string(5) "19126"

Другой серьезной проблемой является изменение дозы ГКС в ходе лечения. Согласно рекомендациям GINA [1] объем лечения должен подвергаться периодической коррекции. Однако такая тактика требует частых визитов пациента; желательно, чтобы пациент вел дневник симптомов и регулярно измерял пиковую скорость выдоха в домашних условиях.
Как показывают результаты исследований [2], практические врачи часто испытывают трудности в выборе адекватной дозы ингаляционных ГКС для терапии больного БА. Например, в г. Москве среди пациентов с умеренным течением БА адекватные дозы ингаляционных ГКС были назначены лишь у 55% больных, а среди пациентов с тяжелым течением заболевания аналогичный показатель составил только 25% у взрослых и 10% у детей и подростков.
Сказанное делает крайне актуальным поиск новых стратегий дозирования ингаляционных ГКС у больных БА, направленных на обеспечение лучшего соответствия между объемом терапии и тяжестью состояния больного. Данная проблема перекликается с еще одним важным направлением терапии БА – с проблемой профилактики обострений заболевания.
Как показал анализ обострений БА, состояние больных ухудшается постепенно, в течение более чем пяти дней [3] (рис. 1). Благодаря этому теоретически существует возможность предотвратить обострение, быстро увеличив дозу ингаляционных ГКС. Однако на практике подобный подход не давал ожидаемого эффекта. Вероятно, это было связано со сравнительно поздним увеличением дозы ингаляционных ГКС, ведь для достижения первоначального эффекта этим препаратам требуется не менее 16–24 часов [4].
В последние годы ряд авторов разработали и обосновали в ходе нескольких клинических исследований новую концепцию длительной терапии БА, которая получила название SMART (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy)
В отличие от традиционного подхода, при котором больному рекомендуется параллельно принимать ингаляционный ГКС (или комбинированный препарат) и средство скорой помощи (b2–адреностимулятор короткого действия), SMART предусматривает применение только одного ингалятора и в качестве средства базисной терапии, и для купирования симптомов. Это создает существенные удобства для больных и облегчает их обучение. Доза ингаляционного ГКС в этом случае определяется потребностью в приеме препарата для купирования симптомов.
В исследованиях, посвященных проверке концепции SMART в клинической практике, применялся комбинированный препарат Симбикорт, в состав которого входит ингаляционный ГКС – Будесонид и b2–адреностимулятор длительного действия – Формотерол. Сегодня Симбикорт является единственным комбинированным препаратом, который можно назначать больным в режиме по требованию. Такая возможность определяется фармакодинамикой входящего в состав Симбикорта длительнодействующего b2–агониста – Формотерола. В отличие от другого аналогичного препарата – Сальметерола, действие Формотерола начинается сразу после ингаляции (у Сальметерола спустя 30 минут), кроме того, Формотерол (в разовой дозе 4,5 мкг) можно назначать от 1 до 8 раз в день. Сальметерол (разовая доза 50 мг) назначается не чаще 2–х раз в сутки, что не позволяет использовать данный препарат для купирования симптомов.
Концепция SMART была разработана таким образом, чтобы доза ингаляционного ГКС, которую больной получает в течение дня не зависела от назначений врача, а определялась текущим состоянием пациента и выраженностью симптомов БА. Тем самым при использовании SMART на выбор дозы не влияют ошибки, которые могут возникнуть у врача при интерпретации тяжести состояния пациента.
В целом ряде исследований у больных БА было показано, что суточная потребность в средствах скорой помощи является важным и чувствительным показателем тяжести течения БА [5]. Изменяя дозу ингаляционного ГКС в зависимости от потребности в средстве скорой помощи больной обеспечивает для себя объем противовоспалительной терапии, соответствующий тяжести течения БА в данный момент. При этом дозы Симбикорта могут варьировать в достаточно широких пределах – от 1 до 8–ми вдохов в день. Таким образом, SMART позволяет быстро реагировать на ухудшение состояния увеличением дозы ингаляционных ГКС и быстро снижать дозу при нормализации состояния.
В нашей стране максимальная доза Будесонида/Формотерола установлена исходя из максимальной суточной дозы Формотерола в 36 мг/сут. Вместе с тем имеются данные, позволяющие говорить о безопасности Формотерола и в более высоких дозах: 54 мкг [6] и даже 228 мкг [7]. Таким образом, трудно даже теоретически предположить возможность передозировки Симбикорта при его использовании в качестве SMART.
На сегодняшний день в нашем распоряжении имеются результаты нескольких клинических исследований, которые свидетельствуют о более высокой эффективности SMART по сравнению с традиционной терапией.
Фармацевтическая компания AstraZeneca выступила в качестве спонсора трех больших продолжительных исследований, в которые было включено 5347 больных:
• STEP [8] – продолжительность 12 мес., эффективность SMART сравнивалась в этом исследовании с результатами терапии Будесонидом (в двойной по сравнению с Будесонидом/Формотеролом дозе1) в сочетании с b2–агонистом короткого действия, назначаемым по потребности. В исследование были включены больные с умеренным и тяжелым течением БА. Конечная точка: время развития первого тяжелого обострения.
• STEAM [9] – продолжительность 6 мес., эффективность SMART сравнивалась в этом исследовании с результатами терапии Будесонидом (в двойной по сравнению с Будесонидом/Формотеролом дозе) в сочетании с b2–агонистом короткого действия, назначаемым по потребности. В исследование были включены больные с умеренным и легким течением БА. Конечная точка: уровень ПСВ в утренние часы.
• STAY [10] – продолжительность 12 мес., эффективность SMART сравнивалась в этом исследовании с результатами терапии Будесонидом/Формотеролом в фиксированной дозе (+ b2–агонист короткого действия по потребности) и Будесонидом в дозе, которая в 4 раза превышала дозу Будесонида/Формотерола (+ b2–агонист короткого действия по потребности). В исследование были включены больные с умеренным и тяжелым течением БА. Конечная точка: время развития первого тяжелого обострения.
В исследование STEP [8] было включено 1890 больных, средний возраст которых составил 43 года (от 11 до 80 лет). На момент включения в исследование средняя величина объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) составляло 70% от должного, а средняя доза ингаляционных ГКС, которые больные принимали до начала исследования – 746 мкг/сут. Больные, включенные в исследование, были рандомизированы в две группы:
• лечение Будесонидом 160 мкг – по две ингаляции дважды в день в сочетании с Тербуталином 0,4 мг по потребности;
• лечение Будесонидом/Формотеролом 4,5/160 мкг – по 2 ингаляции один раз в день плюс дополнительно Будесонид/Формотерол 4,5/160 мкг по потребности.
Конечной точкой исследования являлось время первого тяжелого обострения БА (госпитализация или обращение в приемный покой госпиталя по поводу обострения астмы, или прием ГКС внутрь или падение утреннего показателя пиковой скорости выдоха (ПСВ) до уровня <70% от исходного уровня в течение двух последовательных дней).
Исследование показало, что прием Будесонида/Формотерола в режиме SMART, по сравнению с традиционной терапией Будесонидом позволяет значительно увеличить время возникновения первого тяжелого обострения БА (p<0,001). Кроме того, в группе больных, получавших Будесонид/Формотерол риск развития тяжелого обострения оказался на 39% ниже, чем в контрольной группе (p<0,001) (рис. 2). По сравнению с двойной дозой ингаляционных ГКС использование SMART позволило уменьшить частоту всех подвидов обострений: среди больных, получавших Будесонид/Формотерол, было меньше случаев госпитализаций (15 случаев по сравнению с 25–ю в группе, получавшей Будесонид), кроме того, эти больные существенно меньшее время получали ГКС внутрь по поводу обострения БА (1776 дней по сравнению с 3177–ю днями в группе получавших Будесонид). Величина NNT для предотвращения 1–го обострения БА в течение года при терапии Будесонидом/Формотеролом составила 5.
Пациенты, у которых проводилась SMART, существенно реже использовали Будесонид/Формотерол для купирования симптомов – в среднем 0,90 ингаляций в сутки по сравнению с 1,42 ингаляциями Тербуталина, которые использовали больные в группе Будесонида (p<0,001) (рис. 3,4). В группе, использовавшей SMART, оказалась лучшая динамика показателей ПСВ и меньшая выраженность симптомов БА (рис. 4).
Важно отметить, что несмотря на все клинические преимущества SMART потребовала меньших доз ингаляционных ГКС (рис. 5). Больные, получавшие Будесонид в течение всего исследования, получали этот препарат в дозе 640 мкг/сут. (на рисунке 5 – отмечено серым цветом), в то время как в группе SMART у 84% больных средние дозы Будесонида оказались ниже этой величины (в среднем – 466 мкг/сут.).
В другом исследовании SMART у 2760 больных с умеренным и тяжелым течением БА (STAY [10]) было проведено сравнение эффективности:
• Будесонидa/Формотеролa в режиме SMART с
• Будесонидом/Формотеролом в фиксированной дозе (+ b2–агонист короткого действия по потребности) и с
• Будесонидом в дозе, которая в 4 раза превышала дозу Будесонидa/Формотеролa (+ b2–агонист короткого действия по потребности).
В этом исследовании больные, получавшие SMART, имели на 45–47% более низкий риск обострений по сравнению с пациентами, получавшими Будесонид/Формотерол в фиксированной дозе (отношение шансов – 0,55; 95% доверительный интервал от 0,44 до 0,67) или Будесонид (отношение шансов – 0,53; 95% доверительный интервал от 0,43 до 0,65) (рис. 6).
Процитированные исследования в целом убедительно доказали возможность снижения частоты обострений БА при использовании концепции SMART (рис. 7). Терапия Будесонидом/Формотеролом в режиме SMART оказалась более эффективной, чем применение более высоких доз Будесонида или по сравнению с назначением Будесонида/Формотерола в фиксированной дозе. Важно отметить, что большинству больных при использовании режима SMART требовалось в среднем 3 ингаляции Будесонида/Формотерола, что существенно меньше максимальной дозы, благодаря этому у больного существует возможность значительно увеличить дозу в случае обострения, не опасаясь при этом нежелательных реакций (рис. 8).
Самым убедительным аргументом в пользу концепции SMART стали результаты исследования COSMOS, в которое было включено 2143 больных БА [11]. Средний уровень ОФВ1 при включении в исследование составил 73% от должного. Все больные до включения в исследование получали иГКС (средняя суточная доза в пересчете на беклометазона дипропионат составила 884 мкг). Пациенты были рандомизированы на 2 группы:
• больные в первой группе получали Сальметерол/Флутиказон 50/205 мкг дважды в сутки в сочетании с Сальбутамолом. Последний назначался в качестве средства для купирования симптомов «по потребности»;
• больные во второй группе в качестве средства скорой помощи вместо Сальбутамола применяли Будесонид/Формотерол. Кроме того, в этой группе все пациенты получали базисную терапию Будесонидом/Формотеролом в дозе 160/4,5 мкг по 2 ингаляции в день. Таким образом, пациенты в этой группе использовали для терапии БА только один ингалятор.
Спустя 4 недели дозы препаратов в обеих группах могли быть изменены с учетом клинической ситуации и мнения исследователей (рис. 9). При завершении исследования (спустя 12 мес.) 30% больных, использовавших Будесонид/Формотерол, и 58% больных, которым был назначен Сальметерол/Флутиказон, применяли эти препараты в начальной дозе. У 68% доза Будесонида/Формотерола была увеличена до 640/18 мкг/сут. Среди получавших Сальметерол/Флутиказон у 14% доза была снижена до 100/200 мкг/сут., а у 27% увеличена до 100/1000 мкг/сут. В среднем на момент завершения исследования суточные дозы ингаляционных ГКС составляли:
• в группе получавших Сальметерол/Флутиказон – 583 мкг Флутиказона;
• в группе Будесонида/Формотерола – 562 мкг Будесонида в виде плановых назначений + 91 мкг Будесонида в виде ингаляций «по потребности».
В пересчете на Беклометазона дипропионат суточная доза при использовании Будесонида/Формотерола оказалось на 35% ниже, чем при терапии Сальметеролом/Флутиказоном (рис. 10).
Потребность в ингаляциях для купирования симптомов в группе Будесонида/Формотерола составила в среднем 0,6 ингаляций в день по сравнению с 0,9 ингаляций в день у больных, получавших Сальметерол/Флутиказон (р<0,001) [12].
Анализ полученных результатов показал, что больные, получавшие Будесонид/Формотерол в качестве единственного средства терапии БА, имели существенно меньшее число обострений БА, чем больные, получавшие Сальметерол/Флутиказон (рис. 11). Среднее число обострений (на 1 пациента) в группе Будесонида/Формотерола составляло 0,24 по сравнению с 0,31 в группе больных, получавших Сальметерол/Флутиказон и Сальбутамол (р<0,01; NNT=14) (рис. 12). Обострения, отмечавшиеся у больных, получавших Будесонид/Формотерол, как правило, возникали в более поздние сроки, чем в контрольной группе (снижение риска на 25%; p<0,01). Число дней, в течение которых пациенты получали ГКС внутрь, у больных, принимавших Будесонид/Формотерол, оказалось на 34% меньше, чем в контрольной группе. В целом пациенты, использовавшие Будесонид/Формотерол, на 16% реже обращались за стационарной помощью и провели в стационаре на 37% меньшее время, чем больные, использовавшие Сальметерол/Флутиказон и Сальбутамол.
Важно отметить, что в группе, получавшей лечение в соответствии с концепцией SMART, число внеплановых обращений к врачу, приводивших к изменению терапии, было на 24% меньше, чем в контрольной. Таким образом, прием комбинированного препарат в режиме «по требованию» отчасти заменял больным астмой обычную процедуру коррекции лечебной дозы при посещении врача.
Таким образом, данные клинических исследований позволяют высказаться в пользу высокой эффективности SMART как по сравнению с назначением ингаляционных ГКС, так и по сравнению с применением комбинированных препаратов (ингаляционный ГКС + b2–агонист длительного действия). Основываясь на данных исследований, можно констатировать, что SMART обеспечивает более надежную по сравнению с традиционным подходом профилактику обострений БА и более адекватный контроль за симптомами БА. При применении SMART, используя меньшие дозы ингаляционных ГКС, удается получить лучшие результаты лечения, что позволяет снизить риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС. Концепция SMART призвана также обеспечить снижение общей стоимости лечения, уменьшить повседневную нагрузку на врачей, занимающихся лечением больных БА, и облегчить подбор надлежащей дозы.
О перспективах SMART уже высказались некоторые ведущие эксперты в области БА, в частности, профессор P. Barnes, комментируя результаты исследования STAY в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine [13], заявил, что подобные исследования могут привести к изменению парадигмы контроля над БА. По мнению П. Барнеса, концепция SMART упрощает терапию астмы для пациентов и врачей и, вероятно, может увеличить комплаентность. Ведь позиция, согласно которой объем лечения увеличивается в ответ на усиление признаков заболевания, однозначно будет лучше восприниматься и усваиваться больными.

Литература
1. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02–3659. February 2002; p. 1–177
2. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в г. Москве в 2003 г. «Consilium medicum», 2004; Том. 6, №4: с. 248–254
3. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer CA, O’Byrne PM, Lofdahl CG, Pauwels RA, Ullman A. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594–599.
4. Rodrigo G, Rodrigo C. Corticosteroids in the emergency department therapy of acute adult asthma// Chest.– 1999.– #116.– P. 285–295.
5. Cockcroft DW, Swystun VA. Asthma control versus asthma severity. J Allergy Clin Immunol 1996;98:1016–8.
6. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2003;16(3):147–51.
7. Ostrom NK. Тolerability of short–term, high–dose formoterol in healthy volunteers and patients with asthma. Clin Ther. 2003 Nov;25(11):2635–46.
8. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D et al (2004). Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 20(9), 1403–1418
9. Rabe K, Pizzichini E, Stallberg B et al. Single inhaler therapy with budesonide/formoterol provides superior control compared with fixed dosing with budesonide plus terbutaline as needed. Abstract presented at the 60th American Academy of Asthma, Allergy and Immunology (AAAAI) Annual Meeting. March 2004
10. O’Byrne P, Godard P, Pistolesi M et al. Single inhaler Therapy with budesonide/formoterol improves asthma control compared with fixed dosing with budesonide/formoterol or a higher dose of budesonide alone. Abstract presented at the 14th European Respiratory Society (ERS) Annual Congress. September 2004
11. D`Unzo A, Vogelmeier C, Jaspal M et al. Simbicort (Budesonide/Formoterol) for Both Maintenance and Relief Reduces the Exacerbation Burden Compared with a Titration of Seretide (Salmeterol/Fluticasone) in Patient with Asthma^ A Real–life Study. Abstract presented at the ATS Congress, 2005.
12. Vogelmeier C, D`Unzo A, Jaspal M et al. Simbicort for Both Maintenance and Relief Reduces the Exacerbation Compared with a Titration of Seretide (Advair) in Patient with Asthma. A Real–life Study. Abstract presented at the ATS Congress, 2005.
13. Barnes P. A Single Inhaler for Asthma? Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 95–97, 2005