Сахарный диабет и антагонисты АТ1–рецепторов: в поисках «золотого ключика»

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 726
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дедов И.И., Александров А.А. Сахарный диабет и антагонисты АТ1–рецепторов: в поисках «золотого ключика» // РМЖ. 2005. №11. С. 726

Мнение об особом положении препаратов, модифицирующих активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), в лечении больных сахарным диабетом 2 типа разделяется многими врачами. Оно основывается на представлении о чрезвычайно важной роли этой системы в развитии сердечно–сосудистых осложнений у лиц с выраженными нарушениями углеводного обмена.

Мнение об особом положении препаратов, модифицирующих активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), в лечении больных сахарным диабетом 2 типа разделяется многими врачами. Оно основывается на представлении о чрезвычайно важной роли этой системы в развитии сердечно–сосудистых осложнений у лиц с выраженными нарушениями углеводного обмена.
РААС и центральная гиперсимпатикотония
Причины активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы при сахарном диабете 2 типа часто связывают с возникновением центральной гиперсимпатикотонии, развивающейся в условиях инсулинорезистентности.
Взаимосвязь инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и центральной симпатической активации объясняется следующим. В центральной нервной системе существуют клетки, потребление глюкозы в которых инсулино–зависимо. К таким клеткам относятся регуляторные нейроны, расположенные в вентромедиальных ядрах гипоталамуса [P. Skott et al., 1919]. Инсулин усиливает обмен глюкозы в регуляторных нейронах, что приводит к снижению их угнетающего воздействия на центры симпатической регуляции в ядрах ствола головного мозга. В результате эти центры растормаживаются и центральная активность симпатической нервной системы (СНС) нарастает [P. Skott et al., 1991] (рис. 1).
При развитии инсулинорезистентности периферических тканей и формировании устойчивой компенсаторной гиперинсулинемии последняя оказывает усиленный эффект на метаболизм глюкозы в клетках вентромедиальных ядер гипоталамуса [P. Skott et al., 1991]. В этих условиях их угнетающее воздействие на активность центральных ядер СНС уменьшается. В результате значительная активация СНС становится постоянно действующим фактором [Landsberg L., Young J.B., 1985]. Последствия этого весьма многообразны и включают в себя активизацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы циркулирующей крови.
Взаимодействие симпатической нервной системы и ренин–ангиотензиновой системы хорошо документировано. Юкстагломерулярный аппарат почек содержит обильную симпатическую иннервацию. Под воздействием гиперсимпатикотонии секреция ренина в почках усиливается [DiBOna G.F.,1989; Moss M.G., 1982; Esler M., 1978]. Повышение ренина активизирует системную РААС. Результатом является стабилизации артериальной гипертонии и нарастание инсулинорезистентности [Astrup A., MacDonald I.A., 1998; Grassi G., Esler M., 1999].
Регуляция локальных тканевых РАС
За последние годы внимание от роли системной РААС в развитии артериальной гипертонии и сопутствующего поражения органов–мишеней переместилось на изучение вклада в регуляцию этих процессов локальных тканевых РАС [Carey R.M., 2003]. Около 25 лет назад была сформулирована концепция о двухкомпонентности РААС. Согласно этой концепции выделяют центральное звено, включающее циркулирующие в крови гормоны, и локальное тканевое звено, каждое из которых имеет различную функциональную значимость. Центральное звено РААС, как система «быстрого реагирования», обеспечивает относительно кратковременный контроль, включающийся у больных при декомпенсации их состояния. В свою очередь, тканевые РАС являются системами исключительно длительного воздействия, обеспечивающего медленное регулирующее влияние на структуру и функцию органов и тканей. Их активность в тканях остается высокой даже в случае нормализации концентрации ренина и ангиотензина–II в плазме периферической крови.
Доказательство существования локальных РАС основано на выявлении всех компонентов этой системы (ангиотензиногена, ренина, АПФ, ангиотензина–II и ангиотензиновых рецепторов) в различных органах и тканях (табл. 1). Исследования продемонстрировали наличие локальных РАС в мозговой ткани, сердце, периферических сосудах, надпочечниках, почках, печени и жировой ткани [Muller D.N., 1997; Dell`Italia L.J., 1997; Campbell D.J., 1987; Engeli, 2000; Johnston C.I., 1992; Navar L.G., 2002; Dostal, 2000]. Как оказалось, тканевое содержание ренина и ангиотензина–II в значительно большей степени определяет степень активности общей РААС, чем их концентрации в плазме периферической крови.
Хотя некоторые компоненты РАС могут поступать в ткани из циркулирующей крови, принципиально о локальной тканевой РАС системе можно говорить в том случае, если доказано наличие в тканях возобновляемого тканевого синтеза ангиотензина II и подтверждено его взаимодействие с АТ–рецепторами клеток этой ткани.
Локальная продукция ангиотензина II в различных тканях контролируется как ангиотензинконвертирующим ферментом (АПФ), так и другими энзимами (рис. 2). Исследования позволили установить, что на уровне локальных РАС классический АПФ не играет основной роли в преобразовании ангиотензина–I в ангиотензин–II. Считается, что в периферических тканях АПФ–зависимое образование ангиотензина–II составляет около 10–15%, тогда как альтернативные энзиматические механизмы ответственны за образование – 80–90% тканевого пептида. Именно поэтому медикаментозное ингибирование АПФ может лишь незначительно снизить активность локальных тканевых РАС. В то же время именно активность локальных ренин–ангиотензиновых систем и альтернативных путей превращения ангиотензина II вносит решающий вклад в поддержание высокого уровня артериального давления и развития поражения органов–мишеней у больных с артериальной гипертонией [McConnaughey, 1999]. Особенности регулирования активности тканевых РАС хорошо объясняют то, почему применение АПФ–ингибиторов не позволяет полностью заблокировать тканевую активность РАС. Этот эффект возникает только под воздействием антагонистов АТ–рецепторов.
Активация тканевых РАС при СД 2 типа
Для больных сахарным диабетом 2 типа роль активизации локальных тканевых РАС в формировании повышенного артериального давления и поражения органов–мишеней особенно высока. При сахарном диабете 2 типа обнаружен специфический механизм активизации локальных тканевых РАС.
В настоящее время доказано, что повышение концентрации глюкозы в крови увеличивает экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани и запускает активизацию тканевой почечной РАС [Zang S.L. et al., 2002; Osei S.Y., 1999; Osei S.Y., 2000; Sica D.A., 1999]. В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии. О возможности влияния инсулина на функцию почечной ткани свидетельствует обнаружение в 1979 году Kurokawa с соавт., специфических рецепторов инсулина в гломерулярном аппарате почек. Исследователи доказали, что действие инсулина в почках реализуется через изменение в гломерулах концентрации цАМФ.
В связи с развитием инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа подавления инсулином глюкозо–стимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена не происходит. В результате экспрессия гена растормаживается, секреция ангиотензиногена и формирование ангиотензиновых пептидов усиливается. Этот механизм лежит в основе увеличения продукции ангиотензина II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии [Burns K.D., 2000].
Внутрипочечный тканевой ангиотензин II может связываться с многочисленными АТ1–рецепторами клубочков и канальцев почек, рецепторами ее сосудистой сети и клеток интерстиция [Miyata N., 1999]. Внутрипочечная ренин–ангиотензиновая система является мощным физиологическим стимулятором почечных функций [Siragy H.M., 1990].
Ангиотензин II сокращает как приносящие, так и отводящие артериолы и стимулирует констрикцию мезангиальных клеток, приводя к снижению почечного кровотока, уменьшению скорости гломерулярной фильтрации и фильтрационного заряда натрия [Navar L.G., 2002, Mitchell K.D., 1992]. Ангиотензин II усиливает реабсорбцию натрия за счет одновременного воздействия на ренальные сосуды и почечные канальцы. Ангиотензин II, снижая медуллярный кровоток, повышает пассивную реабсорбцию натрия в петле Генли. Он оказывает значительное воздействие на канальцевый транспорт натрия, повышая Na+/H+ обмен в проксимальных канальцах и противотранспорт Na+/HCO3– в базолатеральной мембране, а также активность Na+/K+ АТФ–азы [Garvin J.L.,1991, Quan F., 1996]. В дистальных нефронах ангиотензин II изменяет активность Na+/H+ обмена и активность эпителиальных натриевых каналов [Wang J., 1996]. Конечный итог этих сосудистых и канальцевых воздействий ангиотензина II реализуется в снижении экскреции натрия с мочой.
Натриевая реабсорбция в почечных канальцах очень чувствительна к внутрипочечному уровню ангиотензина II [Siragy H.M., 1987]. Активизация тканевой почечной РАС играет важную роль в формировании соле–зависимой артериальной гипертонии [Carey R.M., 2003]. Недавно было продемонстрировано, что селективная экспрессия почечного ангиотензиногена, ведущая к формированию большого количества внутрипочечного ангиотензина II, вызывает подъем системного артериального давления, несмотря на отсутствие изменений в концентрации ангиотензина II в циркулирующей крови [Davisson R.L., 1999].
Вторичная внутрипочечная
тканевая гиперсимпатикотония
Активизация внутрипочечной РАС может объяснить и особенности почечной гиперсимпатикотонии, отмеченной у лиц с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. Обнаружено, что при артериальной гипертонии, развившейся на фоне гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, повышение почечной симпатической активности значительно более выражено, чем у лиц с другими причинами повышения артериального давления [Kaasb S. et al., 1995].
Увеличение продукции ангиотензина II в почечной ткани под влиянием гипергликемии [Burns K.D., 2000] приводит к усилению его воздействия на пресинаптические АТ1–рецепторы и усиливает выделение норадреналина в синапсах нервной системы почек [Rump L.C.,1995]. В итоге усиливается уровень почечной гиперсимпатикотонии.
Значимость гиперсимпатикотонии почек в развитии инсулин–индуцированной гипертонии была осознана совсем недавно. Результаты исследований показали, что двухсторонняя деинервация почек у крыс не только предотвращает подъем артериального давления во время инфузии инсулина, но и эффективно снижает уже имеющуюся артериальную гипертонию, индуцированную длительным введением инсулина [Wann–Chu Huang et al., 1998]. Выраженность артериальной гипертонии, возникающей у собак при ожирении и гиперинсулинемии так же снижается при деиннервации почек [Kaasb S. et al., 1995]. Симпатическая иннервация почек играет значительную роль в контроле почечных функций [DiBona G.F., 1989]. Cтимуляция эфферентных нервов почек изменяет гемодинамику почек, увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия [DiBona G.F., 1989; Moss N.G., 1982]. Хорошо известно, что почечная регуляция баланса жидкости и натрия играет решающую роль в долгосрочном контроле артериального давления в норме и при патологии [Guyton A.C. et al., 1991]. Для развития артериальной гипертонии, связанной с длительной гиперинсулинемией, обязательным условием является наличие интактной почечной иннервации.
Таким образом, при сахарном диабете 2 типа основные патогенетические механизмы формирования артериальной гипертонии связаны с развитием центральной гиперсимпатикотонии и активизацией тканевой ренальной РАС под воздействием инсулинорезистентности, компенсаторной гиперинсулинемии и гипергликемии. Под влиянием указанных патогенетических стимулов включаются последующие механизмы повышения артериального давления: активизируется общая ренин–ангиотензин–альдостероновая система в циркулирующей крови и усиливается тканевая почечная симпатикотония. Многокомпонентность патогенетических механизмов, контролирующих активность центральных и локальных компонентов РААС, объясняет обнаруженную при сахарном диабете 2 типа гетерогенность показателей РААС в циркулирующей крови [Mann J., Ritz E., 1988; Miller J.A., 1999; Brands M.W., Fitzgerald S.M., 2001].
Антагонисты АТ1–рецепторов
и инсулин–зависимая АГ
С точки зрения профилактики сердечно–сосудистых осложнений ведущей задачей гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом является снижение центральной гиперсимпатикотонии и уменьшение активации тканевой почечной РАС. Особое внимание при выполнении этой задачи привлекают препараты, которые способны воздействовать на эти ключевые механизмы. Правомерно предположить, что в первую очередь к ним относятся препараты, блокирующие АТ1–рецепторы. Как показали экспериментальные данные, антагонисты АТ1–рецепторов способны не только снижать уровень инсулин–индуцированной гипертонии, но и препятствовать ее развитию [Te–Chao Fang, Wann–Chu Huang, 1998].
Возможность блокирования активации центральной симпатической нервной системы с помощью антагонистов АТ1–рецепторов достоверно доказана [Hirooka Y., 1997] и является характерным свойством препаратов этой группы (рис. 3). Ангиотензиновые рецепторы и другие компоненты ренин–ангиотензинового каскада широко распространены в головном мозгу [Ganten D., 1984]. Ангиотензин II, образующийся в мозговой ткани или поступающий из кровотока, является важнейшим регулятором центрального симпатического тонуса [Dickinson C.J., 1965, Bickerton R.K., 1961].
Различные антагонисты АТ1–рецепторов не в одинаковой степени блокируют симпатическую активность. В наибольшей степени этими способностями обладает эпросартан (Теветен, фармацевтическая компания «Solvay Fharma»). Интересно, что этот препарат выраженно снижает проявления центральной гиперсимпатикотонии, вызванной гиперкалорической диетой. Как известно, подобная гиперсимпатикотония связана прежде всего, с развивающейся при этом гиперинсулинемией.
Благоприятное гипотензивное воздействие монотерапии антагонистами АТ1–рецепторов на больных сахарным диабетом показано многими исследователями. Сочетание антагонистов АТ1–рецепторов с тиазидовыми диуретиками еще более усиливает их гипотензивный эффект [Murayama S., 2003; Trenkwalder, 1997; Ponticelli, 1997; Robles N.R., 2004].
Антагонисты АТ1–рецепторов
и церебральные осложнения
Клиническое значение снижения центрального симпатического тонуса для больных артериальной гипертонией выходит за рамки простого гипотензивного эффекта. Блокада центральной гиперсимпатикотонии защищает от развития и прогрессирования нарушений церебрального кровообращения. Хорошо известно, что повышение симпатического тонуса является одним из главных факторов риска, ухудшающих прогноз больных с нарушениями мозгового кровообращения. Препараты, активно снижающие этот тонус, имеют в этих случаях дополнительные преимущества. Подтверждением служат результаты недавно закончившегося исследования MOSES [Schrader J., 2005], в котором оценивалась роль различных гипотензивных препаратов в формировании прогноза у больных, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения. В этом исследовании 1406 больных с артериальной гипертонией были разделены на две группы, получавшие в течение 2,5 лет или эпросартан, или нитрендипин. У больных сравнивались общая смертность и общее количество сердечно–сосудистых и церебро–сосудистых осложнений. Оказалось, что при одинаковом уровне снижения артериального давления количество вновь возникших церебро–сосудистых осложнений в группе больных, получавших антагонист АТ1–рецепторов эпросартан, было достоверно меньше.
Антагонисты АТ1–рецепторов
и диабетическая нефропатия
Использование антагонистов АТ1–рецепторов у больных сахарным диабетом с уже имеющимся поражением почек подтвердило значимость блокады тканевой почечной РАС в улучшении прогноза этих больных. Как известно, артериальная гипертония у лиц с диабетической нефропатией быстро приводит к развитию конечных стадий почечной недостаточности. Применение антагониста АТ1–рецепторов кандесартана достоверно уменьшило микроальбуминурию и замедляло прогрессирование диабетической нефропатии [Forsblom, 1997]. Влияние другого антагониста АТ1–рецепторов ирбесартана было изучено в исследовании IRMA–2 [Parving H.H., 2001] у 590 больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией и микроальбуминурией. Было показано, что применение в течение 2 лет этого антагониста АТ1–рецепторов достоверно замедляет развитие нефропатии. Сходные данные были получены и в исследовании IDNT [Lewis E.J., 2001], в котором у 1715 больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и диабетической нефропатией сравнивалось воздействие антагониста АТ1–рецепторов ирбесартана и антагониста кальциевых каналов амлодипина. Оказалось, что применение антагониста АТ1–рецепторов ирбесартана достоверно более выраженно снижает общую смертность, подъем креатинина сыворотки и наступление конечных стадий почечной недостаточности по сравнению с эффектом амлодипина и плацебо. Очень близкие результаты были получены у больных сахарным диабетом при применении антагониста АТ1–рецепторов лозартана в исследовании RENAAL [Brenner B.M., 2001] и в недавно закончившемся исследовании DETAIL с применением антагониста АТ1–рецепторов телмисартана [Barnett A., 2004]. Исследования с антагонистом АТ1–рецепторов эпросартаном подтвердили, что ренопротективное воздействие препаратов этой группы в значительной мере реализуется за счет снижения активизации тканевой почечной системы РАС, спровоцированной повышением содержания глюкозы в крови [Osei S.Y., 1999; Osei S.Y., 2000; Sica D.A., 1999].
В целом все проведенные исследования показали, что ренопротективный эффект антагонистов АТ1–рецепторов у больных сахарным диабетом 2 типом, страдающих артериальной гипертонией, выходит за рамки простого гипотензивного воздействия и является класс–эффектом данной группы лекарственных средств.
Антагонисты АТ1–рецепторов
и гипертрофия миокарда
Грозным последствием артериальной гипертонии является гипертрофия миокарда. Особенно выраженное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка сердца и недостаточности кровообращения при артериальной гипертонии отмечается при сахарном диабете 2 типа. Известно, что именно недостаточность кровообращения является главной причиной сердечно–сосудистой смертности этих больных. Есть все основания считать, что степень воздействия антагонистов АТ1–рецепторов на гипертрофию миокарда и недостаточность кровообращения у лиц с артериальной гипертонией существенно превышает воздействие их гемодинамического гипотензивного эффекта и обусловлена их влиянием на активность тканевой кардиальной РАС.
Наличие в сердце тканевой РАС в настоящее время достоверно установлено. Повышение тканевого миокардиального ангиотензина II оказывает свое повреждающее воздействие через АТ1–рецепторы. Возникает пролиферация фибробластов и нарастает продукция коллагена. Выраженность этих процессов настолько велика, что даже макроскопически можно обнаружить выраженный фиброз миокардиальной ткани. Это ведет к нарастанию жесткости левого желудочка и уменьшает его способность к расслаблению [Yamazaki T., 1999]. Независимо от системного воздействия на сосудистое сопротивление и уровень кардиальной постнагрузки ангиотензин II выраженно воздействует на гипертрофию миокардиоцитов [Yamazaki T., 1999; Baker K.M., 1990; Kijima K., 1996; Mascareno E., 1998; Sadoshima J., Izumo, 1993; Sadoshima J., Xu Y., 1993].
Фиброз, дезадаптирующий функцию гипертрофированного миокарда, может быть уменьшен при помощи препаратов, снижающих уровень ангиотензина II или блокирующих его связывание с АТ1–рецепторами [Burlew B.S., 2000]. Применение эпросартана в клинически приемлемых дозах достоверно снижает гипертрофию левого желудочка, уменьшает выраженность его структурных и функциональных нарушений при высоком уровне артериального давления [Barone F.C., 2001; Behr T.M., 2004]. В клинических условиях подобные благоприятные последствия применения антагонистов АТ1–рецепторов были впервые доказаны в рамках исследования Val–HeFT [Cohn J.N., 2003]. В результате антагонист АТ1–рецепторов валсартан стал первым препаратом этого класса, который после сравнительного исследования у 5010 больных получил разрешение на использование его при недостаточности кровообращения у лиц с непереносимостью АПФ–ингибиторов. Препарат эффективно снижал смертность и замедлял прогрессирование недостаточности кровообращения у лиц, уже получавших АПФ–ингибиторы. У больных, ранее не получавших АПФ–ингибиторы, валсартан достоверно уменьшал показатели смертности [Cohn J.N., 2003]. Учитывая, что до 22% больных, госпитализирующихся по поводу недостаточности кровообращения, не могут по разным причинам принимать терапевтически значимые дозы АПФ–ингибиторов [Shah M.R., 2002], важность указанной альтернативы трудно переоценить.
Антагонисты АТ1–рецепторов и атеросклероз
Атеросклеротическое повреждение сосудов лежит в основе развития большинства сердечно–сосудистых осложнений. Особенно высок риск ускорения атеросклероза сосудов у больных сахарным диабетом – в связи с наличием у них диабетической дислипидемии [Hansson L., 1998]. Использование в качестве гипотензивных средств антагонистов АТ1–рецепторов, как правило, не усложняет специфических метаболических проблем липидного обмена. При применении антагонистов АТ1–рецепторов у лиц с артериальной гипертонией не обнаружено их неблагоприятного воздействия на уровень липопротеидов плазмы крови [Hanefeld M., 2001; Derosa G., 2003; Trenkwalder P., 1997], более того, имеются все основания ожидать, что применение антагонистов АТ1–рецепторов может препятствовать развитию процессов атеросклероза и предупреждать развитие его наиболее грозных осложнений.
За последнее десятилетие накоплено много доказательств о вовлеченности ангиотензина II в процессы атерогенеза. Эти воздействия реализуются через АТ1–рецепторы [Timmermans P.B., 1993; Griendling K.K., 1996], которые осуществляют контроль за продукцией и освобождением активных радикалов кислорода [Dzau V.J., 1998; Romero J.C., 1999] в клетках сосудистой стенки [Griendling K.K., Minieri 1994; Griendling K.K., Sorescu D., 2000; Suh Y.A., 1999].
Нарастание продукции кислородных радикалов и усиление окислительного стресса ведут к инактивации оксида азота [Harrison D.G., 1997] и нарушению эндотелий–зависимой вазодилатации [Griendling K.K., Minieri 1994; Mancini G.B., 1996] сосудистой стенки. Эти ранние стадии повреждения сосудистой стенки ускоряются при прилипании к ней моноцитов циркулирующей крови [Ross R., 1999]. Воспалительные молекулы типа МСР–1 (моноцит–хемоаттрактивный протеин–1) и VCAM–1 (молекула адгезии к сосудистой клетке–1) значительно ускоряют этого процесс [Puey M.E., 2000; Usui M., 2000; Luft F.C., 1999]. Ангиотензин II индуцирует продукцию и секрецию адгезивных молекул, стимулируя образование перекисных радикалов и подавляя активность NO.
Следующая стадия атерогенеза – формирование жировых отложений в сосудистой стенке – связана с повышенным окислением ЛПНП, захватом окисленных ЛПНП макрофагами и образованием пенистых клеток. Эти процессы также усиливаются под воздействием ангиотензина II на АТ1–рецепторы [Ross, 1999, Morawietz H., 1999; Keidar S., 1997].
Рост атеросклеротических бляшек связан с миграцией и пролиферацией гладкомышечных сосудистых клеток. Ангиотензин II играет значительную роль в стимуляции роста и миграции гладкомышечных сосудистых клеток [Ross, 1999; Ushio–Fukai M., 1999].
Разрыв атеросклеротической бляшки является грозным осложнением, ведущим к развитию острого коронарного синдрома. Разрыв бляшки возникает в результате повышения накопления липидов, активизации воспалительных процессов, ускорения апоптоза и ангиогенеза в бляшке, усиления деградации матрикса в измененной сосудистой стенке [Ross, 1999]. Кроме повышения накопления липидов, воздействие ангиотензина II на АТ1–рецепторы запускает воспалительные процессы, способствуя формированию интерлейкина–6 [Schieffer B., 2000]. Апоптоз гладкомышечных клеток, который предшествует разрыву бляшки, индуцируется ангиотензином II и предотвращается блокадой АТ1–рецепторов [Mallat Z., 2000; Lemay J., 2000]. Известно, что ангиотензин II повышает активность матриксных металлопротеаз, способствуя ослаблению бляшки и ее распаду [Funck R.C., 1997].
Таким образом, активация ангиотензином II АТ1– рецепторов способствует развитию практически всех стадий атеросклеротического процесса, начиная с эндотелиальной дисфункции и заканчивая разрывом бляшки и окклюзией сосуда.
Современные исследования лиц с артериальной гипертонией и атеросклерозом показали, что антагонисты АТ1–рецепторов, как и АПФ–ингибиторы [Prasad A., 2000; Schiffrin E.L., 2000; Pitt B., 1997; CONSESUS 1987], улучшают эндотелиальную дисфункцию, нормализуют оксидативный стресс и улучшают функцию сосудов [Prasad A., 2000; Schiffrin E.L., 2000]. Перспектива использования антагонистов АТ1–рецепторов в качестве антисклеротическими препаратов весьма и весьма реальна [Werner N., 2003].
Антагонисты АТ1–рецепторов
и диабетическая ретинопатия
Специфическое защитное действие антагонистов АТ1–рецепторов у больных сахарным диабетом 2 типа проявляется в их способности препятствовать развитию диабетической ретинопатии. Как сейчас показано, тканевой ангиотензин II сетчатой оболочки глазного дна [Deinum J., 1990; Danser AHJ, 1994; Wagner J., 1996], воздействуя на формирование сосудистого эндотелиального фактора роста [Chua C.C., 1998], активно влияет на развитие диабетической пролиферативной ретинопатии [Funatsu H. et al 2002; Lop P.L., 2004]. Этот эффект ангиотензина II реализуется через АТ1–рецепторы [Zhang, 2004; Nagisa Y., 2001] и полностью подавляется при применении антагонистов АТ1–рецепторов [Moravski C.J., 2000]. В клинических условиях подобное медикаментозное воздействие позволяет контролировать развитие диабетической ретинопатии [Lonchampt M., 2001].
Антагонисты АТ1–рецепторов
и компенсация углеводного обмена
Особенности действия антагонистов АТ1–рецепторов у лиц с выраженными нарушениями углеводного обмена позволяют рассматривать их, как препараты выбора. Длительное применение таких антагонистов АТ1–рецепторов, как эпросартан, валсартан, лозартан и кандерсартан, не ухудшает показателей глюкозы и гликозилированного гемоглобина HbA1C [Hanefeld M., 2001; Moan A., 1996; Trenkwalder P., 1997; Derosa G., 2004]. Применение антагонистов АТ1–рецепторов не изменяет концентраций инсулина в плазме крови натощак и показателя HOMA–IR, характеризующего выраженность инсулинорезистентности, и концентрации [Derosa, 2004], что указывает на безопасность их применения у больных сахарным диабетом.
Антагонисты АТ1–рецепторов
и сахароснижающие препараты
Недавно стало известно, что повышение активности РААС нарушает внутриклеточный ответ на воздействие инсулина [Mogensen C.E., 1995]. Применение этого антагониста АТ1–рецепторов у больных сахарным диабетом 2 типа, компенсированных с помощью сульфаниламида глибурида, не изменило 24–часовой глюкозный профиль этих больных, не привело к повышению дозы сахароснижающего средства и не увеличило количества побочных эффектов [Martin, 1997].
С этой точки зрения особое внимание привлекает влияние антагонистов АТ1–рецепторов на риск развития гипогликемических состояний. Известно, что при применении АПФ–ингибиторов у больных сахарным диабетом риск развития гипогликемий под воздействием сахароснижающих препаратов возрастает. Возможно, это происходит из–за снижения под их воздействием концентрации ангиотензина II в крови, который участвует в реализации контр–гипогликемических адаптационных механизмов и выходу из гипогликемического состояния. Связываясь с АТ2–рецепторами мозгового вещества надпочечников, ангиотензин II усиливает компенсаторную секрецию норадреналина в ответ на инсулин–спровоцированную гипогликемию [Worck R.H., 1998]. При использовании антагонистов АТ1–рецепторов данных об усилении риска развития гипогликемий не обнаружено. Показано, что при приеме антагонистов АТ1–рецепторов сохраняется адекватная защитная реакция симпатической нервной системы на инсулин–спровоцированную гипогликемию [Christensen M., 2005; Worck R.H., 1997]. Таким образом, антагонисты АТ1–рецепторов, под влиянием которых концентрация ангиотензина II в крови увеличивается, вероятно, более безопасны при развитии медикаментозной гипогликемии, чем АПФ–ингибиторы.
Заключение
Привлекательность использования антагонистов АТ1–рецепторов у больных сахарным диабетом 2 типа для лечения и профилактики сердечно–сосудистых осложнений достаточно очевидна.
Эти препараты способны воздействовать на известные патогенетические механизмы развития артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа. Антагонисты АТ1–рецепторов подавляют центральную гиперсимпатикотонию, блокируют повышение активности тканевой ренальной РАС, уменьшают локальную почечную гиперсимпатикотонию и препятствуют проявлению активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы циркулирующей крови. Благоприятно воздействуя на уровень артериального давления, они уменьшают развитие основных сердечно–сосудистых осложнений. Уменьшается частота инсультов, становится менее выраженной гипертрофия миокарда и проявления сердечной недостаточности. Антагонисты АТ1–рецепторов замедляют прогрессирование диабетической нефропатии и диабетической пролиферативной ретинопатии. Можно говорить о метаболической нейтральности антагонистов АТ1–рецепторов. При их применении не прогрессирует диабетическая дислипидемия, сохраняется компенсация углеводного обмена. Особенно важно то, что антагонисты АТ1–рецепторов хорошо сочетаются с наиболее распространенными при СД 2 типа сахароснижающими препаратами группы сульфанилмочевины и, по–видимому, более безопасны в отношении развития медикаментозной гипогликемии, чем АПФ–ингибиторы. Представляется, что подобный набор свойств «идеален» для гипотензивных препаратов, применяемых у больных сахарным диабетом 2 типа. Хочется в это верить. Но опыт медицины строг и рационален. Только длительный клинический опыт может ответить на вопрос, действительно ли антагонисты АТ1–рецепторов являются «золотым ключиком от волшебной двери», за которой можно ожидать существенного прогресса в лечении сахарного диабета.

Литература
1. Young JB, Landsberg L. The role of the sympathoadrenal system in modulating energy expenditure. Clin. Endocrinol. Metab. 1984;13:475–99.
2. Astrup A, MacDonald IA. Sympathoadrenal system and metabolism. In: Bray GA, Bouchard C, James WPT (eds). Handbook of Obesity Marcel Dekker: New York, 1998, pp491–511.
3. Grassi G, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans. J Hypertens 1999; 17: 719–734.
4. Skott P, Vaag A, Braun NE et al. Effect of insulin on renal sodium handling in hyperinsulinaemic type 2 (non–insulin–dependent diabetic patiens with peripheral insulin resistance. Diabetologia 1991;34:275–281.
5. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis 2000; 36 (3) : 446–467.
6. Brands MW, Fitzgerald SM. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin–angiotensin system. Am J Hypertens 2001; 14 (6 Pt 2): 126S–131S.
7. Miller JA. Impact of hyperglycemia on the renin angiotensin system in early human type 1 diabetes mellitus. J Am Soc nephrol 1999; 10(8): 1778–1785.
8. Mann J, Ritz E. The renin–angiotensin system in diabetic patients. Klin Wochenschr 1988; 66 (18) : 883–893.
9. Kurokawa K, Silverblatt FJ, Klein KL, Wang MS, Lerner RL. Binding of 125I–insulin to the isolated glomeruli of rat kidney. J Clin Invest 1979; 64(5): 1357–1364.
10. Guyton AC, Hall JE, Coleman TG, Manning RD Jr. The dominant role of the kidney in the long–term regulation of arterial pressure in normal and hypertensive state. In: Laragh LH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. New York, NY: Raven Press; 1991: 1029–1052.
11. DiBona GF. Neural control of renal function: cardiovascular implications. Hypertension 1989; 13: 539–548.
12. Moss NG. Renal function and renal afferent nerve activity. Am J Physiol 1982; 243: F425–F433.
13. Kassab S, Kato T, Wilkins C, Chen R, Hall JE,Granger JP. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25(pt 2): 893–897.
14. Te–Chao Fang, Wann–Chu Huang. Role of angiotensin II in hyperinsulinemia–indused hypertention in rats. J hypertension 1998; 16: 1767– 1774.
15. Esler M, Zweifler A, Randall O, Julius S, DeQuattro V. The determinants of plasma–renin activity in essential hypertension. Ann intern Med 1978; 88:746–752.
16. Carey RM, Siragy HM. Newly Recognized Components of the Renin–Angiotensin System: Potential Roles in Cardiovascular and Renal Regulation. Endocrine reviews 2003, 24: 261–271.
17. Muller DN, Bohlender J, Hilgers KF, Dragnun D, Costerousse O, Mendrd J, Luft FC. Vascular abgiotensin converting enzyme expression regulates local angiotensin II. Hypertension 1997, 29:98–104.
18. Dell`Italia LJ, Meng QC, Balcells E, Wei CC, Palmer R, Hageman GR, Durand J, Hankes GH, Oparil S. Compartmentalization of angiotensin II generation in the dog heart. Evidence for independent mechanisms in intravascular interstitial spaces. J. Clin Invest 1997, 100:253–258.
19. Campbell DJ. Circulating and tissue angiotensin systems. J Clin Invest 1987, 79:1–6.
20. Engeli S, Negrel R, Sharma AM. Physilogy and pathophysiology of the adipose tisuue renin0angiotensin system. Hypertension 2000, 35: 1270–1277.
21. Jonston CI. Renin–angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control. J Hypertension Suppl 1992, 10:513–526.
22. Navar LG, Harrison–Bernard LM, Nishiyama A, Kobori H. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension 2002, 39:316–322.
23. Dostal DE The cadiac rennin–angiotensin system: novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function. Regul Pept 200, 91:1–11.
24. Re RN. Implications of intracrine hormone cation for physiology and medicine. Am J Physiol Heart Cire Physiol 2003, 284:H751–H757.
25. McConnaughey MM, McConnaughey JS, Ingenito AJ. Practical considerations of the pharmacology of angiotensin receptor blockers. J. Clin Phar,acol 199,39:547–59.
26. Скворцов АА, Пожарская НИ. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности. РМЖ 1999,2:56–61.
27. Jackson TK, Garrison JC. The Pharamacological Basis of Therapeutics. Eds J. G. Hardman et al. 9–th Ed. – New York, 1996.–H.733–758.
28. Miyata N, Park F, Li XF, Cowley Jr AW. Distribution of angiotensin AT1 and AT2 receptor subtypes in the rat kidney. Am J Physiol 1999, 277:F437–F446.
29. Mitchell KD, Braam B, Navar LG. Hypertension mechanisms mediated by the renal actions of the rennin–angiotensin system. Hypertension 1992, 19 (Suppl I): I–18–I–27.
30. Garvin JL. Angiotensin stimulates bicarbonate transport and Na+/K+ ATPase in rat proximal straight tubules. J Am Soc Nephrol 1991, 1:1146–1152.
31. Quan A, Baum M Endogenous production of ANG II modulates rat proximal tubule transport. J Clin Invest 1996, 97:2878–2882.
32. Wang J, Giebisch G. Effects of angiotensin II on electrolyte transport in the early and late distal tubule in the kidney. Am J Physiol 1996, 271:F143–F149.
33. Osei SY, Price DA, Fisher ND, Porter L, Laffel LM, Hollenberg NK. Hyperglycemia and angiotensin–mediated control of the renal circulation in healthy humans. Hypertension 1999, 33(1 Pt2):559–564.
34. Osei SY, Price DA, Laffel LM, Lansarg MC, Hollenberg NK et al. Effect on angiotensin II antagonist eprosartan on hyperglycaemiainduced activation of intrarenal renin–angiotensin system in healthy humans. Hypertension 2000, 36(1):122–126.
35. Sica DA, Hollenberg NK. The renal profile of eprosartan. Pharmacotherapy 1999, 19(4 Pt 2):86S–94S.
36. Siragy HM, Howell NL, Peach MJ, Carey RM. Combined blockade of the intrarenal rennin–angiotensin system in the conscious dog. Am J Physiol 1990, 27:F522–F529.
37. Davisson RL, Ding Y, Stec DE, Catterall JF, Sigmund CD. Novel mechanism of hypertension revealed by cell–specific targeting of human angiotensin in transgenic mice. Physiol Genomics 1999,1:3–9.
38. Rump LC, Bohmann C, Schaible U, Schultze–Seermen W, Schollmeyer PJ. Beta–adrenergic, angiotensin II, and bradykinin receptors enhance neurotrasmission in human kidney Hypertension 1995, 26:445–451.
39. Hirooka Y, Potts PD, Dampney RA. Role of angiotensin II receptor subtypes in mediating the sympathoexcitatory effects of exogenous angiotensin peptides in the rostral ventrolateral medulla of the rabbit. Brain Res 1997, 772:107–114.
40. Ganten D, Lang RE, Lehmann E, Unger T. Brain angiotensin: on the way to becoming a well–studied neuropeptide system. Biochem Pharmacol 1984,33:3523–3528.
41. Dickinson CJ. Neurogenic Hypertension. Oxford: Blackwell Scientific; 1965.
42. Bickerton RK, Buckley JP. Evidence for a central mechanism in angiotensin induced hypertension. Proc Soc Exp Biol Med 1961; 106:832–846.
43. Murayama S, Hirano T, Sakaue T, Okada K, Ikejiri R, Adachi M: Low–dose candesartan cilexetil prevents early kidney damage in type 2 diabetic patients with midly elevated blood pressure. Hypertens Res 2003:453–458.
44. Trenkwalder P, Lehtovirta M, Dahl K. Long–term treatment with candesartan cilexetil does not affect glucose hpmeostasis or serum lipid profile in mild to hypertensives with type II diabetes. J Hum Hypertens 1997, 11(Suppl 2):S81–S83.
45. Ponticelli C, Buccianti G, Ambroso G. Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension. Am J Hypertens 1997, 10:128A (Abstract).
46. Robles NR, Velasco J, Jimenez Perez JL, Alonso FJ, Blanco J, Masot J, Mattila C, Nieto J, Romero F, Gamero MJ. Anti–hypertensive effect of eprosartan in diabetic patients. An Med Interna, 2004, 21(5):223–6.
47. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, Zidek W, Dominiak P, Diener HC. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention. Principal Resultss of a Prospective Randomized Controlled Study (MOSES). Stroke 2005.
48. Forsblom C, Trenkwalder P, Dahl K, et al. for the MC Study Group. Candesartan cilexetil, a novel angiotensin II antagonist reduces microalbuminuria in patients with type II diabetes mellitus and mild hypertension. Am J Hypertens 1997, 10:86A.
49. Parving HH, Lehnert H, Brochner–Vortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effects of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diebetes. N. England J Med 2001;345:870–8.
50. Levis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–60.
51. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. For the RENAAL stude Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–9.
52. Barnett A, Bain S, Bouter P. Et al. Angiotensin–Receptor Blockade versus Converting_enzyme Inhibition in type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2004, 351:1952–1961.
53. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Role of the rennin–angiotensin system in cardiac hypertrophy. Am J Cardiol 1999,83:53H–7H.
54. Baker KM, Chernin MI, Wixson SK et al. Renin–angiotensin system involvment in pressure–overload hypertrophy in rats. Am J Physiol 1990; 259:H324–32.
55. Kijima K, Matsubara H, Murasawa S et al. Mechanical stretch induces enhanced of angiotensin II receptor subtypes in neonatal rat cardiac myocytes. Circ Res 1996;79:887–97.
56. Mascareno E, Dhar M, Siddiqui MA Signal transduction and activation of angiotensinogen promoter: a cellular signal for hypertrophy in cardiac muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:5590–4.
57. Sadoshima J, Izumo S. molecular characterization of angiotensin II–induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of the AT1 receptor subtype. Circ Res 1993,73:413–23.
58. Sadoshima J, Xu Y, Slaayter HS at al. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch–induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. Cell 1993;75:977–84.
59. Burlew BS, Weber KT. Connective tissue and the heart. Functional significance and regulatory mechanisms. Cardiol Clin 2000, 18:435–42.
60. Barone FC, Coatney RW, Chandra S, Sarkar SK, Nelson AH, Contino LC, Brooks DP, Campbell WG, Ohlstein EH, Willette RN. Eprosartan reduces cardiac hypertrophy, protects heart and kidney, and prevents early mortality in severely hypertensive stroke–prone rats. Cardiov Research, 2001, 50(3): 525–537.
61. Behr TM, Willette RN, Coatney RW, Berova M, Angermann CE, Anderson K, Sackner–Bernstein JD, Barone FC. Eprosartanomproves cardiac performance, reducaes cardiac hypertrophy and mortality and downregulates myocardial monocyte chemoattractant protein–1 and inflammation in hypertensive heart disease. J Hypertens. 2004,22(3):583–92.
62. Cohn JN. Val–HeFT: changing the heart failure horizon. Eur Heart J, 2003 Suppl C, C25–C28.
63. Shah MR, Hasselblad V, Stevenson LW et al. Advanced heart failure patients unable to reach ACE inhibitor targets: a high risk population identified during hospitalization (abstract). J Amm Coll Cardiol 2002;39(suppl a): 858–6.
64. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blool–presure lowering and low–dose aspirine in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized study. Lancet 1998,351:1755–1752.
65. Hanefeld M, Abletshauser C. Effect of the angiotensin II receptor antagonist valsartan on lipid profile and glucose metabolism in patients with hypertension. J Int Med Res 2001, 29:270–279.
66. Derosa G, Cicero AFG, Ciccarelli L, Fogari R. A randomized, double–blind, controlled, parallel–group comparison of perindopril and candesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2003;25:2006–2021.
67. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:205–51.
68. Griendling KK, Lassegue B, Alexander RW. Angiotensin receptors and their therapeutic implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36:281–306.
69. Dzau VJ, Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur Heart J 1998, 19 Suppl J:J2–6.
70. Romero JC, Reckelholf JF. State–of–the–Art lecture. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension. Hypertension 1999;34:943–9.
71. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NAD(P)H oxidase activity in cultured smooth muscle cells. Circ Res 1994;74:1141–8.
72. Griendling KK, Sorescu D, Ushio–Fukai M. NAD(p)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ. Res 2000,86:494–501.
73. Suh YA, Arnold RS, Lassegue B et al. Cell transformation by the superoxide–generating oxidase Mox 1. Nature 1999;401:79–82.
74. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20:II–11–7.
75. Mancini GB, Henry GC, Macaya C et al. Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1996,94:258–65.
76. Ross R. Atherosclerosis – An inflammatory disease N Engl J Med 1999, 340:115–26.
77. Pueyo ME, Gonzales W, Nicoletti A, Savoie F, Arnal JF, Michel JB. Angiotensin II stimulates andothelial vascular cell adhesion molecule–1 via nuclear factor–kappaB activation by intracellular oxidative stress. Arteriosler Thromb Vasc Biol 2000, 20:645–51.
78. Usui M, Egashira K, Tomita H at al. Importent Role of local angiotesin II activity mediated via type I receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatoty changes inducaed by chtonic blickade of nitric oxide synthesis in rats. Circulation 2000, 101:305–10.
79. Luft FC, Mervaala E, Muller DN et al. Hypertension–induced end–organ damage. A new transgenic approach to an old problem. Hypertension 1999;33:212–8.
80. Ushio–Fukai M, Alexander RW, Akers et al. Reactive oxygen species mediate the activation of Akt/protein kinase B by angiotensis II in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1999, 274:22699–704.
81. Schieffer B, Scheffer E, Hilfiker–Kleiner D et al. Expresssion of angiotesin II and interleikin 6 in human coronary atherosclerosis plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000;101:1372–8.
82. Morawietz H, Rueckschaloss U, Niemann B et al. Angiotensin II induces LOX–1, the human endothelial receptor for oxidized low–density lipoprotein. Cirulation 1999;100:899–902.
83. Keidar S, Attias J. Angiotensin II injection into mice increase the uptake of oxidized LDL by their macrophages via a proteoglycanmediated pathway. Biochem Biophys Res Commun 1997;239:63–7.
84. Mallat Z, Tedgui A. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance. Br J Pharamcol 2000; 130:947–62.
85. Lemay J, Hamet P, deBlois D. Losartan–induced apoptosis as a novel mechanism for the prevention of vascular lesion formation. JRAAS 2000;1:46–50.
86. Funck Rc, Wilke A, Rupp H, Brilla CG. Regulation and role of myocardial collagen matrix in hypertensive heart disease. Adv Exp Med 1997;432:35–44.
87. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G, for the Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigatiors. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitir, ramipril, in cardiovascular events in high–risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–153.
88. Prasad A, Tupas–Habib T, Schenke WH. Et al. Acute and chronic angiotensin–1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circ 2000; 101:2349–54.
89. Schiffrin EL, Park JB, Integran HD, Touyz RM. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the aangiotensin receptor antagonist losartan. Circ 2000; 101:1653–59.
90. Pitt B. the potential use of angiotensin–converting enzyme inhibitirs in patients with hyperlipidemia. Am J Cardiol 79(5A):24–8.
91. Worck RH, Frandsen E, Ibsen H, Peterson JS. AT! And AT@ receptor blockade and epinephrine release during insulin–induced hypoglycemia. Hypertension 1998; 31(1Pt2):384–90.
92. Christensen M, Ibsen H, Worck R. Effect odf eprosartaan on catecholamines and peripherial heamodynamics in subjects with insulin–induced hypoglicaemia. Clin. Sci 2005;108(2):113–9.
93. Worck RH, Ibsen H et al. AT! Receptor blockade and the sympathoadrenal response to insulin–induced hypoglicemia in humans. Am J Physiol 1997, 272(3 Pt 1):E415–21.
94. Martin DE, DeCherney GS et al. Eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist, does not affect the pharmacodynamics of glyburide in patients with type II diabetes mellitus. Clin Pharmacol 1997; 37(2): 155–9.
95. Derosa G et al. Effects of Telmisartan Compared with Eprosartan on Blood Pressure Control, Glucose Metabolism and Lipid Profile in Hypertensive, Type 2 Diabetic Patients: a Rndomizes, Double–Blind, Pkacebo–Controlled 12–Month Study. Hypertens Res 2004, 27:457–464.
96. Moan A, Hoieggen A et al. The effect of angiotensin II receptor antagonism with losartan on glucose metabolism and insulin sensivity. J Hypertens 1996;14:11093–1097.
97. Mogensen CE, Keane WF et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lamcet 1995; 346:1080–1084.
98. Funatsu H et al. Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitrous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthal, 2002;86:311–315.
99. Danser AHJ et al. Angiotensin levels in the eye. Invest Ophthal Vis Sci 1994; 35:1008–18.
100. Wagner J et al. Demostration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular rennin–angiotensin system. Br J Ophthal, 1996;80:159–63.
101. Lanchampt M et al. Hyperoxia/normoxia–driven retinal angiotensin in mice: a role for angiotensis II. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42:429–32.
102. Chua CC et al. Upregulation of vascular growth factor by angiotensin II in rat heart endothelial cells. Biochim Biophys Acta 1998,1401:187–94.
103. Moravski CJ et al. Retinal neovascularisation is prevented by blocked of the rennin–angiotesin system Hypertension 2000;36:1099–104.
104. Lip PL et al Plasma vascular endothelial growth factor, angiopoietin–2, and soluble angiopoietin receprot tie–2 in diabetic retinopathy: effects of laser photocoagulation and angiotensin receptor blockade. Br J Ophthal, 2004;88(12):1543–6.
105. Zhang X et al. Retinal Expression of Vascular Endotelial Growth Factor Is Mediated by Angiotensin Type 1 and Type 2 Receptors. Hypertension. 2004;43:276–281.
106. Nagisa Y et al. The angiotensin II receptor antagonist candesartan cilexetil (TCV–116) ameliorates retinal disorders in rats. Diabetologia 2001, 44:883–888.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak