Синергизм антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных артериальной гипертонией: уроки исследования ASCOT

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Многоцентровое, проспективное, рандомизированное контролируемое исследование ASCOT (Anglo– Scan­dinavian Cardiac Outcomes Trial) [1] по праву считается одним из важнейших клинических испытаний последних лет. Как известно, цель данного исследования состояла в том, чтобы доказать возможность снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС у больных артериальной гипертонией (АГ), имеющих, по крайней мере, три дополнительных фактора риска (ФР) развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) путем применения двух различных стратегий лечения: антигипертензивной и гиполипидемической (рис. 1). Первая стратегия анализировалась в рамках первой ветви исследования Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA) [2], в котором принимали участие 19257 больных АГ (средний возраст 63 года, уровень АД ? 160/100 мм рт.ст. у нелеченных пациентов и ? 140/90 мм рт.ст. при лечении 1 или более препаратами), а также, как минимум, тремя из 11 доказанных ФР ССЗ. В этой ветви исследования ASCOT осуществлялось сравнение эффективности традиционного (b–адре­ноблокатор атенолол ± диуретик бендрофлуметиазид) на период начала исследования и современного (антагонист кальция амлодипин ± ингибитор АПФ периндоприл) режимов терапии в отношении риска развития нефатального ИМ и смерти от ИБС у больных АГ. Эффективность второй (гиполипидемической) стратегии лечения изучалась в другой ветви исследования – Anglo–Scandinavian cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA) [3], в которую из общего числа пациентов АГ (n=19257) были включены 10305 больных с уровнем общего холестерина (ОХ) ?6,5 ммоль/л (250 мг/дл) на прием либо аторвастатина (10 мг/сут.), либо плацебо. Следует особо подчеркнуть, что критериями исключения пациентов с АГ в исследовании ASCOT [1] были наличие инфаркта миокарда в анамнезе и стенокардии напряжения. Иными словами, в случае успешной реализации двух выбранных стратегий лечения (антигипертензивной и гиполипидемической) у больных АГ в распоряжении практикующих врачей должны были появиться реальные подходы, позволяющие снизить риск (а значит, и предупредить) развитие ИБС у данной категории пациентов.


Поставленные в исследовании ASCOT [1] задачи были успешно реализованы, а первыми результатами стали данные, полученные в гиполипидемической ветви исследования ASCOT–LLA [3]. Нельзя не отметить тот факт, что исследование было завершено раньше планируемого времени в силу очевидных преимуществ аторвастатина по сравнению с плацебо. Через 1 год лечения концентрация общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов в крови пациентов, получавших аторвастатин, уменьшилась, по сравнению с плацебо, соответственно, на 1,3 ммоль/л, 1,2 ммоль/л и 0,3 ммоль/л. Концен­тра­ция холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) оказалась сопоставимой в двух сравниваемых группах больных АГ. Частота развития первичной конечной точки (не­фа­тальные ИМ, включая безболевые формы и смерть от ИБС) составила 1,9% в группе аторвастатина и 3,0% у пациентов, получавших плацебо (отношение риска – ОР 0,644 95% доверительный интервал – ДИ 0,50–0,83; p=0,0005) (рис. 2). Среди вторичных конечных точек достоверные изменения в пользу аторвастатина были обнаружены в отношении частоты всех коронарных событий (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,85; p=0,0005), всех коронарных событий и процедур (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69–0,90; p=0,0005), развития ИМ (ОР 0,62; 95% ДИ 0,47–0,81, p=0,0005) и фатальных и нефатальных ин­сультов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,56–0,96, p=0,024). В дополнительном анализе было показано, что различия в пользу аторвастатина становятся очевидными уже к 30–му дню терапии, а достоверными – к 3–му месяцу терапии [4].
Результаты «гипотензивной» ветви исследования ASCOT BPLA [2] появились двумя годами позже. Два сравниваемых режима терапии обеспечили эффективное снижение АД у больных АГ. Так, в группе пациентов, получавших современный режим терапии (амлодипин ± периндоприл), АД снизилось на 27,5/17,7 мм рт.ст. (со 164,1/94,8 мм рт.ст. до 136,1/77,4 мм рт.ст.), а у пациентов, принимавших традиционную комбинацию (атенолол ± бендрофлуметиазид) – на 25,7/15,6 мм рт.ст. (со 163,9/94,5 мм рт.ст. до 137,7/79,2 мм рт.ст.). Различия в реакции систолического и диастолического АД в ответ на проводимую терапию амлодипином ± периндоприлом и атенололом ± бендрофлуметиазидом носили достоверный (p<0,0001) характер в пользу первой комбинации и составили 2,7 и 1,9 мм рт.ст. соответственно. Частота случаев нефатальных ИМ, включая безболевые формы, а также смерти от ИБС в двух группах больных составила 429 (5%) и 474 (5%) , ОР=0,90 (95% ДИ 0,79 – 1,02, p=0,1052) (рис. 3). По мнению авторов исследования ASCOT BPLA [2], отсутствие достоверных различий по первичной конечной точке было связано с недостаточной частотой событий (вместо запланированных 1150 событий, обеспечивающих достоверность отличий, всего 903). Вместе с тем по целому ряду вторичных конечных точек были получены достоверные отличия, свидетельствующие о преимуществе современной антигипертензивной комбинации (амлодипин ± периндоприл) над сочетанием атенолола и бендрофлуметиазида. Так, было обнаружено снижение риска развития нефатальных ИМ с исключением безболевых форм и смерти от ИБС на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00); всех коронарных событий также на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,96); всех коронарных событий и процедур на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,78–0,90); общей смертности на 11% (ОР 0,89; 95% ДИ 0,81–0,99); сердечно–сосудистой смертности на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,65–0,90) и на 23% фатальных и нефатальных инсультов (ОР 0,77; 95% ДИ 0,66–0,89).
В декабре 2006 года в European Heart Journal были опубликованы результаты специального анализа, посвященного изучению потенциального взаимодействия антигипертензивного и гиполипидемического режимов терапии, используемых в исследовании ASCOT [5]. Значение такого анализа трудно переоценить, поскольку востребованность в гиполипидемической терапии у пациентов АГ (помимо антигипертензивного лечения) весьма высока. Действительно, гиперхолестеринемия не просто часто встречается у больных АГ (только у 14,3% больных АГ уровень ХС ЛПНП меньше 2,5 ммоль/л или100 мг/дл) [6] – сочетание этих двух ФР в большей степени повышает частоту развития неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, чем это мож­но было бы ожидать от вклада каждого из них. Более то­го, аддитивный эффект гиперхолестеринемии и повышенного систолического и диастолического АД (САД и ДАД) на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность был показан во многих эпидемиологических исследованиях [7–9]. Нельзя не отметить тот факт, что изучение синергизма антигипертензивной и гиполипидемической терапии уже становилось предметом ряда клинических исследований (основное внимание в этих работах уделялось реакции АД). Например, по данным C. Borghi и соавт. [10], 3–месячная терапия правастатином и симвастатином больных АГ и гиперхолестеринемией, находящихся на диете и принимающих антигипертензивные средства, обеспечивает достоверно большее снижение САД и ДАД (–11,3±3/–10,6±2%) по сравнению с пациентами, не получающими статины (6,6±2/–6,1±2%, p<0,05). Примечательно, что статины усиливали антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, но не b–адренобло­ка­то­ров (в основном атенолола) и диуретиков.
Итак, в распоряжении авторов анализа оказались данные 10305 больных АГ, принимавших участие в гиполипидемической ветви исследования – ASCOT–LLA [3], которые принимали аторвастатин (10 мг/сут.) против плацебо, а также амлодипин ± периндоприл против атенолола ± бендрофлуметиазида. Как уже указывалось ранее, к завершению первого года наблюдения уровни ОХ и ХС ЛПНП снизились на 1,3 и 1,2 ммоль/л соответственно, а к концу исследования – на 1,0 и 1,0 ммоль/л соответственно. Существенных различий в динамике концентрации ОХ и ХС ЛПНП у больных АГ, находящихся на терапии как амлодипином ± периндоприлом, так и атенололом ± бендрофлуметиазидом обнаружено не было (рис. 4). Однако у пациентов АГ, принимавших современные антигипертензивные препараты (в публикациях, посвященных исследованию ASCOT, используется термин «режим антигипертензивной терапии, основанный на амлодипине») имелась тенденция к небольшому повышению уровня ХС ЛПВП как на аторвастатине, так и плацебо, в то время как при лечении атенололом ± бендрофлуметиазидом отмечалось некоторое снижение концентрации данного параметра. В сравнении с плацебо аторвастатин вызывал небольшое, но одинаковое повышение ХС ЛПВП как при приеме амлодипина ± периндоприла, так и атенолола ± бендрофлуметиазида. У больных АГ, находящихся на современных антигипертензивных препаратах (амлодипин ± периндоприл) уровень триглицеридов снизился на протяжении всего исследования, а при приеме терапии, основанной на атенололе, имело место первоначальное повышение концентрации триглицеридов с последующим ее снижением после года лечения. Однако по сравнению с плацебо аторвастатин обеспечивал сходное снижение содержания триглицеридов в сыворотке крови в двух сравниваемых режимах антигипертензивной терапии.
К завершению исследования ASCOT–LLA у больных АГ наступило примерно равное снижение АД (рис. 4), которое составило 138,3/80,4 мм рт.ст. (группа аторвастатина) и 138,4/80,4 мм рт.ст. (группа плацебо). В среднем различия по уровню АД между двумя режимами антигипертензивной терапии составили 2,9/2,0 мм рт.ст. в пользу лечения, основанного на амлодипине.
При объединении результатов двух режимов антигипертензивной терапии было установлено, что риск развития нефатальных ИМ и смерти от ИБС (первичная конечная точка) был достоверно ниже в группе аторвастатина, чем у больных АГ, принимавших плацебо (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50–0,83, p<0,0005). Однако в сравнении с плацебо аторвастатин оказал разное влияние на риск развития нефатальных ИМ и смерти от ИБС у больных, находящихся на лечении амлодипином ± периндоприлом и атенололом ± бендрофлуметиазидом. Так, снижение риска развития первичной конечной точки в группе пациентов АГ, принимавших амлодипин ± периндоприл, составило 53% (!) (ОР 0,47; 95% ДИ 0,32–0,69, p<0,0001), а в группе атенолола ± бендрофлуметиазида только 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,60–1,17, p=0,30) (рис. 5). Достоверность различий носила пограничный характер (гетерогенность p<0,025). Такие же различия были обнаружены и в отношении такой вторичной ко­неч­ной точки, как все сердечно–сосудистые события и процедуры: для режима терапии, основанного на амлодипине, снижение риска составило 27%, и оно носило достоверный характер (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60–0,88, p<0,001), а для лечения, основанного на атенололе, всего 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,71–1,02, p<0,079). Снижение же риска возникновения фатальных и нефатальных инсультов на фоне лечения аторвастатином в двух сравниваемых режимах антигипертензивной терапии составило 31% (ОР 0, 69; 95% ДИ 0,45–1,06) и 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,53–1,08, p<0,13) для групп амлодипина ± периндоприла и атенолола ± бендрофлуметиазида соответственно.
Полученные данные о синергизме антигипертензивной и гиполипидемической терапии в очередной раз подтверждают правомочность основной цели лечения больных АГ, а именно – максимального снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Поскольку для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых ФР (в том числе и дислипидемии), то перед практикующим врачом всегда должен стоять вопрос о целесообразности назначения статинов больным АГ.
Обратимся к рекомендациям Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов по ведению АГ 2007 года [11]. В разделе рекомендаций, посвященном лечению ассоциированных факторов риска, а именно применению гиполипидемических средств, указано, что для всех больных АГ с установленным ССЗ или сахарным диабетом (СД) 2 типа должна рассматриваться терапия статинами с достижением уровней ОХ и ХС ЛПНП соответственно <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) и, если возможно, более низкого уровня. Для больных АГ без развернутой клиники сердечно–сосудистых заболеваний, но имеющих высокий сердечно–сосудистый риск (риск событий ? 20% на протяжении 10 лет или риск смерти по сердечно–сосудистой причине 5% и более по модели SCORE) должна рассматриваться терапия статинами, даже если их исходный уровень ОХ и ХС ЛПНП не повышен. О необходимости рассмотрения вопроса о назначении статинов у больных АГ при наличии ИБС, метаболическом синдроме, СД, а также при высоком и очень высоком риске ССО с достижением целевых уровней ОХ <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛНП<2,5 ммоль/л (100 мг/дл) также говорят и российские эксперты по АГ.
Итак, потребность в коррекции как АГ, так и дислипидемии, зафиксированная в международных и отече­ственных рекомендациях, и главное – дополнительные преимущества по снижению риска ССО при совместном назначении антигипертензивной и гиполипидемической терапии, со всей ясностью указывают на необходимость формирования приверженности практикующих врачей и их пациентов одновременно к двум стратегиям лечения.
К сожалению, в реальной клинической практике гораздо чаще назначается антигипертензивная, а не гиполипидемическая терапия. Например, по данным T.M. MacDonald и соавт. [12], у пациентов, одновременно страдающих АГ и дислипидемией, в 36% случаев вообще не назначается ни антигипертензивная, ни гиполипидемическая терапия, а лечение только АГ и только дислипидемии осуществляется в 32 и 9% случаев соответственно. При этом лишь у 23% больных осуществлялось воздействие на два ФР одновременно. Более того, даже если больным АГ и дислипидемией одновременно будет назначена антигипертензивная и гиполипидемическая терапия, в дальнейшем возникает проблема приверженности уже к длительному лечению этими препаратами. Так, по данным R.H. Chapman и соавт. [13], из 8406 больных, находящихся на двух режимах лечения, через 6 месяцев только 36% больных остается на антигипертензивной и гиполипидемической терапии. С другой стороны, перед практикующим врачом стоит задача выбрать либо одновременный прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, либо назначить две стратегии лечения последовательно, одну за другой. J.S. Schwartz и соавт. [14] установили, что больные, получающие одновременно ан­тигипертензивные и гиполипидемические препараты, имеют достоверно более высокую приверженность к дальнейшему лечению. Более того, до­бавление второго препарата (при назначении антигипертензивных и гиполипидемических лекарственных средств в последовательном режиме), ассоциируется с достоверным снижением приверженности к лечению (рис. 7).
В качестве эффективного пути решения проблемы приверженности к одновременному назначению антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных АГ и дислипидемией может стать использование препарата CADUET, первой фиксированной комбинации, действие которой направлено на лечение более чем одного фактора риска. В состав препарата входят антагонист кальция – амплодипин и статин – аторвастатин с достаточно широким спектром дозировок (всего их – 11). Выбор двух препаратов оказался не случайным, поскольку и амлодипин, и аторвастатин продемонстрировали свою высокую эффективность во многих основополагающих клинических исследованиях. Фармако­ки­не­тические свойства амлодипина и аторвастатина по­зволили успешно совместить препараты в одной таблетке, поскольку они оба имеют большой период полувыведения, назначаются один раз в сутки и могут применяться в любое время дня с пищей или без пищи. В настоящее время CADUET используется в США, европейских странах, и его появление с нетерпением ожидается в России.
Высокая эффективность, носящая дозозависимый характер, и хороший профиль безопасности препарата CADUET были продемонстрированы в целом ряде рандомизированных клинических исследований [15–19].
С точки зрения эффективности и безопасности препарата CADUET в различных группах риска представляет интерес и многоцентровое открытое, не сравнительное исследование Gemini [19], в котором принимали участие 1220 больных, разделенных на три группы: группа 1 (сочетание АГ и дислипидемии, но без других ФР), группа 2 (сочетание АГ и дислипидемии и, по крайней мере, 1 дополнительный ФР, но не сахарный диабет или ИБС) и группа 3 (пациенты с АГ, дислипидемией и ИБС или эквивалентом ИБС). Длительность терапии составила 14 недель. Было установлено: в целом 58% больных достигли целевых уровней АД и ХС ЛПНП. В каждой из анализируемых групп этот показатель составил 77, 76 и 37% соответственно (рис. 8).
Насколько повышается приверженность к лечению у больных АГ и дислипидемией при использовании препарата CADUET по сравнению со свободной комбинацией амлодипина и аторвастатина и сочетанием другими антагонистами кальция и статинами? Ответ на этот вопрос был недавно получен в исследовании B.V. Patel и соавт. [20], в котором изучалась приверженность к лечению 4703 пациентов с АГ и дислипидемией (средний возраст 63 года, 51,6% – женщины, среднее количество других лекарственных средств 7,8). Из общего числа больных 16,9% принимали CADUET, 15,6% – не фиксированную комбинацию амлодипина и аторвастатина, 24,7% – амлодипин и другой статин, 13,9% – другой антагонист кальция и аторвастатин и 28,9% – другой антагонист кальция и другой статин. Процент больных, продемонстрировавших приверженность к лечению выбранными комбинациями антагониста кальция и статина, приведен на рисунке 9. Оказалось, что наиболее высокая приверженность к лечению на протяжении 6 месяцев отмечается при лечении препаратом CADUET, что намного превышает другие возможные сочетания антагонистов кальция и статинов, в том числе и свободную комбинацию амлодипина и аторвастатина.
В заключение необходимо подчеркнуть, что современный взгляд на ведение больных АГ подразумевает активный поиск всех существующих у пациента факторов риска, а при их выявлении – применение комплекса немедикаментозных и медикаментозных методов лечения. Появление в распоряжении практикующего врача фиксированных препаратов, действие которых направлено более чем на один фактор риска (например, таких как CADUET), несомненно, будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.

Литература
1. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J. Hypertens., 2001; 6: 1139–1147.
2. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an attihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906.
3. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): A multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–1158.
4. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al. Different time course for prevention of coronary and stroke events by atorvastatin in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lopid–Lowering Arm (ASCOT–LLA). Am. J. Cardiol. 2005; 96 (5 suppl.): 39–44F.
5. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al on behalf of the ASCOT Steering Committee Members. Potential synergy between lipid–lowering and blood–pressure–lowering in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur. Heart J. 2006; 27: 2982–2988
6. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486–2497.
7. Neaton J.D., Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking and death from coronary artery disease: overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch. Intern. Med. 1992; 152: 56–64.
8. Lowe L.P., Greenland P., Ruth K.J. et al. Impact of major cardiovascular risk factors, particularly in combination, on 22–year mortality in women and men. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 2007–2014.
9. Thomas F., Beah K., Guize L. et al. Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (<55 years) men and women. Eur. Heart J. 2002; 23: 528–535.
10. Borghi C., Prandin M.G., Costa F.V. et al. Use of statins and blood pressure control in hypertensive patients with hypercholesterolemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 35: 549–555.
11. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; 25: 1105–1187.
12. MacDonald T.M., Morant S.V., baker C.L. et al. Treatment patterns for hypertension, dyslipidemia, and both conditions in the United Kingdom: 1997 to 2001. Abstract of 20th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. Sao Paolo, Brazil, February 15–19, 2004
13. Chapman R.H., Benner J.S., Petrilla A.A. et al. Adherence with concomitant antihypertensive and lipid–lowering therapy. Abstarcs of 9th Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Arlington, USA, May 16–19, 2004
14. Schwartz J.S., McLaughlin T., Griffis D. et al. Adherence to chronic therapy among patients treated for hypertension, dyslipidemia, or both. Abstracts of 52th Annual Scientific Session of American College of cardiology, Chicago, USA, March 30–April 2, 2003
15. Flack J.M., Houston M., Neutel J. et al. Efficacy and safety of atorvastatin plus amlodipine versus either agent alone in patients with concomitant dyslipidemia and hypertension: the AVALON study. J. Hypertens. 2004; 22 (suppl. 1): 125.
16. Preston R.A., Harvey P., Herfert O. et al. The efficacy and safety of fixed–dose combinations of amlodipine and atorvastatin in the treatment of patients with concomitant hypertension and dyslipidemia. Am. J. Hypertens. 2004; 17(5 Pt 2): 185A.
17. Preston R.A., Harvey P., Herfert O. et al. Reduction of Framingham cardiovascular risk with concomitant treatment of hypertension/dyslipidemia with amlodipine/atorvastatin. Am. J. Hypertens. 2005; 18 (5 suppl.1): A226.
18. Preston R.A., Sun F., Tarasenko L. Safety and tolerability of coadministrered amlodipine and atorvastatin in patients with concomitant hypertension and dyslipidemia in the Respond study. Am. J. Hypertens. 2005; 18 (5 suppl.1): A92–A93.
19. Blank R., LaSalle J., Reeves R. Et al. Single–pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidemia (The Amlodipine/Atorvastatin Gemini Study). J. Clin. Hypertens. 2005; 7: 264–273.
20. Patel B.V., Leslie R.S., Thiebaud P. et al. Adherence with single–pill amlodipine/atorvastatin vs a two–pill regimen. Vascular Health and Risk Management. 2008; 4: 673–681.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak