СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 19.07.1996 стр. 2
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Катаев С.С., Широкова Е.Н. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ // РМЖ. 1996. №2. С. 2

Д-р С. С. Катаев, д-р Е. Н. Широкова, кафедра профилактики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

 

Ключевые слова: цирроз печени, пептическая язва, противоязвенные препараты.

Abstract

A comparative evaluation was made of the efficiency of a proton pump inhibitor (omeprazole), second- and third-generation H2-receptor blocking agents (ranitidine, famotidine), an antacid agent (maalox), synthetic prostaglandin E1 (misoprostol) antihelicobacter therapy (de-nol in combination with metronidazole) in the therapy of gastroduodenal erosive and ulcertive disorders in 106 patients with hepatic cirrhosis.

Omeprazole and misoprostol were demonstrated to be the drugs of choise. Second- and third- generation H2receptor blocking proved to be most ineffective as compared to other antiulcerous drugs in patients with hepatic cirrhosis. There was no hepatotoxic action even with long-term therapy.

Key words: hepatic cirrhosis, peptic ulcer, antiulcerous drugs.

 

Резюме

Проведена сравнительная оценка эффективности ингибитора протонной помпы (омепразола), Н2-блокаторов II и III поколений (ранитидина, фамотидина), антацидного препарата (маалокса), синтетического простагландина EI (мизопростола), антихеликобактерной терапии (де-нол в сочетании с метронидазолом) в лечении эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений у 106 больных циррозом печени (ЦП). Показано, что препаратами выбора для данного контингента больных являются омепразол и мизопростол. Н2-блокаторы II и III поколений оказались наименее эффективными в сравнении с другими противоязвенными препаратами у больных ЦП. При этом не отмечено гепатотоксического действия даже при длительных курсах терапии.
   По данным разных исследователей, частота пептической язвы при заболеваниях печени составляет от 3,6 до 23% [1 - 5]. Эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения нередко определяют тяжесть клинической картины у больных циррозом печени (ЦП), поскольку осложняются развитием массивных пищеводно-желудочных кровотечений, приводящих к летальному исходу [ 1, 2, 6].
   Единой точки зрения на тактику лечения и профилактику рецидивов пептической язвы у больных ЦП нет.
   Большинство авторов [1,3,7-9] указывают, что темпы рубцевания пептической язвы у больных ЦП при использовании Н
2-блокаторов ниже, а вероятность возникновения рецидива выше, чем при эссенциальной язве. Ряд авторов рассматривают применение синтетических простагландинов в качестве альтернативы Н2-блокаторам [ 10]. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы, возможность их использования в терапии эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений у больных ЦП практически не исследовалась. Особая актуальность изучения эффективности препаратов данной группы определяется частой резистентностью гепатогенных язв и эрозий к терапии Н2-блокаторами [5,6,9, II].
   Цель настоящей работы заключалась в разработке оптимальной тактики лечения больных ЦП с эрозивно-язвенными гастродуоденальными поражениями.

Материал и методы

   Обследовано 106 больных ЦП (72 мужчины и 34 женщины) с эрозивно-язвенными гастродуоденальными поражениями, в том числе 51 больной алкогольным ЦП, 45 больных вирусным ЦП, 10 пациентов с первичным билиарным циррозом. Возраст больных варьировал от 15 до 72 лет.
   В исследование были включены только те больные, у которых эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены на фоне заболевания печени. Диагноз ЦП у подавляющего большинства (93) больных подтвержден морфологически. Маркеры HBV, HDV, HCV определяли с помощью иммуноферментного анализа.
   При обследовании язва желудка и (или) двенадцатиперстной кишки выявлена у 34% больных, язва двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастродуоденит - у 10%, эрозивные поражения пищевода, желудка и (или) двенадцатиперстной кишки - у 56%.
   При контроле за заживлением эрозивно-язвенных поражений эзофагогастродуоденоскопия проводилась через 4, 6
и 8 нед от начала противоязвенной терапии. При отсутствии заживления в указанные сроки эндоскопический контроль повторяли каждые 2 нед. Все рецидивы подтверждались данными эндоскопического исследования через 3,6 12 и 24 мес, заключение о развитии рецидива делали также в том случае, когда у пациентов возникала эпигастральная боль, не купирующаяся приемом антацидов по крайней мере в течение 3 - 4 дней.
   Для выявления в гастробиоптатах Helicobacter pylori срезы окрашивали по методу Гимзы.
   Исследование кислотопродуцирующей функции желудка проведено фракционным методом. Исследовали часовой дебит сока в базальных условиях и после максимальной стимуляции пентагастрином (6 мкг/кг) и затем рассчитывали кислотную продукцию - базальную (БКП) и максимальную (МКП).

   Для противоязвенного лечения больных с непатогенными эрозивно-язвенными поражениями были использованы следующие препараты: маалокс, омепразол, мизопростол, ранитидин, де-нол, метронидазол. Антацидный препарат маалокс назначали по 15 мл суспензии ( 1 пакет или 1 столовая ложка) 4 раза в день через 1 - 2 ч после еды и перед сном. Ингибитор протонной помпы омепразол пациенты получали в дозе 40 мг/сут за 10 - 15 мин до завтрака.
   зажившими эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки после 4, 6 и 8 нед терапии, количество рецидивов через 6 и 12 мес с момента заживления эрозивно-язвенных поражений, наличие и выраженность побочных явлений, быстрота и полнота ликвидации эпигастрального болевого синдрома.
    Сравнительный анализ частоты заживления эрозивно-язвенных поражений проводился с использованием критерия (рис. 1).
    Наиболее эффективным после 4-недельного курса терапии был омепразол: у 65% пациентов, получавших препарат, отмечено заживление язв и эрозий.
   Частота заживления эрозивно-язвенных поражений в группах больных, получавших маалокс и мизопростол, была одинаковой -55%. Через 6 нед терапии отмечалась аналогичная тенденция. Наиболее высокая частота заживления эрозивно-язвенных поражений наблюдалась в группе получавших омепразол - 85% (рис. 2).
   После 8-недельного курса терапии наиболее высокая частота заживления эрозивно-язвенных поражений (95%) отмечена в группе получавших мизопростол.
   Синтетический аналог простагландина Е1 мизопростол назначали по 600 мг/сут в 3 приема во время еды. Н2-блокатор II поколения ранитидин больные получали по 150 мг 2 раза в сутки, Н2-блокатор III поколения фамотидин - по 40 мг/сут на ночь. Для антихеликобактерной терапии использовали комбинацию де-нола (по 120 мг 4 раза в день) и метронидазола (по 250 мг 3 раза в день).
   Пациенты были произвольно разделены на 5 групп: 20 человек получали в качестве противоязвенной терапии маалокс, 20 - омепразол, 20 - мизопростол, 23 - Н
2-блокаторы, 23 - денол в сочетании с метронидазолом.
   Группы статистически достоверно не различались между собой по возрасту, соотношению мужчин и женщин, соотношению больных с гастродуоденальными язвами и больных с эрозиями, по состоянию базальной и стимулированной кислотопродуцирующей функции желудка (см. таблицу).

Некоторые клинические характеристики обследованных пациентов

Показатель Группа маалокса Группа омепразола Группа мизопростола Группа H2-блокаторов Группа получавших де-нол + метронидазол p
Средний возраст (годы) 48,50 ± 3,12 49,20 ± 2,98 48,53 ± 2,62 49,92 ± 2,44 50,27 ± 2,34 >0,05
Мужчины/женщины 14/6 14/6 13/7 15/8 15/8 >0,05
Язвы/эрозии 7/13 9/11 11/9 12/11 11/12 >0,05
БКП, ммоль/ч 1,68 ± 0,91 2,60 ± 0,12 2,1 ± 0,45 2,58 ± 0,71 2,50 ± 0,81 >0,05
МКП, ммоль/ч 5,71 ± 0,85 6,8 ± 0,80 7,1 ± 0,84 7,80 ± 0,65 6,7 ± 0,74 >0,05

 

Результаты

    Для сравнительной оценки эффективности различных противоязвенных препаратов в терапии эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений мы использовали следующие критерии: процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки после 4, 6 и 8 нед терапии, количество рецидивов через 6 и 12 мес с момента заживления эрозивно-язвенных поражений, наличие и выраженность побочных явлений, быстрота и полнота ликвидации эпигастрального болевого синдрома.
    Сравнительный анализ частоты заживления эрозивно-язвенных поражений проводился с использованием критерия c 2 (рис. 1).
    Наиболее эффективным после 4-недельного курса терапии был омепразол: у 65% пациентов, получавших препарат, отмечено заживление язв и эрозий.
   Частота заживления эрозивно-язвенных поражений в группах больных, получавших маалокс и мизопростол, была одинаковой -55%. Через 6 нед терапии отмечалась аналогичная тенденция. Наиболее высокая частота заживления эрозивно-язвенных поражений наблюдалась в группе получавших омепразол - 85% (рис. 2).
   После 8-недельного курса терапии наиболее высокая частота заживления эрозивно-язвенных поражений (95%) отмечена в группе получавших мизопростол.

Процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями

Рис. 1. Сравнительный анализ частоты заживления эрозивно-язвенных поражений у больных, получавших различные противоязвенные препараты, через 4 нед терапии.

 

  Сходным по эффективности оказался омепразол 70% больных с зажившими язвами и эрозиями. Наименьшая частота заживления отмечена у пациентов, получавших Н2-блокаторы, - 43,5% (рис. 3).
   Следует отметить, что статистически достоверное снижение кислотопродуцирующей функции желудка после курса противоязвенной терапии было отмечено лишь в группе получавших омепразол.
   С целью оценки возможного гепатотоксического действия Н
2-блокаторов мы провели сравнение средних значений некоторых биохимических показателей (активность АлАТ и АсАТ, щелочной фосфатазы, уровень общего билирубина, альбумина, тромбоцитов) до и после курса лечения Н2-блокаторами.
   

Процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями

Рис. 2. Сравнительный анализ частоты заживления эрозивно-язвенных поражений у больных, получавших различные противоязвенные препараты, через 6 нед терапии.

 


   При анализе данных с помощью t-критерия Стьюдента статистически достоверных различий выявлено не было (р > 0,1). Это позволяет говорить об отсутствии гепатотоксического эффекта Н2-блокаторов II и III поколений у больных ЦП с эрозивно-язвенными гастродуоденальными поражениями. При проведении сравнительного анализа частоты рецидивов через 6 мес наблюдения наименьший процент рецидивов отмечен в группах получавших антихеликобактерную терапию и омепразол (соответственно 6,25 и II, 1%) (рис. 4).
    Через 12 мес наблюдения наименьший процент рецидивов (22) отмечен в группе получавших омепразол, против 47 и 63% в других группах (рис. 5).
   Побочные явления отмечены только в группе принимавших мизопростол. У 20% пациентов развилась диарея, потребовавшая уменьшения дозы препарата.
   Анализируя динамику исчезновения болей в эпигастральной области, можно сказать, что лучшим по быстроте купирования болей был омепразол: у 40% пациентов боли исчезли на 3-й день лечения, у 60% - на 7-й.
    Наиболее эффективным в терапии эрозивно-язвенных гастродуоденальных ЦП, по нашим данным, является омепразол. Этот препарат - наиболее мощный универсальный ингибитор желудочной секреции пролонгированного действия. Хотя и по нашим наблюдениям, и по данным литературы у больных ЦП отмечается гипохлоргидрия, считается, что даже низкая активность пристеночных ионов водорода может иметь решающее значение в ульцерогенезе при сниженной резистентности гастродуоденальной слизистой оболочки [1, 6, 7]. Заслуживают внимания экспериментальные данные о цитозащитном действии ингибиторов протонной помпы [12], что можно рассматривать как дополнительный фактор, обусловливающий положительный эффект омепразола у больных ЦП.
    Мизопростол сопоставим по эффективности с омепразолом с точки зрения частоты заживления эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений через 8 нед терапии. Показано, что у больных ЦП значительно нарушены процессы эндогенного биосинтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка [13]. Известно, что цитопротективный эффект простагландинов связан как с ингибированием секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, так и с мобилизацией защитных факторов: стимуляцией бикарбонатной секреции, поддержанием базального уровня секреции слизи либо ее стимуляцией, а также с трофическим действием простагландинов. Установлено также, что у больных ЦП нарушен метаболизм эйкозаноидов, что связано с несбалансированностью системы перекисное окисление липидов - антиоксиданты и проявляется относительным уменьшением содержания простагландинов и активизацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты [14]. Эти изменения рассматриваются как один из возможных факторов нарушения целостности мембран слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и прогрессирования воспалительного процесса в печени. Таким образом, мизопростол, восполняя дефицит эндогенных простагландинов, способствует заживлению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЦП. Рекомендуя мизопростол как препарат выбора наряду с омепразолом, следует принимать во внимание относительно частую индивидуальную непереносимость препарата.

Процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями

Рис. 3. Сравнительный анализ частоты заживления эрозивно-язвенных поражений у больных, получавших различные противоязвенные препараты, через нед терапии.

 

   Наименее эффективными в терапии эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений у больных ЦП оказались Н2-блокаторы. При отсутствии заживления эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений на фоне терапии Н2-блокаторами у пациентов
   

Процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями

 

Рис. 4. Сравнительный анализ частоты рецидивов эрозивно-язвенных поражений у больных, получавших различные противоязвенные препараты, через 6 мес наблюдения.


не отмечено статистически значимого снижения уровней базальной и стимулированной кислотной секреции после курса лечения. Наши данные согласуются с данными S. Walker и соавт. [5], J. Kang и соавт. [II], показавших, что среди больных ЦП достоверно больше не отвечающих на терапию Н2-блокаторами по сравнению с больными эссенциальной язвой, независимо от уровня препаратов в плазме. Следовательно, частая рефрактерность к терапии Н2-блокаторами у больных ЦП не может быть объяснена недостаточной концентрацией препаратов в плазме. Причины неэффективности Н2-блокаторов у больных ЦП не совсем ясны. Это может быть связано с изменением числа или чувствительности Н2-рецепторов париетальных клеток желудка, конкурентной стимуляцией рецепторов аутоантителами или другими веществами. Возможно, на регуляцию кислотной продукции влияет сниженное содержание простагландинов в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных ЦП.
   

Процент больных с зажившими эрозивно-язвенными поражениями

 

Рис. 5. Сравнительный анализ частоты рецидивов эрозивно-язвенных поражений у больных, получавших различные противоязвенные препараты, через 12 мес наблюдения.

 


   Таким образом, представляется целесообразным использование в качестве противоязвенной терапии у больных ЦП с эрозивно-язвенными гастродуоденальными поражениями антисекреторных препаратов. В качестве базисной противоязвенной терапии таким пациентам следует назначать омепразол в дозе 40 и 10 мг/сут в качестве поддерживающей терапии.
   Заслуживает внимания выявленная у больных ЦП частая резистентность к Н2-блокаторам, использование которых до сих пор считается "золотым стандартом" лечения язвенной болезни. При выборе между антацидными препаратами и Н2-блокаторами предпочтение следует отдавать антацидам (маалоксу).
   Несомненно перспективным направлением в терапии эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЦП является применение синтетических простагландинов.

Литература:

   1.Катаев С.С. Функционально-морфологическое состояние желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы у больных хроническим гепатитом и циррозом печени различной этиологии.
   2.Логинов А.С., Блок Ю.Е., Васильев Ю.В., Бурдюкова О.П. Лечение эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта при декомпресированных циррозах печени. //Сов.мед. -1989. -№11. -С. 82-4
   3. Di Mario F, Gottardello L, Burra P, et al. A clinicoendoscopic study on cicatrization of lesions and prevention of recurrences in patients with liver cirrhosis and peptic ulcer.
G Glin Med 1990;71:259-62.
   4.Ichiyanagui C, Lozano R, Huaman C, Iparraguirre H. Peptic ucler in patients with cirrhosis. Rev Gastroenterol Peru 1995; 15:15-9.
   5.Walker S, Krishna DR, Klotz U, Bode JC. Frequent non-response to histamine H2-receptor antagonists in cirrhotics. Gut 1989;30:1105-9
   6.Kaye GL, McCormick PA, Siringo S, et al. Bleeding from staple line erosion after esophageal transection: from staple line erosion after esophageal transection: effect of omeprazole. Hepatology 1992;5:1031-5.
   7.Di Mario F, Gottardello L, Germana B, et al. Peptic ulcer in cirrhotic patients: ashort-and long-term study with antisecretory drugs. Ital J. Gastroenterol 1992;24:122-5.
   8.Ljubicic W, Bilic A, Roic D. Short report: effect of ranitidine of duodenal ulcer healing in patients with cirrhosis of the liver. Aliment Pharmacol Ther 1993:;7:233-5
   9.Walker S, Klotz U, Sarem-Aslani A, et al. Effect of omeprazole on nocturnal intragastric pH in cirrhotics with inadequate antisecretory response to ranitidine. Digestion 1991;48:179-84.
   10.Abbati G, Gristani A, et al. The activity of misoprostol on the gastric and duodenal mucosal damage in patients with liver cirrhosis. Clin Ter 1993;134:315-9
   11.Kang JP. Peptic ulcer in hepatic cirrhosis and renal fail
er. J. Gastroenterol Hepatol 1994;9(suppl 1): 20-3.
   12.Голиков С. Н., Рысс Е. С., Фишзон-Рысс Ю. И. Рациональная фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний.-С.-П.: Гиппократ, 1993. -С. 288
   13.Высоцкая Р. А., Логинов А.С., Кондашова З.Д. и др.
Простагландины слизистой оболочки желудка при циррозе печени. //Вопросы медицинской химии. -1992. -38.-№1.-С.26-28.
   14.Ягода А.В. Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза, клиники и лечения хронического гепатита и цирроза печени. Автореф. дисс. …д-ра. мед. наук. -М., 1994.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak