (75,0%). Таким образом, положительный эффект кларитомицина был отмечен у всех пациентов.
Переносимость терапии оценивалась как очень хорошая у 120 (69,8%) больных, как хорошая – у 51 (29,6%), как неудовлетворительная – у 1 (0,6%) больного.
В открытом рандомизированном исследовании у 142 госпитализированных и амбулаторных пациентов с гнойными обострениями ХБ оценивали эффективность азитромицина в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [14]. Микробиологическая эффективность составила 67,1% в группе азитромицина и 98,6% в группе амоксициллина/клавуланата, совпадая с показателями клинической эффективности. Из 69 пациентов, получавших азитромицин в этом исследовании, 34 (49,3%) выздоровели; у 12 (17,4%) отмечено улучшение; у 22 (31,9%) – терапия оказалась неэффективной. Напротив, из 73 пациентов группы амоксициллина/клавуланата 60 (82,2%) пациентов выздоровели, улучшение отмечено у 11 (15,1%) и неэффективность – у 1 (1,4%). У больных, принимавших азитромицин, персистирование H. influenzae и S. pneumoniae наблюдалась в 50 и 30% соответственно.
В более позднем исследовании у 401 больного с обострением ХБ проведен сравнительный анализ эффективности 5–дневного курса моксифлоксацина (400 мг в день) и азитромицина (500 мг в 1–й день и 250 мг в течение 4 дней). Эффективность и безопасность назначаемых антибиотиков были одинаковыми, однако в группе больных, получавших моксифлоксацин, отмечено более быстрое разрешение симптомов заболевания и возвращение к повседневной активности [15]. На 3–й день лечения большее число больных отмечало значительное улучшение и возвращение к трудовой деятельности. Уместно привести данные другого исследования [16], в котором также изучалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина и азитромицина. На 3–й день лечения эрадикация этиологически значимых микроорганизмов была выше в группе больных, получавших моксифлоксацин. В приведенных двух исследованиях показано, что эффект азитромицина сравним с таковым моксифлоксацина. Однако не была прослежена стойкость и продолжительность ремиссии в каждой из групп, что не позволяет дать окончательного заключения о преимуществах того или иного антибиотика у данной категории пациентов.
С учетом вышеизложенного Российские рекомендации рассматривают азитромицин и кларитромицин в качестве альтернативных антибиотиков при обострении ХБ. Использование других макролидов ввиду отсутствия клинически значимой активности по отношении к наиболее часто выявляемой при обострениях ХБ H. influenzae нецелесообразно.
Кларитромицин обладает высокой активностью против микроорганизмов, наиболее часто выявляемых при обострении ХОБЛ: грамположительных кокков, некоторых грамотрицательных возбудителей, в частности, гемофильной палочки, моракселлы. Назначение азитромицина и кларитромицина при обострениях ХОБЛ рекомендуется Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом.
Приобретенная резистентность к кларитромицину у больных ХОБЛ встречается нечасто. Обычно это связано с длительным приемом препарата. В последнее десятилетие во всем мире наблюдается тенденция к росту устойчивости пневмококков к макролидам. В США в 1997 г. частота резистентности достигала 26%, во Франции 45%, в Испании 32,6%. В 1999–2000 гг. проведено многоцентровое исследование 210 штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в 15 центрах Центрального, Северо–Западного и Южного регионов России, на Урале и в Сибири. Чувствительность определялась к 19 антимикробным препаратам, в том числе и к кларитромицину. Устойчивость пневмококков к кларитромицину в среднем составляла 5,5%, что позволяет рекомендовать этот препарат, как препарат выбора для терапии обострений ХОБЛ. Главным достоинством кларитромицина является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие концентрации в циркулирующей крови. Концентрация кларитромицина в отдельных секретах и тканях значительно превышает его концентрацию в сыворотке: в 39 раз в параэпителиальной альвеолярной жидкости; в 8,8 раз в легочной ткани; в 27,5 и 3,1 раза – в слизистой бронхов и бронхиальном секрете; в 1,5 раза – в синусах. Однако наиболее высокие концентрации, создаются в лизосомах альвеолярных макрофагов и полиморфонуклеарных лейкоцитов, что очень важно для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями.
Инфекционные обострения ХОБЛ можно условно разделить на 2 группы: без формирования пневмонии и с пневмонией. Тактика антибактериальной терапии при разных вариантах обострения может существенно отличаться.
При обострениях ХОБЛ, протекающих без пневмонии, выбор антибактериального препарата определяется в том числе и выраженностью вентиляционных нарушений. Кларитромицин целесообразно применять при обострениях ХОБЛ, при которых ОФВ1 не ниже 50% должных показателей. В случаях меньших показателей ОФВ1 вероятность флоры, нечувствительной к кларитромицину, весьма высока.
В 1999 гг. в 6 научных центрах России, расположенных в различных регионах (Центральный регион, Урал, Сибирь), в Словении, Чехии и Польше проведено исследование эффективности кларитромицина у 407 больных с обострениями ХОБЛ. В результате сделано заключение о высокой эффективности кларитромицина. Количество побочных реакций не превышало 2% и легко компенсировалось симптоматическими средствами.
Одно из многоцентровых исследований, проведенных в России по лечению кларитромицином больных с обострением ХОБЛ (больные получали кларитромицин в дозе 250–500 мг 2 раза в сутки в течение 714 дней), показало, что клиническое излечение и выраженное улучшение состояния было отмечено у 100% больных, переносимость лечения оценивалась, как очень хорошая у 69,8% больных (120 человек), как хорошая у 29,6% (51 пациент), как неудовлетворительная у 0,6% (1 пациент). Побочные явления слабой и умеренной степени выраженности в основном со стороны желудочно–кишечного тракта были отмечены у 7% (12 пациентов).
Таким образом, кларитромицин является эффективным препаратом для лечения инфекционных обострений ХОБЛ.
Внебольничная пневмония (ВП)
В современных руководствах/рекомендациях по ведению взрослых пациентов с ВП макролиды (в частности, азитромицин, кларитромицин, эритромицин) занимают заметное место. Так, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS, 2001 г.) [17] и Американского общества инфекционных болезней (IDSA, 2000 г., 2003 г.) [18,19] макролиды рекомендуются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой ВП при отсутствии так называемых отягощающих факторов, к числу которых относят сопутствующие заболевания (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ и др.), другие факторы риска лекарственной устойчивости S. pneumoniae (недавняя антибактериальная терапия, пожилой возраст и т.д.). Аргументированное позиционирование макролидов в терапии ВП базируется на высокой антипневмококковой активности препаратов, активности в отношении «атипичных» возбудителей, а также учете известных факторов риска лекарственной устойчивости пневмококка. Так, в рекомендациях IDSA (2003 г.) пациентам с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предлагается назначать макролиды, а в случаях предшествовавшей антибактериальной терапии – респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и др.) или b–лактамы в высоких дозах (например, амоксициллин) в комбинации с «новыми» макролидами (азитромицин, кларитромицин). При развития нетяжелой ВП у лиц с сопутствующими заболеваниями, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предпочтение следует отдавать «новым» макролидам или респираторным фторхинолонам, а имевший место недавний прием антибиотиков «модифицирует» лечение – монотерапия респираторными фторхинолонами или высокодозная терапия b–лактамами в сочетании с «новыми» макролидами.
В приведенном ранее исследовании [В.Е. Ноников и соавт., 2000] было обследовано 182 пациента с пневмонией (112 мужчин и 70 женщин), средний возраст которых составил 39,7 лет (от 18 до 70 лет). Кларитромицин был назначен в среднем спустя 5,3 дня после появления первых признаков заболевания. 44 (24,2%) больных получали препарат в дозе 250 мг 2 раза в сутки, 138 (75,8%) – в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Контрольный визит осуществлялся на 3–5 день от начала антибактериальной терапии. Продолжительность терапии составила в среднем 8,5 дней (от 7 до 15 дней). 56 (31%) больных лечились амбулаторно, 126 (69%) – в условиях стационара. Динамика клинических изменений выглядит следующим образом: средние значения температуры тела снизились с 37,98°С до 36,56°С. 121 (66,5%) больных испытывали озноб, по окончании лечения озноба не было ни у одного больного. По данным физикального обследования: до применения кларитромицина у 168 (92,3%) больных наблюдались патологические явления (крепитация, влажные хрипы, сухие хрипы), после окончания антибиотикотерапии сохранялись лишь у 21 (11,5%) больных. Патологические явления, обнаруженные на рентгенограмме до лечения у 182 (100%) больных, при проведении контрольного рентгенологического обследования, производившегося на 10–12 сутки от начала антибактериальной терапии, сохранялись у 35 (19,2%) больных. Таким образом, в результате терапии кларитомицином клиническое излечение отмечено у 148 (81,3%) больных, улучшение – у 32 (17,6 %), нет эффекта – у 2 (1,1%) больных.
В соответствии с рекомендациями IDSA (2003 г.) пациентам, госпитализированным по поводу ВП, целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей b–лактам (цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин/сульбактам, эртапенем) и «новый» макролид, или монотерапии респираторным фторхинолоном.
Сходной позиции во взгляде на роль и место макролидов в лечении ВП придерживаются и отечественные эксперты.
В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что при комбинированном назначении больным ВП b–лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические исходы заболевания (уменьшение риска летального исхода, сокращение госпитального этапа лечения) по сравнению с монотерапией b–лактамами [20–23]. Имеются также доказательства того, что комбинированная терапия (b–лактам + макролид) более эффективна, чем монотерапия b–лактамами, в лечении тяжелой пневмококковой пневмонии, осложненной вторичной бактериемией [24]. В ряду возможных объяснений подобного «терапевтического синергизма» следует, очевидно, учитывать многообразные эффекты макролидов: подавление смешанной инфекции и факторов вирулентности возбудителей, снижение адгезии бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей, уменьшение продукции и улучшение реологических свойств бронхиального секрета, иммуномодулирующее действие.
Выводы
Эритромицин нашел свое место в лечении инфекций дыхательных путей, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями, такими как микоплазмы, легионеллы и хламидии. Новые макролиды также широко используются для лечения инфекций дыхательных путей в соответствии с гипотезой об их уникальной способности проникать в клетки и более высокой in vitro активностью против H. influenzae. Препараты активны в отношении широкого спектра возбудителей респираторных инфекций, эффективны и безопасны, назначаются 1–2 раза в сутки, в том числе и короткими курсами (азитромицин), обладают иммуномодулирующим действием, рассматриваются в большинстве национальных и международных рекомендаций как препараты выбора или альтернативы в лечении респираторных инфекций. Не случайно в этой связи частота назначения больным ВП макролидов (в рамках монотерапии или в комбинации с b–лактамами) в США и Канаде превышает 70%. Согласно же результатам отдельных фармакоэпидемиологических исследований удельный вес макролидов в рамках антимикробной химиотерапии ВП и обострения ХОБЛ в Российской Федерации не превышает 16,1–23,3% [25,26]. А это означает, что в нашей стране терапевтический потенциал этого высокоэффективного и безопасного класса антибиотиков в лечении респираторных инфекций далеко не исчерпан. Но, учитывая тенденцию к появлению макролидрезистентных штаммов, необходимо исключительно рациональное их использование.

Литература
1. Zinner S.H. Macrolides and streptogramins. In: Current Infectious Disease Drugs. Andriole V.T. (Ed.), 1st ed. Philadelphia, 1995: 139–147.
2. Лукьянов С. В. Макролиды в терапии инфекций дыхательных системы. Клиническая фармакология макролидов. Consilium Medicum, т. 6, №10, 2004.
3. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
4. Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002.
5. Дворецкий Л.И. Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита. Consilium Medicum, т. 6, №10, 2004.
6. Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения. РМЖ 2003; 11(2).
7. Hamill J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin – in the treatment of acute streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993;31 (Suppl E):89–94.
8. Carbon C., Hotton J.M., Pepin L.F., et al. Economic analysis of antibiotic regimens used in the treatment of pharyngitis: a prospective comparison of azithromycin versus roxithromycin. J Antimicrob Chemother 1996;37 (Suppl C):151–61.
9. Schaad U.B., Heynen G. Evaluation of the efficacy, safety and toleration of azithromycin vs penicillin – in the treatment of acute streptococcal pharyngitis in children: results of a multicenter, open comparative study. Pediatr Infect Dis J 1996;15:791–5.
10. Pacifico L., Scopetti F., Ranucci A., et al. Comparative efficacy and safety of 3–day azithromycin and 10–day penicillin – treatment of group A beta–hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1005–8.
11. Dagan R., Leibowitz E., Jacobs M., et al. Bacteriologic response to acute otitis media caused by Haemophilus influenzae treated with azithromycin. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. K–102.
12. Falck G., Engstrand I., Gnarpe J., et al. Chlamydia pneumoniae in otitis media. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. K–109.
13..Miravitlles M. Exacerbations of chronic оbstructive pulmonary disease when are bacteria important? Eur Respir J 2002; 20(Suppl. 36):9–19.
14. Beghi G, Berni F, Carratu L et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995; 7: 146–52.
15. DeAbate CA, Mathew CP, Warmer JH et al. The safety and efficacy of short cours (5–day) moxifloxacin versus asithromycin in the treatment of patients with acute exacerbacion of chronic bronchitis. Respir. Med 2000; 94: 1029–103.
16. Kreis SR, Herrera N, Golzar N, Fuller HD et al. A comparison of moxifloxacin and azithromycin in the treatment of acute exacerbacions of chronic bronchitis. JCOM, 2000; 7(12): 33–7.
17. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D et al. Community–acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1309–15.
18. This Official Statement of the American Thoracic Society was approved by the ATS Board of Directors March 9, 2001. Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–54.
19. Bartlett JD, Dowell SF, Mandell LA et al. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the management of community–acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–82.
20. Gleason PP, Meehan TP, Fine M et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2562–72.
21. Dudas V, Hopefl A, Jacobs R et al. Antimicrobial selection for hospitalized patients with presumed community–acquired pneumonia: a survey of nonteaching US community hospitals. Ann Pharmacother 2000; 34: 446–52.
22. Houck PM, MacLehose RF, Niederman MS et al. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997. Chest 2001; 119: 1420–6
23. Brown RB, Iannini P, Gross P et al. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community–acquired pneumonia: analysis of a hospital claims–made database. Chest 2003; 123: 1503–11
24. Waterer GW, Somes GW, Wundernik RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161: 1837–42.
25. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения ВП в амбулаторных условиях. Клин. микроб., антимикроб. химиотер. 2000; 2(3): 74–81.
26. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. и др. Фамакотерапия обострения хронического бронхита в амбулаторной практике: результаты фармакоэпидемиологического исследования. Клин. микроб., антимикроб. химиотер. 2001; 3 (2): 148–55.