Российское многоцентровое наблюдательное исследование эффективности Симбикорта в условиях реальной клинической практики

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 182
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.В., Аверьянов М.Г. Российское многоцентровое наблюдательное исследование эффективности Симбикорта в условиях реальной клинической практики // РМЖ. 2006. №4. С. 182

Комбинированный препарат Симбикорт (будезонид/формотерол) является одним из самых перспективных для широкого применения в амбулаторной практике терапии бронхиальной астмы (БА). Препарат отличает высокая эффективность при сравнительно низкой дозе будесонида [1,2]. При применении Симбикорта существует возможность титрации дозы в широких пределах (до 8-ми вдохов в день), кроме того, больные могут применять препарат для купирования приступов [3]. Симбикорт не представляет существенной опастности для больного даже при нарушении режима дозирования (случайная передозировка) [4]. Наконец, Симбикорт выпускается в виде турбухаллера, для которого характерны высокая легочная депозиция при сравнительно простых требованиях к технике ингаляции [5,6,7].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности формотерола/будезонида (Симбикорт) в условиях реальной практики. По своему дизайну исследование было проспективным наблюдательным исследованием. Исследователи лишь оценивали последствия использования Симбикорта у больных БА, никак не влияя на выбор пациентов, включаемых в исследование и на выбор дозы препарата для лечения.
Методы исследования
Общий план исследования.
Параметры включения в исследование пациентов
В исследовании было предложено принять участие врачам (участковые терапевты, пульмонологи, аллергологи), которые постоянно оказывают амбулаторную помощь больным БА. Врачи, участвующие в исследовании, делали это добровольно и не были материально заинтересованы в выполнении исследования. Все формы регистрации результатов, заполняемые врачами и пациентами, были полностью анонимными.
Участникам исследования было предложено заполнить анкеты на тех больных БА, которым с мая 2005 по август 2005 г. был впервые назначен Симбикорт. Анкеты включали в себя оценку тяжести течения БА, выраженности отдельных симптомов заболевания, оценку частоты обращения за амбулаторной и стационарной медицинской помощью и характер ранее проводимой терапии. Аналогичные по тематике анонимные анкеты было предложено (независимо от врачей) заполнить больным, впервые получавшим Симбикорт, что позволило нам сделать полученные в ходе исследования данные более эффективными.
В исследование мог быть включен любой больной старше 18 лет, независимо от формы и тяжести бронхиальной астмы. Единственными критериями включения в исследование являлось желание врача применить для терапии данного больного Симбикорт и согласие больного пройти анкетирование. Для того, чтобы не оказывать влияние на включение больных в исследование мы не предоставляли врачам бесплатно исследуемый препарат и не выдавали материалы рекламного или обучающего содержания.
В ходе исследования не было ограничений на применение иных (кроме Симбикорта) противоастматических препаратов, если врач считал это необходимым. Единственным требованием по отношению к сопутствующей терапии являлась отмена ранее применявшихся иГКС, длительно действующих b2-адреностимуляторов (LABA) и комбинированных препаратов в состав которых входят иГКС и LABA. Анкеты, заполняемые участниками исследования при его завершении, предусматривали оценку объема «спасательной терапии» и оценку комплайнса исследуемого препарата.
Оценка эффективности терапии проводилось однократно в сроки не менее 3-х и не более 4-х месяцев после начала применения Симбикорта. Для этого нами было проведено повторное анкетирование больных и врачей. Врачи должны были предоставить заполненные анкеты до 1 декабря 2005 года.
Число участников
Исследование проводилось в 20 регионах Российской Федерации (27 населенных пунктов) (рис. 1). Всего в исследовании приняли участие 120 центров.
Первоначально в исследование было включено 1224 больных, заполнивших анкеты при начале терапии Симбикортом. В дальнейшем, 24 больных по различным причинам выбыли из исследования (сменили место жительства, не явились на визит, не принимали назначенный препарат), еще у 155 больных финальный визит был проведен с существенным опозданием (более 18 недель от начала исследования). Все эти больные были исключены из исследования и анализа. В итоге, мы включили в анализ данные, полученные у 1045 больных. Случаев досрочного завершения участия больного в исследовании из-за необходимости отмены исследуемого препарат или из-за нежелательных явлений - не отмечалось. В среднем, каждый врач, принявший участие в исследовании включил в исследование 8,7 больных (от 3-х до 18).
Оценка тяжести течения БА
и оценка исходного состояния больных
Тяжесть течения БА определялась на основании:
• мнения врача. Мы не предписывали врачам определенные критерии оценки тяжести течения БА. Таким образом, каждый из врачей мог использовать любые критерии тяжести. Анализ анкет показал, что подавляющее большинство врачей (95%) применяли рекомендации Глобальной стратегии по диагностике и терапии БА (пересмотр 2002 г. – GINA – 2002) [8].
• анкеты, заполняемой пациентов и содержащей сведения о числе симптомов в дневные и ночные часы, а также о потребности в ингаляциях короткодействующих b2-адреностимуляторы (SABA). Полученные данные (в сравнении с характером проводимой терапии были обработаны в соответствии с критериями оценки тяжести течения БА GINA – 2002.
Отдельно на основании анкет определялись следующие параметры, характеризующие состояние больного: число обострений БА в течение 1 года (под обострением в данном случае понималось значимый для больного эпизод ухудшения состояния); число обращений за медицинской помощью (2 последних месяца и за 1 год) – визитов в поликлинику, вызовов СМП, госпитализаций; число эпизодов пропуска работы/учебы из-за БА; средняя частота применения SABA; средняя частота симптомов БА в ночные и дневные часы. На основании этих данных проводилось вычисление числа дней в течении месяца, свободных от симптомов БА; мнение больного об эффективности терапии в целом.
Так же на основании анкетирования нами вычислялась доля больных с оптимальным контролем над течением БА (отсутствие обострений, обращений за неотложной медицинской помощью, любых симптомов БА и потребности в использовании SABA на протяжении последних 2-х месяцев).
Полученные показатели были обработаны как в совокупности, так и по отдельным подгруппам: 1) по тяжести течения БА (легкое, умеренное, тяжелое); 2) по характеру предшествовавшего лечения (больные не принимавшие иГКС, получавшие иГКС, получавшие иГКС в сочетании с LABA, получавшие ГКС внутрь и получавшие сальметерол/флютиказон).
Оценка предшествующей терапии
Оценка предшествующей терапии проводилась ориентируюсь на представленные врачами данные (коммерческое название препарата и суточная доза). Сведения о терапии также отражались в анкете больного. Препарат учитывался как реально применявшийся у больного только при совпадении данных в обеих анкетах. Для сопоставления доз различных иГКС все они были пересчитаны на дозы беклометазона дипропионата (БДП) согласно таблице эквивалентных доз иГКС, приведенных в GINA.
Оценка показателей эффективности терапии
Эффективность терапии Симбикортом оценивалась в сроки от 12 до 16 недель начиная с первого приема. В среднем, продолжительность участия больного в исследовании составила 12,96 недель [12,64-13,28]. Для оценки эффективности использовались следующие показатели: потребность в ингаляциях SABA (в сравнении с исходной); частота отдельных симптомов БА и среднее число бессимптомных дней в течении 1 мес. (в сравнении с аналогичным показателем в исходе); дополнительное число дней без симптомов БА после начала терапии; частота обращений за медицинской помощью – визиты в поликлинику, вызововы СМП, госпитализации (в сравнении с исходной). Полученные показатели были обработаны как в совокупности, так и по отдельным подгруппам.
Статистическая обработка полученных данных
Полученные в ходе исследования количественные данные были обработаны с применением методов описательной статистики и представлены в виде среднего и 95% доверительного интервала. Для проверки гипотезы о различиях между количественными признаками до и после лечения применялся критерий Уилкоксона. Статистическая обработка проводилась при помощи программ GraphPad Prism 4.00 (США) и PAST 1.39 (Норвегия). Для представления данных в картографическом формате использовалась программа QuickMap (Россия).
Результаты исследования
Демографическая и клиническая
характеристика участников исследования
В исследовании приняли участие 1045 больных БА (32% – мужчины, 68% – женщины). Средний возраст пациентов составил 50,3 года [37,76-62,80], а средняя продолжительность заболевания – 11,4 года [10,83-11,88].
В подавляющем большинстве случаев (79,59%) врачи, участвующие в исследовании недооценивали тяжесть течения заболевания. Доля ошибок при определении тяжести течения БА была наиболее высокой в случае наличия у больного легкой интермиттирующей БА – 100% случаев. У больных с легкой персистирующей БА ошибки в определении тяжести течения встречались в 87,59% всех случаев. Ошибки при диагностики тяжести заболевания у больных с умеренной и тяжелой БА оказались менее значительными – 33,33% и 59,70%, соответственно.
Среди больных, включенных в исследование преобладали лица с персистирующим течением БА (95,52%), причем 66,17% больных имели тяжелое течение БА (табл. 1).
Большинство больных (98,57%) имели различные симптомы БА в дневные часы на протяжении 1-й недели, предшествовавшей началу лечения, и 79,98% за этот период отмечали пробуждения ночью из-за симптомов БА. 78,07% больных использовали средства скорой помощи для купирования симптомов БА по крайней мере 1 раз в день. Большинство больных, включенных в исследования за последний год хотя бы один раз пропускали работу или учебу из-за обострений БА (61,39%) или были вынуждены вызывать скорую медицинскую помощ (62,06%).
Терапия до начала исследования
В исследование были включены больные, получавшие различную базисную терапию по поводу БА. Так, 42,3% получали только ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), еще 16,5% пациентов принимали наряду с иГКС длительно действующие b2-адреностимуляторы (LABA). Наряду с этим 17,6% вообще не получали иГКС (из их числа 48,1% получали кромоны, а 34,3% - пролонгированные теофиллины). Наконец, 18,6% больных, включенных в исследования принимали ГКС внутрь. Средняя доза ГКС (в пересчете на преднизолон) в этой группе больных составила 11,4 мг [3,31-13,56].
Оценка средних доз ингаляционных ГКС, назначавшихся больными до начала лечения, приведена на рисунке 2. Следует отметить, что средние дозы иГКС, которые получали больные до начала исследования во всех группах (легкое, умеренное и тяжелое) соответствовали дозам рекомендованным GINA для терапии БА легкого-умеренного течения. Адекватные тяжести состояния дозы иГКС до начала исследования получали только 24,24% больных с тяжелым, 60,00% больных с умеренным и 21,33% больных с легким персистирующим течением БА.
Назначение Симбикорта
Всем больным, включенным в исследование был назначен Симбикорт, но выбор дозы препарата был предоставлен на усмотрение врачей, участвующих в исследовании. У 13,2% больных был назначен Симбикорт 80/4,5 мкг в среднесуточной дозе 185,3 [172,0-198,6] мкг будезонида (232 мкг/сут. в пересчете на БДП). Остальные 86,8% больных использовали в ходе лечения Симбикорт 160/4,5 мкг в среднем по 507,9 [493,8-522,1] мкг будезонида в сутки (634,8 мкг/сут. в пересчете на БДП).
Врачи, принявшие участие в исследовании посчитали уместным назначить Симбикорт в том числе и больным с легким интермиттирующим течением БА (у 4,48% от общего числа включенных в исследования), хотя постоянное применение иГКС у таких больных не является обезательным с точки зрения рекомендаций GINA. Возможно, что данные назначения были обусловленны неправильной трактовкой тяжести течения БА врачами, принимавшими участие в исследовании.
Следует отметить, что у больных во всех группах, отличающихся по тяжести течения БА, Симбикорт был назначен в дозах, статистически значимо более низких, нежели дозы иГКС, которые больные получали до начала исследования (рис. 3). При пересчете средних доз иГКС и будезонида, входящего в состав Симбикорта, на эквивалентные дозы БДП оказалось, что с переходом на терапию Симбикортом больные с легким течением БА стали получать иГКС в дозе на 40,93% меньше исходной. Для больных с умеренным и тяжелым течением БА аналогичное снижение дозы иГКС с переходом на Симбикорт составило 37,39% и 33,04%, соответственно. Снижение дозы иГКС после начала терапии Симбикортом отмечалось также в подгруппе больных, ранее получавших терапию иГКС в сочетании с LABA (на 34,19%) и у больных, ранее получавших сальметерол/флютикозон (на 31,52%).
Эффективность терапии Симбикортом
Эффективность терапии Симбикортом оценивалась нами по целому ряду параметров. В частности, нами была проведена оценка числа дней (в течении месяца), в течении которых больные не отмечали симптомы БА. Оказалось, что после терапии Симбикортом данный показатель возрос в среднем в 4 раза. Максимальное увеличение числа дней свободных от симптомов БА отмечалось у больных с тяжелым течение БА (в 4,8 раза по сравнению с исходным. Число дополнительных бессимптомных дней после терапии Симбикортом в этой подгруппе составило 15,6 дней за месяц (рис. 4). У больных с легким и умеренным течением БА число бессимптомных дней увеличилось в 2,5 и 3,5 раза, соответственно. Таким образом, после терапии Симбикортом больные с легким и умеренным течением БА отмечали симптомы заболевания не чаще одного раза в неделю.
У больных с умеренным и тяжелым течением БА в среднем в 2 раза увеличилось число ночей в течении которых не отмечалось симптомов БА. Число дней, свободных от симптомов БА в ночное время у этих подгрупп больных увеличилось на 9,5 и 16,9 дней соответственно (рис. 5).
Применение Симбикорта позволило существенно снизить потребность в ингаляциях SABA – в среднем в 3,4 раза по сравнению с исходным. Для больных с различной тяжестью течения БА это означат от 13,9 до 15,7 дополнительных дней в течении которых они не использовали препараты для купирования симптомов (рис. 6). Но даже при сохранении потребности в ингаляциях «спасательных средств» среднесуточная потребность в подобных ингаляциях во всех исследуемых группах не превышала 1 ингаляцию в сутки.
После терапии Симбикортом статистики значимо сократилось число обострений БА (в среднем в 14,8 раза), так же значительно уменьшилась потребность в обращении за медицинской помощью (рис. 7). Если в течении двухмесячного периода до начала исследования у 219 больных имели место госпитализации в стационар по поводу обострений БА, то в ходе исследования нами было зарегистрировано только 11 случаев госпитализаций. Число вызовов скорой медицинской помощи (в течении 2-х месяцев) сократилось с 468 до 24 случаев, а число посещений поликлиники снизилось в 2,6 раза. В последнем случае следует помнить, что больные БА вынуждены обращаться в поликлинику в плановом порядке для выписки льготных рецептов.
Отдельно нами была проанализирована эффективность Симбикорта у больных, котором ранее уже была назначена комбинированная терапия - иГКС в сочетании с LABA. Оказалось, что и в этих подгруппах больных использование Симбикорта позволяет существенно улучшить состояние больных. Например, среди больных, ранее получавших аналогичный комбинированный препарат (рис. 8) после терапии Симбикортом число ночей, свободных от симптомов БА увеличилось в 2,5 раза. В 3,5 раза увеличилось число дней в течении которых больные не испытывали симптомы БА и в 4,8 увеличилось число дней в течении которых больные не использовали средства для купирования симптомов БА.
В качестве интегрального показателя эффективности Симбикорта мы использовали долю больных, у которых на проводимом лечении удается достигнуть полного отсутствия симптомов. После терапии Симбикортом число таких больных в популяции исследования увеличилось почти в 16 раз и составило от числа больных, участвовавших в исследовании.
В целом 91,1% врачей и 91% больных оценили терапию в ходе исследования как эффективную, а 95,6% заявили о своем желании продолжить терапию Симбикортом.
Обсуждение и выводы
Нами было проведено достаточно крупное и репрезентативное исследование клинической эффективности Симбикорта. Посколько исследование носило наблюдательный характер и было построено больше как эпидемиологическое, а врачи, принимавшие участие в исследовании не были связаны протоколом, нам удалось выявить типичные для клинической практики особенности применения этого препарата.
В первую очередь следует отметить, что не смотря на то, что большинство врачей испытывали проблемы в оценке тяжести состояния больных БА и выбором адекватных доз иГКС для базисной терапии в целом препарат назначался корректно. Вместе с тем ошибки при назначении Симбикорта оказались в целом менее значительными, чем ошибки при использовании традиционных иГКС. В частности среди больных с легким, по мнению врачей, течением БА 1,3% пациентов получали ГКС внутрь, еще более значительная доля больных в этой группе получала высокие дозы иГКС. С другой стороны, значительное число врачей, принявших участие в исследовании, испытывало трудности при определении доз иГКС применительно к тяжести течения заболевания. Адекватные тяжести состояния дозы иГКС до начала исследования получали только 24,24% больных с тяжелым, 60,00% больных с умеренным и 21,33% больных с легким персистирующим течением БА. У больных легкой БА средние дозы иГКС оказались выше, а у больных с тяжелой БА - ниже оптимальных. Мы не выявили статистически значимых различий между средними дозами иГКС при переходе от одной степени тяжести БА к другой. В целом, все назначения иГКС делались в дозах, соответствующих рекомендованным для легкого/умеренного течения БА. Применение Симбикорта позволило исправить данный недостаток: дозы препарата, назначенные при более тяжелом течении БА оказались в среднем выше, чем использовавшиеся при лечении более легких вариантов течения.
Полученные нами результаты позволяют сделать вывод о том, что терапия Симбикортом более соответствует ступенчатому подходу, нежели рутинные назначения врачей. Но при этом во всех исследуемых подгруппах Симбикорт назначался в существенно меньших эквивалентных дозах, чем рутинно назначаемые иГКС. Таким образом, благодаря синергизму между иГКС и длительно действующим b2-агонистом, которые входят в состав Симбикорта, удалось достичь более высокого терапевтического эффекта, при применении значимо более низких доз иГКС. Исследование не ставило своей целью оценку безопасности применения иГКС, поскольку это потребовало бы существенно более длительных сроков наблюдения больных и дополнительного оборудования, которым врачи-участники исследования, как правило, не располагали. Однако, логично предположить, что обусловленная применением Симбикорта снижение средних эквивалентных доз на 33-41% будет ассоциироваться с увеличением безопастности лечения.
Использование Симбикорта позволило существенно улучшить степень контроля над БА. В частности мы наблюдали существенное увеличение числа дней, в течении которых больные не отмечали симптомы БА (в среднем этот показатель возрос в 4 раза). В 2 раза увеличилось число ночей в течении которых больные не отмечали симптомов БА, в 3,4 раза по сравнению с исходным сократилось применение бронхолитиков для купирования симптомов БА. Существенно уменьшилось число обострений и частота обращений за экстренной медицинской помощью. В среднем, благодаря использованию Симбикорта больные получили дополнительно в месяц 16 дней, свободных от симптомов БА. Для ночных симптомов БА аналогичный показатель составил 14 ночей в месяц. По изучаемым параметрам эффективности Симбикорт выглядит значительно более предпочтительно, чем комбинированное назначение иГКС и LABA в том числе в составе одного ингалятора (серетид).
В качестве интегрального показателя эффективности Симбикорта мы использовали долю больных, у которых на проводимом лечении удается достигнуть полного отсутствия симптомов. После терапии Симбикортом число таких больных в популяции исследования увеличилось почти в 16 раз и составило 34,89% от числа больных, участвовавших в исследовании. Как и ожидалось, полученный результат оказался более скромным, чем аналогичный показатель, достигнутый в контролируемых клинических исследованиях, проводимых в соответствии с протоколом. Однако следует помнить, что данный результат получен в реальных клинических условиях врачами, не проходившими специального обучения и с участием реальных, а не специально отобранных пациентов.
Реальная клиническая практика предъявляет особые требования к комбинированным препаратам для базисной терапии БА. В числе подобных требований - возможность применения у широкого круга больных, возможность использования в широком диапазоне доз, безопасность при назначении (в том числе при случайном нарушении показаний), высокая эффективность, возможность обеспечить высокую степень контроля над БА при назначении больным с различной тяжестью БА и различной предшествующей терапией. Полученные нами данные позволяют констатировать, что Симбикорт отвечает всем этим требованиям. Все сказанное позволяет считать Симбикорт наиболее удобным и эффективным препаратом для амбулаторной практики в нашей стране.

Литература
1. Aalbers R, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-240.
2. FitzGerald, et al. Can Respir J 2003;10:427-434.
3. Palmqvist M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:29-34.
4. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2003;16(3):147-51.
5. Bondesson E, et al. Am J Resp Crit Care Med 1996;153(4 Pt 2):A337
6. Brown PH, et al. Eur Respir J 1995;8:1940-1941
7. Nana A, et al. Respir Med 1998;92:167-172
8. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. February 2002; p. 1-177

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak