Симвастатин как важнейшее средство сердечно–сосудистой профилактики

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности населения западных стран и России [1,3]. Экономические потери европейских стран, связанные с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд. евро, из которых 105 млрд. составили расходы на их лечение, а 64 млрд. – потери из–за снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т.д. [2]. На научной сессии Американского колледжа кардиологов в 2006 г. было показано, что прямые убытки мирового сообщества от ССЗ составляют более 400 млрд. долларов в год. Каждые 26 секунд в мире случается инфаркт миокарда (ИМ), каждые 40 секунд происходит 1 мозговой инсульт [4].


В России болезни системы кровообращения уже много лет лидируют в структуре смертности. Каждый год в нашей стране от них умирает более 1 млн. человек (около 700 на 100 тыс. населения). Смертность от инсульта в России – самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США. Расчетная стоимость стационарного лечения составляет 5399–38743 руб. на одного больного с ИМ, и 16 744–36 046 руб. на одного пациента с мозговым инсультом [1].
В большинстве развитых стран в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно–сосудистую смертность более чем на 50%. Важнейшей частью этих программ является широкое применение статинов в лечебной практике [4,5]. Одной из насущных задач современной медицины является снижение затратности профилактики и лечения ССЗ. В этой связи все большее значение приобретают вопросы соотношения эффективности и стоимости медикаментозной терапии [5].
Симвастатин – один из наиболее часто назначаемых эффективных, безопасных и доступных статинов. Об­шир­ные многоцентровые клинические исследования в соответствии со строгими современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной профилактике ССЗ, но и у пациентов с сахарным диабетом, и у лиц с дислипидемией. Имеются вес­кие основания говорить о значимом влиянии статинов на звенья патогенеза некоторых ревматических за­болеваний.
Хотя симвастатин – не самый первый синтезированный статин, наиболее громкие доказательства эффективности данной лекарственной группы в отношении клинически значимых исходов сердечно–сосдистых болезней были получены именно с использованием этого препарата. До сих пор симвастатин является одним из самых изученных препаратов. По мере обнародования, результаты практически всех исследований симвастатина радикально изменяли современную кардиологическую практику и доказательно утверждали показания к применению этого препарата при все новых заболеваниях и синдромах. Недавний ретроспективный популяционный фармакоэкономический анализ показал, что лечение симвастатином достоверно снижает расходы на госпитализацию и вмешательства по поводу любых сердечно–сосудистых осложнений.
Рандомизированное исследование 4S (Scandi­na­vian Simvastatin Survival Study) [6] проводилось в начале 90–х гг. XX века с участием 4444 пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией (5,5–8,0 ммоль/л). Лечение симвастатином начинали с 20 мг/сут., через 8 не­дель дозу повышали до 40 мг/сут. (если уровень об­ще­го холестерина (ОХС) не снижался менее 5,2 ммоль/л). В результате уровень ОХС снизился на 25%, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – на 35%, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) повысился на 8%. За время лечения в группе симвастатина по сравнению с плацебо на 30% достоверно снизилась общая смертность (р=0,0003). Риск коронарной смерти в группе активного лечения уменьшился на 42%, вероятность тяжелых коронарных осложнений – на 34% (р<0,00001), частота реваскуляризации миокарда снизилась на 37% (р<0,00001).
В самом крупном исследовании по влиянию статинов на прогноз ССЗ также использовали симвастатин. Целью исследования HPS (Heart Protection Study) [7], было изучение влияния длительного приема симвастатина на выживаемость больных с исходно высоким риском смерти от ИБС. Участники исследования HPS (20536 человек) имели в анамнезе ИМ, операцию аорто–коронарного шунтирования, каротидную эндартериоэктомию или коронарную ангиопластику, страдали стабильной или нестабильной стенокардией. Многие страдали внекоронарным атеросклерозом (перенесли мозговой инсульт, транзиторные церебральные ишемические атаки), перемежающейся хромотой, значительная часть больных имела сопутствующий сахарным диабет. Исходный уровень ОХC у включенных пациентов был не менее 3,5 ммоль/л. Для лечения была выбрана доза симвастатина 40 мг/сут. После рандомизации группу активного лечения составили 10269 участников, группу плацебо – 10267 человек; наблюдение проводили в среднем 5 лет.
Важнейшей находкой HPS стал тот факт, что, помимо достоверно снижения липидных параметров, симвастатин существенно улучшил выживаемость больных. Из 10269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9%), из 10 267 больных группы плацебо – 1507 (14,7%). Различие было высокодостоверным (р=0,0003). Снижение летальности было достигнуто в основном за счет коронарной смертности – 587 случаев против 707 (р=0,0005) и почти достоверного снижения смертности от других сосудистых заболеваний (194 случаев против 230, р=0,07). Еще более весомым профилактическое действие симвастатина выглядит с точки зрения предупреждения случаев нефатальных ИМ.
Частота операций реваскуляризации миокарда также достоверно снизилась в группе активного лечения на 24% (р<0,0001). При этом различалась не только частота коронарной реваскуляризации, но и, что очень существенно – потребность в операциях на других сосудах: 450 случаев в группе симвастатина против 532 в группе плацебо (р=0,006). Половину этой разницы определяли различия в проведении каротидной эндартериоэктомии по показаниям (42 случая в группе симвастатина против 82 в группе плацебо, р=0,0003). Разли­чия в частоте значимых сердечно–сосудистых эпизодов меж­ду группами становились достоверными уже на втором году лечения. Как оказалось, степень снижения риска ко­ронарных осложнений не зависела ни от исходного уровня ОХC, ни от уровней ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, ни от чувствительности к симвастатину.
Таким образом, в исследовании HPS добавление симвастатина к предписанному ранее лечению улучшило выживаемость пациентов с исходно высоким риском сосудистой смерти. Большое количество участников исследования HPS позволило раздельно и убедительно доказать пользу симвастатина у пожилых больных и у женщин. Преимущество симвастатина перед плацебо проявилось независимо от предшествующих заболеваний и сопутствующей лекарственной терапии (ацетилсалициловая кислота, ?–адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – иАПФ).
Преимущество симвастатина отмечено не только у лиц с верифицированной на момент включения ИБС, но и у больных с другими сосудистыми заболеваниями, и, что важно подчеркнуть, – при сопутствующем сахарном диабете. Фактически во многом благодаря результатам HPS сегодня мало кем оспаривается, что, что сам факт наличия сахарного диабета уже требует назначения симвастатина. Так доказано положительное влияние по­лугодового лечения больных с сочетанием АГ и сахарного диабета симвастатином (Вазилип) (10–20 мг/сут.) в комбинации с антигипертензивной терапией ингибиторами АПФ и верапамилом на метаболизм оксида азота и содержание в плазме крови фактора некроза опухоли–? [8].
В исследовании, проведенном Г.Г. Ефремушкиным и соавт., показано, что применение в составе комбинированного лечения симвастатина (Вазилип, фармацевтическая компания КРКА) в составе комбинированной терапии в дозе 10 мг в сутки у пожилых больных без значительной гиперхолестеринемии через 120 дней снижает уровень холестерина, улучшает морфофункциональные параметры сердца, положительно влияет на вазодилатирующую функцию эндотелия. Использование у пожилых больных Вазилипа в дозе 5 мг в сутки оказывает стабилизирующее влияние на показатели гемодинамики, замедляет прогрессирование заболевания [9].
Известно, что выявляемый при УЗИ экстракраниальных сосудов атеросклероз сонных артерий и аорты — важнейший фактор риска ишемического мозгового инсульта. В Роттердамском эпидемиологическом исследовании [10] с участием 7983 жителей Рот­тер­дама старше 55 лет, доказали неблагоприятную прогностическую значимость толщины комплекса «интима–медиа» (ТИМ) в сонных артериях как фактора риска мозговых инсультов. Позже этот фактор риска стал общепринятым и стал использоваться как «суррогатный» критерий эффективности гиполипидемической терапии [11]. В 2004 г. были опубликованы данные исследования эффективности симвастатина в отношении атеросклеротического поражения сонных артерий и аорты у 21 больного с гиперхолестеринемией [12]. Бляшки регистрировались при помощи магнитно–ре­зо­нансной томографии. Через 12 месяцев лечения было отмечено достоверное уменьшение площади атеросклеротического поражения и ТИМ с одновременным увеличением просвета сосуда. Положительное влияние симвастатина сохранялось, по крайней мере, на протяжении 2 лет лечения. В другом исследовании полугодовое лечение больных высокими дозами симвастатина (40 мг/сут.) одновременно снизило уровень ХС ЛПНП и объем атеросклеротических бляшек в аорте [13].
Влияние симвастатина на риск мозговых инсультов оценивалось путем анализа специальных подгрупп больных, которые участвовали в испытаниях, посвященных лечению ИБС и профилактике сердечно–сосу­дистых осложнений в целом [14,15]. Самым крупным из них остается исследование HPS, в котором отмечено достоверное снижение риска мозговых инсультов среди принимавших симвастатин на 25% (p<0,0001). Ре­зультаты этого испытания почти полностью совпадают с данными недавнего ретроспективного исследования, показавшего, что среди более чем 90 тыс. больных статины достоверно снизили риск нефатального ишемического мозгового инсульта на 21% (р<0,0001) [15].
В исследовании, проведенном О.М. Драпкиной и соавт. была оценена эффективность, безопасность и переносимость симвастатина (Вазилип) в дозе 20 мг/сут. у больных с дислипидемией IIа и IIб типов, имеющих жировой гепатоз печени. Через 12 месяцев терапии Вазилипом, достоверно снизились уровни ОХС на 17,5%, ТГ – на 26,3%, ХС ЛПНП – на 27,8%; содержание ХС ЛПВП недостоверно увеличилось на 23,3%. Сни­же­ние индекса атерогенности составило 36,7%. Перено­симость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени в течение всего времени была хорошей. Достоверно значимые изменения активности АСТ, АЛТ, глюкозы, креатинина и билирубина отсутствовали. Таким образом, длительное применение (в течение 1 года) симвастатина (Вазилип) в дозе 20 мг/сут. у больных с жировым гепатозом печени безопасно и позволяет добиться хорошего терапевтического эффекта [16].
Комбинирование статинов с другими препаратами является перспективным способом улучшения качества длительного лечения. Ранее широко обсуждалась концепция многокомпонетной таблетки для вторичной профилактики ССЗ. Соглас­но наиболее распространенной версии, в ее состав следует включить ацетилсалициловую кислоту, статин и, по некоторым предложениям, иАПФ. Однако, данное комбинирование преследует целью только сделать медикаментозное лечение более комфортным для пациента. Эффективность компонентов такой таблетки не меняется. Комбинирование же статинов с другими гиполипидемическими средствами (например, с фибратами) для усиления корригирующего действия на липиды крови не является общепринятым, и проводится лишь по строгим показаниям и под тщательным лабораторным контролем — поскольку при этом увеличивается риск побочных эффектов.
В последнее время появление нестатинового гиполипидемического средства эзетимиба, блокирующего всасывание липидов в кишечнике, возродило надежды на создание комбинированного препарата, оказывающего более выраженное действие, чем монотерапия статином. В США с этой целью был разработан комбинированный препарат, состоящий из эзетимиба (10 мг) и симвастатина (10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг). Для изучения клинической эффективности этой комбинации было проведено исследование ENHANCE, в котором участвовали пациенты с наследственной семейной гиперхолестеринемией [17]. Предполагалось, что большее снижение ХС ЛПНП усилит антиатеросклеротическое действие лекарственной комбинации. Однако, эта гипотеза не подтвердилась – степень изменения ТИМ в сравниваемых группах была одинаковой. На ежегодном конгрессе Американской Коллегии кардиологов в 2008 г. авторы сообщили, что в отличие от исследования ASAP, где в качестве статина использовали аторвастатин, в ENHANCE даже большее различие в степени снижения ХС ЛПНП между группами (17%) не привело к соответствующим различиям в динамике ТИМ.
В середине 2008 г. появилось предварительное сообщение о том, что лечение комбинацией симвастатина и эзетимиба в рандомизированом исследовании SEAS не сопровождалось ожидаемым эффектом у почти 1800 по­жилых больных с множественными факторами сердечно–сосудистого риска, в том числе с атеросклеротическим стенозированием аорты. На ежегодном конгрессе Европейского кардиологического общества исследователи сообщили, что комбинация симвастатина (40 мг/сут.) и эзетимиба (10 мг/сут.) снизила уровень ХС ЛПНП со 140 мг/дл до 52 мг/дл, что привело к достоверному снижению на 22% суммарного риска нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, а также потребности в реваскуляризации миокарда (на 32%). В то же время главный комбинированный критерий эффективности, включавший потребность в хирургическом протезировании аортального клапана и частоту всех сердечно–сосудистых осложнений — не отличался от эффекта плацебо [18]. Таким образом, комбинирование гиполипидемических средств с разным механизмом действия требует дальнейших усилий и проведения рандомизированных исследований, а также более строго выбора критериев оценки эффективности лечения.
Изучению влияния этих препаратов на частоту осложнений и прогноз ССЗ посвящено крупное исследование IMPROVE–IT, в которое к настоящему времени включено более 11 тыс пациентов. Всего к 2012 г. в рамках этого исследования планируется завершить наблюдение за 18 тыс. больных.
Клинические испытания и полученные на их основе доказательные рекомендации по применению статинов в современной медицине можно смело назвать беспрецедентными. Среди многочисленных ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы симвастатин по–прежнему остается «эталонным» препаратом, чья эффективность неоспоримо доказана не только по «суррогатным» критериям, но и по влиянию на частоту сердечно–сосудистых осложнений, заболеваемость и смертность. До­ступ­ность различных форм симвастатина в нашей стране делает этот препарат средством первого выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосу­дистых заболеваний и осложнений на самом современном уровне.

Литература
1. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2007.
2. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом. Кардиология. 2005; 8: 4–7.
3. Petersen S, Peto V, Rayne M, et al. European cardiovascular disease statistics. 2005: 100.
4. Hippisley–Cox J, Coupland C. Effect of statins on the mortality of patients with ischaemic heart disease: population based cohort study with nested case–control analysis. Heart. 2006; 92 (6): 752–8.
5. Pickin DM, McCabe CJ, Ramsay LE, et al. Cost effectiveness of HMG–CoA reductase inhibitor (statin) treatment related to the risk of coronary heart disease and cost of drug treatment. Heart 1999; 82: 325–32.
6. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–89.
7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360: 8–22.
8. Карпов Р.С., Кошелевская Р.А., Суслова Т.Е. Исследование клинической эффективности гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом, получающих комбинированную антигипертензивную терапию. Русский Медицинский Журнал 2005; 13 (26): 1727–1730.
9. Ефремушкин Г.Г., Михайлова О.Ю., Антропова О.Н., Шахова Т.В. Применение симвастатина (Вазилип, КРКА) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца. Русский Медицинский Журнал 2005; 13 (7): 428–429.
10. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Common Carotid Intima–Media Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432–37.
11. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid–artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999; 340: 14–22.
12. Corti R, Fuster V, Fayad ZA. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Years’ Follow–Up by High–Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging. Circulation 2002; 106: 2884–87.
13. Lima JAC, Desai MY, Steen H, et al. Statin–Induced Cholesterol Lowering and Plaque Regression After 6 Months of Magnetic Resonance Imaging–Monitored Therapy. Circulation 2004; 110: 2336–41.
14. Amarenco P, Labreuche J, Lavalle P, et al. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis Systematic Review and Up–to–Date Meta–Analysis. Stroke 2004; 35: 2902–09.
15. Heart Protection Study Collaborative, Mihaylova B, Briggs A, Armitage J, Parish S, Gray A, Collins R. Lifetime cost effectiveness of simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised trial of 20,536 people BMJ. 2006 Dec 2; 333 (7579): 1145. Epub 2006 Nov 10.
16. Драпкина О.М., Клименков А.В., Суховская И.И., Ивашкин В.Т. Опыт применения симвастатина у пациентов с заболеваниями печени. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (5): 70–75.
17. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia N Engl J Med. 2008; 358 (14): 1431–43.
18. Rossebo AB., Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. www.nejm.org September 2, 2008 (10.1056/NEJMoa0804602.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak