Сахарный диабет 2 типа у женщин в постменопаузе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.03.2006 стр. 464
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Сахарный диабет 2 типа у женщин в постменопаузе // РМЖ. 2006. №6. С. 464

Сахарный диабет (СД) является одним из распространенных заболеваний эндокринной системы. В настоящее время по распространенности СД занимает 3–е место после сердечно-сосудистых и онкологических, а в структуре эндокринных заболеваний 1-е место [1,2].

При СД отмечается раннее наступление и более тяжелое течение климактерического синдрома постменопаузы, более часто возникают урогенитальные расстройства, обусловленные, с одной стороны, недостатком эстрогенов, с другой – инфекционно-воспалительными процессами мочеполового тракта, вследствие длительной глюкозурии, имеющегося иммунодефицита [5]. Частым симптомом климактерического синдрома (КС) у женщин с СД 2 типа является недержание мочи. Дефицит эстрогенов является основной причиной атрофических изменений в мочеполовой системе, которые развиваются у 30-40% женщин и проявляются в виде частого мочеиспускания, дизурии, императивных позывов. Снижение концентрации эстрогенов при КС у больных СД 2 типа приводит к истончению и сухости слизистой влагалища. Диспареуния в сочетании со снижением или утратой либидо ведут к сексуальной дисгармонии. Одновременно ускоряются процессы увядания, происходит снижение тургора и истончение кожи, что приводит к быстрому появлению морщин, усилению сухости и ломкости волос, ногтей [3].
Снижение эстрогенных влияний при менопаузе приводит к развитию атерогенных влияний в липидном спектре крови - повышается уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП при снижении содержания ЛПВП [6]. Особенностями поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) при СД 2 типа является более раннее возникновение, быстрое прогрессирование, атипичное течение приступов стенокардии.
Следует отметить, что основными проявлениями периода постменопаузы у больных СД 2 типа являются инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение. Указанием на абдоминальный тип ожирения служит окружность живота >88 см и индекс окружность талии (ОТ)/окружность бедер (ОБ) >0,8. Увеличение количества висцерального жира с увеличением возраста связано как с физиологическими изменениями в менопаузе, так и с изменениями образа жизни.
Снижение уровня эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и гиперинсулинемия приводят к снижению уровня сексстероидсвязывающего глобулина в крови, что сопровождается повышением уровня свободного и биологически активного тестостерона, что также способствует формированию абдоминального ожирения. Уровни тестостерона в крови у женщин постменопаузального периода положительно коррелируют с количеством абдоминального жира. По данным различных авторов, 60-80% больных сахарным диабетом имеют избыточную массу тела. Различные исследователи показывают, что после 50-60 лет с каждым десятилетием жизни резко возрастает число больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и выраженной клинической картиной сахарного диабета. В пожилом и старческом возрасте резко уменьшается синтез белка (возможно, и инсулина), снижаются энергетические процессы и утилизация глюкозы периферическими тканями. У многих лиц в результате этого развивается ожирение. Хорошо известно, что характерным признаком ожирения является инсулинорезистентность, а постменопауза является инсулинорезистентным состоянием. При этом нормальный уровень глюкозы крови поддерживается увеличением секреции инсулина, для того чтобы преодолеть инсулинорезистентность. Доказано, что повышенная секреция инсулина приводит не только к увеличению активности b-клеток, но и к их росту, что было подтверждено на моделях животных с ожирением. Дефицит эстрогенов может вызвать повышение резистентности к инсулину и изменение чувствительности к глюкозе, что также повышает риск ССЗ даже у лиц, не страдающих сахарным диабетом [7].
Как следует из представленных данных, дефицит половых стероидов, с одной стороны, является причиной, а с другой стороны, усугубляет проявления КС периода постменопаузы, поэтому таким больным необходимо проведение заместительной гормональной терапии (ЗГТ). У женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, соотношение ОТ/ОБ и ИМТ выше, чем у больных до наступления менопаузы. ЗГТ помогает стабилизировать массу тела женщины, и на фоне ЗГТ у больных прибавки массы тела не отмечается. Больные СД представляют особый контингент, которому необходимо проведение ЗГТ. Однако в течение многих лет существовало мнение, что женщинам с СД противопоказано назначение ЗГТ для лечения и профилактики расстройств периода постменопаузы. Противопоказание ЗГТ связывали с действием гестагенов, входящих в состав ЗГТ. Большинство используемых раннее гестагенов в составе ЗГТ оказывали отрицательное действие на углеводный и липидный обмен, снимая положительное влияние эстрогенов на указанные виды обмена.
В составе современных препаратов ЗГТ используются эстрогены, идентичные по своей химической формуле натуральным гормонам (17 b-эстрадиол, эстрадиол валериат, эстриол). Первые два гормона являются биологически активными и обеспечивают стойкий лечебный эффект, устраняя КС во время их приема. Эстриол – более слабый эстроген, однако обладает выраженным положительным действием на слизистую мочеполового тракта и применяется в основном при мочеполовых нарушениях.
Прогестагенный компонент большинства препаратов, применяемых для ЗГТ, представлен производными 19-нортестостерона: 1 поколение прогестагенов (эстраны) – нортинодрел, норэтистерон, менестренол; 2 поколение (гонаны) – левоноргестрел, норгестрел; 3 поколение (гонаны) – дезогестрел, гестоден, норгестимат, а также производные 17 a-гидроксипрогестерона – ципротерона ацетат, хломадинона ацетат.
В последние годы появились новые соединения с гестагенной активностью: диеногест – производное 19-норстероидов и дроспиренон – производное 17 a-спиронолактона. Кроме гестагенного эффекта, прогестагены различаются андрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Прогестагены последнего поколения - дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест обладают минимальной андрогенной активностью, не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела. Побочными действиями 1 и 2 поколения прогестагенов не обладают прогестагены – дюфастон и утрожестан, которые положительно влияют на липидный обмен, не уменьшают положительного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, не влияют на массу тела и обладают антиандрогенным эффектом. При выборе режима ЗГТ необходимо учитывать степень выраженности метаболических нарушений, наличие сопутствующей патологии (жировой гепатоз, изменения со стороны костной ткани и т.д.), возможно использование парентерального ЗГТ. В последние годы появились новые препараты для ЗГТ, в которых дозы эстрогенного компонента доведены до 20-30 мкг, а прогестагенного - до 50-150 мкг, что в сравнении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5 – 1/10. Препараты, содержащие менее 35 мкг эстрогена, называют низкодозированными, а менее 30 мкг – микродозированными. В зависимости от вида, дозы эстрогена и прогестагена препараты для ЗГТ обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием.
При естественной менопаузе и длительности постменопаузы более 1 года ЗГТ назначается в непрерывном режиме. Для этой цели применяются монофазные препараты, которые содержат одинаковое количество эстрогенов и прогестагенов в каждой таблетке. В перименопаузе ЗГТ назначается в циклическом режиме. С этой целью применяются двухфазные препараты, повторяющие (имитирующие) двухфазный менструальный цикл. В этом случае женщины в течение 2 недель получают только эстрогены, а затем эстрогены в сочетании с прогестагенами. Женщинам с удаленной маткой назначаются препараты, содержащие только эстрогены в непрерывном режиме.
Введение половых гормонов в организм женщины производится разными способами. Наиболее часто назначаются таблетированные препараты для приема внутрь, которые эффективны как для лечения, так и для профилактики проявлений КС. При заболеваниях печени используется чрескожное введение препаратов. Для этой цели используются пластыри и гели. В этом случае гормоны поступают в кровь, минуя их первичный метаболизм в печени и, соответственно, могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах.
У женщин с СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела, нарушениями функции печени и триглицеридемией целесообразно использовать чрескожные и вагинальные пути введения половых гормонов.
Влагалищные кремы и свечи для местного применения содержат слабый эстроген – эстриол. Эти препараты эффективны при лечении мочеполовых нарушений, но не предупреждают развитие сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и болезни Альцгеймера.
Следует отметить, что при назначении ЗГТ больным СД 2 типа необходим постоянный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы, чтобы предупредить возникновение сердечно-сосудистых осложнений, а преимущества и недостатки ЗГТ должны быть оценены индивидуально у каждой конкретной женщины.
Результаты наших исследований позволяют рекомендовать для проведения ЗГТ в краткосрочном режиме (12-18 месяцев) микродозированные препараты, а для долгосрочного применения трансдермальные формы эстрогена. Чрескожная аппликация эстрадиола – основного эндогенного эстрогена, хорошо проникающего через кожу [9], эффективнее орального способа введения препарата.
Эстрожель содержит в своем составе 17 b-эстрадиол и представлен в виде геля для трансдермального применения. Исследования показали, что Эстрожель устраняет приливы и регулирует трофику тканей влагалища [8,9], эффект достоверно не отличается от такового при назначении коньюгированного эстрогена – Премарина в принятых дозах. Суточной дозы Эстрожеля 2,5 г (1,5 мг эстрадиола) достаточно для устранения менопаузальных симптомов у большинства женщин [9], его применение предотвращает развитие остеопороза. Трансдермальный путь введения эстрадиола позволяет избежать первичного поступления препарата в печень, благодаря чему не наблюдается протеинообразования [10]. Снижение концентрации ЛПВП менее выражено в случае применения Эстрожеля, и указанный эффект не связан с уменьшением размеров частиц [11,12]. При применении Эстрожеля у больных с КС ни в одном случае не была выявлена гиперплазия эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов с области смазывания препарата каких-либо изменений не было обнаружено.
Чрескожное введение эстрадиола в виде водно-спиртового геля обеспечивает физиологические концентрации эстрадиола и эстрона в плазме крови, аналогичные таковым при средней фолликулярной фазе в период пременопаузы. Эстрожель позволяет избежать первичного проходящего печеночного эффекта и потенциальных метаболических нарушений, которые отмечаются при введении препарата внутрь, а именно: изменения уровней триглицеридов, размеров LDL–частиц и факторов коагуляции. Эстрожель лучше переносится кожей, нанесенный на легко определяемую область кожи, он высыхает в течение 2 минут, не оставляя следов и запаха. Переносимость препарата хорошая, при его употреблении улучшается течение посменопаузального синдрома и отсутствуют сердечно-сосудистые проявления и остеопороз. Лечение Эстрожелем необходимо сочетать с прогестагеном.
Как следует из приведенных выше данных, особенностью СД 2 типа в период постменопаузы является инсулинорезистентность и абдоминальный тип ожирения. Лечение СД 2 типа в этом возрасте необходимо начинать со снижения массы тела и лечения инсулинорезистентности. Различные исследователи показывают, что после 50-60 лет с каждым десятилетием жизни резко возрастает число больных с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и выраженной клинической картиной сахарного диабета. В пожилом и старческом возрасте резко уменьшается синтез белка, воможно, и инсулина, снижаются энергетические процессы и утилизация глюкозы периферическими тканями.
Женщинам в постменомаузе необходимо наряду с ЗГТ назначение низкокалорийной диеты и физической активности. Кроме того, в период постменопаузы высокоэффективны препараты, применяемые для лечения ожирения (орлистат и сибутрамин). По данным некоторых [4] авторов, наилучший эффект по снижению гликемии натощак и уровня гликированного гемоглобина наблюдается у больных, получавших метформин и орлистат. Взрослым орлистат назначается в дозе 120 мг (1 капс.) внутрь 3 раза в сутки с каждым основным приемом пищи. Сибутрамин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, которые действуют на центральные механизмы насыщения.
Противопоказания к применению сибутрамина: наличие органических причин ожирения, серьезные нарушения питания, психические заболевания, применение других лекарственных средств, действующих на ЦНС, неадекватно контролируемая артериальная гипертензия, ИБС, аритмия, декомпенсированная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, гипертиреоз, тяжелые нарушения функции печени и почек, феохромоцитома, глаукома, беременность, кормление грудью. Препарат не рекомендуется назначать больным в возрасте старше 65 и моложе 18 лет. Побочные эффекты: сухость во рту, нарушение сна, потеря аппетита, запоры.
Как было указано выше, у больных СД 2 типа, находящихся в постменопаузе, ключевым симптомом является инсулинорезистентность и поэтому лечение таких больных необходимо начинать с назначения бигуанидов. Бигуаниды (производные гуанидина) способствуют снижению концентрации глюкозы в крови за счет подавления глюконеогенеза в печени и увеличения периферической утилизации глюкозы, повышения утилизации глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, эти препараты снижают содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД 2 типа. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, заключающимися в уменьшении абсорбции жиров из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, способствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется метформин, который действует только в присутствии эндогенного инсулина, он эффективен лишь при наличии определенного количества функционирующих островковых клеток поджелудочной железы. Буформин и фенформин сегодня не применяют в связи с высоким риском развития лактат-ацидоза. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при приеме больших доз бигуанидов, применяющихся не столько для лечения СД 2 типа, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов [2]. Риск развития молочно-кислого ацидоза увеличивается при наличии у больных тяжелых заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний легких. При этих заболеваниях назначение метформина абсолютно противопоказано. Метформин противопоказан также при СД 1 типа, диабетической коме, грудном вскармливании, оперативном вмешательстве. При монотерапии метформином практически исключен риск развития гипогликемии.
Начальная суточная доза метформина – 500 мг вечером, принимают во время еды. При хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают. Средняя суточная доза 850 мг 2 раза или по 500 мг 3 раза в день.
Для лечения СД 2 типа, кроме бигуанидов, широко применяется группа новых пероральных сахароснижающих препаратов тиозилидиндионового ряда, повышающих чувствительность тканей – мишеней к инсулину- это так называемые инсулиновые сенситайзеры (пиоглитазон, росиглитазон). Эти препараты снижают инсулинорезистентность, увеличивают расход инсулинзависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени. Указанные препараты оказывают влияние и на липидный обмен: снижают средние значения триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина, предотвращают развитие гипергликемии натощак и после приема пищи, а также гликозилирование Hb, тормозят нарушение функции почек. Назначаются для приема внутрь независимо от приема пищи.
Пиоглитазон – применяется как в виде монотерапии (15-30 мг), так и при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и с метформином. Лечение пиоглитазоном начинают с дозы 15-30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозы сульфонилмочевины или метформина), при комбинированном применении с инсулином дозы препарата также 15-30 мг, при возникновении гипогликемии дозы инсулина снижаются на 10-25% от первоначальной.
Росиглитазон выпускается в виде таблеток по 4 и 8 мг. Начальная доза препарата составляет 4 мг в сутки. Через 6–8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг в сутки в 1 или 2 приема, независимо от приема пищи. Пожилым пациентам, а также при легкой и умеренной почечной недостаточности и при легкой печеночной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.
Многочисленные исследования показали, что росиглитазон снижает гипергликемию и предотвращает снижение функции b-клеток поджелудочной железы. В открытом крупномасштабном исследовании у больных СД 2 типа было показано, что монотерапия росиглитазоном в дозе 8 мг в сутки улучшает функцию b-клеток с исходных 38 до 75% через 30 месяцев терапии [14]. Улучшение функции b-клеток под действием росиглитазона сохраняется в течение длительного времени [13]. Росиглитазон эффективно снижает уровень гликемии натощак и после еды, а также уровень циркулирующего инсулина [15,16]. При применении росиглитазона в виде монотерапии повышается уровень ЛПВП с одновременным перераспределением ЛПНП в сторону увеличения числа более крупных, плавучих, менее плотных и менее атерогенных частиц [17,22]. Тиазолиндионы благоприятно действуют на эндотелиальную дисфункцию, на показатели артериального давления, способствуя потенциально снижению риска развития макрососудистых осложнений СД [18]. Эти данные показывают, что инсулинорезистентность играет существенную роль в развитии артериальной гипертензии. Результаты многочисленных исследований [19,20 21] показали высокую эффективность росиглитазона при применении в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. Механизмы действия на инсулинорезистентность росиглитазона и метформина различаются. Росиглитазон повышает потребление и утилизацию глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани при снижении выработки глюкозы печенью, в то время как метформин в основном снижает выработку глюкозы печенью. При комбинированном применении указанных препаратов они оказывают взаимодополняющее действие в уменьшении гипергликемии, и такой вид терапии значительно эффективнее монотерпии метформином.
Для лечения СД 2 типа, кроме указанных препаратов, применяются инибиторы a-глюкозидаз, которые оказывают антигипергликемическое действие, тормозя образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая постпрандиальную гипергликемию, которая является частым метаболическим нарушением у женщин в период постменопаузы. У таких больных отмечается нормальное или незначительное повышение уровня глюкозы натощак при значительном его повышении после еды. Препараты этого ряда не стимулируют секрецию инсулина, назначаются в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами.
Производные сульфонилмочевины широко используются при лечении СД 2 типа. Основное действие обусловлено стимуляцией секреции инсулина из b-клеток. К экстрапанкреатическим компонентам действия относят увеличение чувствительности инсулинзависимых тканей к эндогенному инсулину и подавление продукции глюкозы печенью.
Инсулины в основном применяются при СД 1 типа, но в некоторых случаях и при СД 2 типа, когда имеет место истощение инсулинсекреторных резервов b-клеток (инсулинопотребный СД 2 типа).
Таким образом, как следует из приведенных данных, применение ЗГТ у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе, оказывает благотворное влияние на улучшение качества и продолжительность жизни женщины. Вопрос о целесообразности применения ЗГТ больными СД 2 типа изучен недостаточно, поэтому лишь незначительное число таких больных применяют ЗГТ, а если и используют, то непродолжительное время. Для профилактики же поздних осложнений постменопаузы (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз) необходимо длительное применение указанных препаратов (5-6 лет и более). В то же время информации о проведении ЗГТ у женщин с СД 2 типа еще недостаточно, в связи с чем большинство врачей и больных предпочитают от нее воздержаться. При назначении ЗГТ больным СД 2 типа необходим более частый контроль их состояния с целью предупреждения развития возможных осложнений.

Литература
1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. М, 2003.-112с.
2. Балаболкин М.И. Диабетология.-М.: Медицина, 2000.- 672 с.
3. Зайдиева Я.З. Гинекология.-2003.-т.5.-№5.-С.10-15.
4. Селиванова А.В.// Автореф.дис.канд.мед.наук.-М.-2005.-22с.
5. Серов В.Н., Сметник В.П., Балан В.Е. и др.Клиническая эффективность заместительной
гормональной терапии .М,2001.-С.1-9.
6. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Consilium medicum.- 2003, т.3, №9.- С.543-546.
7. Вrussard E. Diabetologia, 1997.-40 (7).-p.843-847.
8. Kornafel RL, March C.South.Med.J.1992; 85.-p.270-273
9. Dupont A., Dupont P., Cusan L., et al. Maturitas 1991;13.-p.297-311.
10. Holst J., Cajander S., Carlstrom K., et al. Br.J.Obstet. Gynaecol.l983;90.-355-360.
11. Moorjani S., DupontA., Labrie F.,et al. J.Clin.Endocrinol.Metab.1991;73.-373-379.
12. Van der Mooren M.J., De Graaf J., Demacker PNM,et al.Metabolism 1994;43.-p.799-802.
13. Jones NP, Mather R., Owen S.,et al. Diabetologia 2000;43(Suppl.1):A192.
14. Ратеl J.,Weston W.M., Hemyari P. Endocrine Society 81st Annual Meeting: Program and
Abstracts 1999;470: P3-153.
15. Diamant M., Heine R.J.Drugs.2003;63.-p.1373-1405.
16. O Moore – Sullivan T.M., Prins J.B. Mtd.J.Aust.2002;176.-p.381-386.
17. Thomas J.C., Taylor K.B. Diabetes 2001;50(suppl.2),A455.
18. Widlansky M.E.,Gokse N., KeaneyJ.F. Jr. et al. J.Am.Coll.Cardiol.2003;42.-p.1149-1160
19. Fonseca V.A.,Biswas N., Salzman A. Diabetes 1999;48 (Suppl.1): A100.
20. Gomis R., Jones N.P., Vallance S.E., et al. Diabetes 1999;48(Suppl.1):A63.
21. Raskin P., Dole J.F., Rappaport E.B. Diabetes 2001;50 (Suppl.2):A 455.
22. Lewin A.J., Kipnes M.S., Meneghini L.F., et al. Clin.Ther.2004;26.-p.379-389

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak