Система «Флексидоза» – новые технологические возможности в управлении сахарного диабета 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 258
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Аметов А.С., Кондратьева Л.В. Система «Флексидоза» – новые технологические возможности в управлении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2006. №4. С. 258

Заболевание сахарным диабетом продолжает неуклонно нарастать, вовлекая все новые и новые страны мира. Наибольшая его распространенность ожидается в странах Азии, Африки, Китае, Индии, что связывают с быстрым развитием и внедрением в этих странах научно-технического прогресса, увеличением продолжительности жизни, а также изменением стиля жизни, ассоциированным с изобилием готовой и легкоусвояемой пищи, алкоголем, курением, значительным уменьшением физической активности, иными словами, поворотом к западному образу жизни. Значительно чаще заболевание развивается у лиц старше 40 лет, имеющих избыточную массу тела или ожирение. По данным эпидемиологических исследований, в США сахарный диабет 2 типа поражает около 12% населения в возрасте 40-70 лет. Последнее десятилетие ознаменовано значительными успехами в понимании патофизиологии и молекулярной биологии сахарного диабета 2 типа. Согласно современным представлениям патогенез этого тяжелого и прогрессирующего заболевания обусловлен двойным дефектом – на уровне секреции инсулина и на уровне его действия. Причем следует подчеркнуть, что, как правило, сахарный диабет 2 типа развивается при сочетании этих двух фундаментальных патофизиологических дефектов. Как известно, у здорового человека секреция инсулина включает две фазы, каждая из которых по-своему важна для поддержания нормального гомеостаза глюкозы. Вместе с тем, главной детерминантой в раннем выделении инсулина в течение первых минут после приема пищи или глюкозы считается первая фаза инсулиновой секреции. Стимулированная секреция исулина (первая фаза или ранняя фаза) обеспечивается пулом немедленного реагирования, состоящим из гранул инсулина, максимально близко расположенных к мембранам b-клетки. Активация К+ АТФ-зависимых каналов приводит к быстрому нарастанию в b-клетках концентрации ионов кальция с последующим высвобождением секреторных гранул инсулина. Первая фаза секреции инсулина достигает своего максимума уже через 10 минут и заканчивается через 15-20 минут. Важно отметить, что несмотря на то, что общая продолжительность этой фазы секреции инсулина, да и само количество выделяемого инсулина не столь велико, между тем физиологическая роль раннего пика секреции инсулина имеет огромное значение. Прежде всего это касается немедленной реакции на продукцию глюкозы печенью, чем обеспечивается контроль увеличения уровня гликемии. Кроме того, ранний пик секреции инсулина принимает участие в подавлении липолиза, секреции глюкагона, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, ограничивает постпрандиальный уровень глюкозы. Базальная секреция инсулина, или вторая фаза секреции, более пролонгирована во времени, носит постоянный характер и обеспечивается стабильным пулом инсулиновых гранул, который постоянно и медленно «подпитывает» пул немедленного реагирования. У здоровых людей, как было установлено, секреция инсулина имеет пульсирующий характер с периодами от 8 до 14 минут. Пульсирующий характер секреции инсулина отражает внутреннюю активность b-клеток и осцилляторные изменения в них процессов гликолиза. При сахарном диабете 2 типа пульсирующий характер секреции инсулина нарушается, выпадает первая секреторная фаза в ответ на стимуляцию глюкозы и другие вещества.

Интересными представляются данные по изучению секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы по отношению к концентрации гликемии натощак, представленные на рисунке 1.
У практически здоровых людей с показателями глюкозы натощак в пределах 4,4-5,5 ммоль/л наблюдается, как и должно быть, нормальная двухфазовая секреция инсулина. Далее обращает внимание заметное снижение первой фазы секреции инсулина у лиц с уровнем гликемии натощак в интервале 5,6-6,3 ммоль/л. Концентрация глюкозы в этом диапазоне расценивается как пограничное состояние (уже не норма, но еще не диабет) или как нарушение гликемии натощак. В последние годы этому состоянию уделяется особое внимание, поскольку оно сопряжено с высокой степенью риска развития сахарного диабета 2 типа. Превышение уровня глюкозы натощак более 5,6 ммоль/л увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа в 2,4 раза. А в тех случаях, когда у пациента, кроме нарушения гликемии натощак, обнаруживают и нарушение толерантности к глюкозе, риск развития заболевания возрастает почти в 10 раз. Представленные данные свидетельствуют о том, что нарушение первой фазы секреции инсулина присутствует уже на очень ранней (доклинической) стадии диабета. Результаты UKPDS убедительно показали, что дисфункция b-клеток поджелудочной железы начинается не менее чем за 10 лет до развития гипергликемии. Последние две кривые абсолютно типичны для манифестного сахарного диабета.
Согласно современным представлениям о патогенезе заболевания, сахарный диабет 2 типа может развиваться как в форме инсулиночувствительного, так и в форме инсулинорезистентного варианта диабета. В случаях инсулинорезистентного варианта гипергликемия у пациентов сопровождается гиперинсулинемией, развивающейся долгие годы и способствующей тем самым обеспечению нормального метаболизма глюкозы. Однако с течением времени нарастание инсулинорезистентности приводит к тому, что b-клетки поджелудочной железы становятся уже не способными производить достаточное количество инсулина, и в последующем гипергликемия сопровождается гипоинсулинемией с развитием клинических симптомов диабета. Для инсулиночувствительного варианта характерным является нарушение секреции инсулина, в то время как действие инсулина на органы и ткани не нарушено. Такой вариант может развиваться на фоне ряда дефектов, связанных с нарушением «узнавания» глюкозы или чувствительности к глюкозе на уровне b-клеток поджелудочной железы, или нарушения ионных каналов, или нарушения синтеза инсулина. Как правило, эти пациенты имеют нормальную или слегка повышенную массу тела и у них отсутствует увеличение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
К сожалению, в настоящее время вылечить сахарный диабет 2 типа не представляется возможным, однако им можно хорошо управлять и жить полноценной жизнью, сохраняя трудоспособность долгие годы. Основная цель управления заболеванием заключается в достижении максимальной компенсации процессов метаболизма для предупреждения развития его осложнений. Эпидемиологический анализ данных UKPDS убедительно продемонстрировал, что на каждый процент снижения гликированного гемоглобина риск развития микрососудистых осложнений уменьшался на 37%, развитие инфаркта миокарда на 16%, заболевания периферических сосудов – на 43%. Несмотря на то, что данные UKPDS в отношении прямой корреляции между НвА1с и риском развития макрососудистых осложнений при диабете были менее убедительны, результаты исследования DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) наглядно продемонстрировали, что уровни постпрандиальной гипергликемии более жестко связаны с сердечно-сосудистым риском, чем уровни глюкозы натощак.
Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное, включающее рациональный режим питания, дозированную физическую нагрузку, медикаментозную терапию, обучение и самоконтроль диабета, а также профилактику и лечение сосудистых осложнений. Для инсулинрезистентной формы диабета, сопряженной с различными факторами окружающей среды, первым и основным шагом в лечении является изменение стиля жизни. Прежде всего это касается коррекции привычного стереотипа питания, подразумевающего снижение калорийности за счет жиров, рафинированных углеводов и увеличения потребления клетчатки. Повышение физической активности положительно влияет не только на показатели глюкозы, но и способствует улучшению липидного обмена и свертывающей системы крови. У пациентов с высокой степенью комплаентности изменение стиля жизни улучшает чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Однако, как мы уже отмечали, у некоторых пациентов с сахарным диабетом 2 типа доминирует недостаточная секреция инсулина, причем уже на ранних стадиях заболевания. ИМТ чаще нормальный, гипергликемия не зависит от факторов окружающей среды, поэтому эффект от модификации факторов образа жизни у них невелик. В подобных случаях вполне обоснованно в стандартной схеме лечения назначать больным препараты, способные стимулировать секрецию инсулина (секретогены) и специфически восстанавливать первую фазу секреции инсулина, а при необходимости комбинировать их с препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (метформин, тиазолидиндионы).
Основную группу лекарственных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, представляют производные сульфанилмочевины. Какие особенности следует учитывать при их назначении? Как известно, механизм действия препаратов сульфанилмочевины связан с их взаимодействием с АТФ–чувствительными калиевыми каналами, вызыващим их закрытие. Этому способствует изменение соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме. Активность калиевых каналов ингибируется при повышении содержания АТФ, а следовательно, увеличении соотношения АТФ/АДФ. В ответ на это происходит деполяризация клеточной мембраны, открываются Сa2+ каналы, обеспечивая движение ионов кальция внутрь клетки и экзоцитозу инсулина из гранул. Особенность, которую следует учитывать при назначении препаратов сульфанилмочевины, заключается в том, что подобные АТФ-чувствительные каналы находятся не только в b-клетках поджелудочной железы, но и обнаружены в клетках миокарда, гладких и скелетных мышцах, некоторых нейронах мозга. Учитывая тот факт, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, применение неселективных по отношению к b-клетке производных сульфанилмочевины еще в большей степени будет повышать риск их развития, способствуя, в частности, серьезным кардиоваскулярным осложнениям. В этой связи чрезвычайно важной характеристикой для препаратов сульфанилмочевины является специфичность их связывания с рецепторами, расположенными именно на поверхности b-клетки поджелудочной железы.
Немаловажную роль при назначении препаратов играет степень выполнения рекомендаций, предписанных врачом (комплаентность). Среди основных факторов, влияющих на комплаентность пациента, большое значение имеет частота приема препаратов в течение суток. Очевиден тот факт, что чем чаще требуется прием препарата, тем комплаентность ниже. Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что комплаентность к антидиабетическим препаратам составляет 99% при однократном приеме, 83% – при двукратном и 66% – при трехкратном режиме дозирования. Поэтому следующая особенность заключается в выборе такого препарата, который обеспечивает максимальную компенсацию процессов метаболизма при его минимальной кратности приема.
Лечение препаратами сульфанилмочевины нередко сопряжено с развитием одного из наиболее распространенных и тяжелых осложнений – гипогликемии. Следует заметить, что частота и степень выраженности гипогликемического состояния зависит не только от самого препарата, но и от многих других факторов. В частности, эпизоды гипогликемии чаще встречаются у пациентов пожилого возраста, которым уже нередко сопутствуют сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты в этом возрасте часто не помнят, принимали ли они препарат (допустим, глибенкламид утром). Вслед за этим нередко следует компенсаторное увеличение дозы препарата (количество таблеток), принимаемой в вечерние часы перед ужином. А что последует за этим нетрудно догадаться – в ночные часы больного настигнет гипогликемия, проявлением которой может стать нарушение ритма либо появление болей в области сердца, развитие приступа стенокардии, обострение ишемической болезни иногда вплоть до развития инфаркта миокарда. Необходимо обратить внимание на то, что именно терапия глибенкламидом наиболее часто сопровождается развитием гипогликемических состояний по сравнению с препаратами производных сульфанилмочевины 2 и 3 поколения. Возможно, это сопряжено с образованием активных метаболитов глибенкламида в печени и их способностью к гипогликемизирующему эффекту. Следует также заметить, что гипогликемия у пациентов пожилого возраста может проявляться симптомами нейрогликопении (нарушение концентрации внимания, головная боль, чувство страха, расстройство речи, диплопия, преходящие параличи и др.) Среди других причин, способствующих развитию гипогликемического состояния, следует выделить прием алкоголя, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, нарушение распознавания гипогликемии, автономная нейропатия и другие. В этой связи еще одна особенность, на которую необходимо обращать внимание при выборе препарата, связана с проблемой безопасности лечения. Вероятно, это и является основным критерием при достижении должного контроля глюкозы без риска развития гипогликемического состояния, что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста, поскольку вегетативные симптомы гипогликемии, а на них, в основном ориентируются пациенты и врачи у этой возрастной группы, развиты очень слабо.
Фактически те особенности, о которых мы упоминали, по своей сути, являются определенными требованиями, предъявляемыми к разработке пероральных сахароснижающих препаратов, в том числе и производных сульфанилмочевины.
К препаратам сульфанилмочевины третьего поколения относится Глимепирид (Глемаз). Препарат, являясь первым генериком на отечественном фармацевтическом рынке, разработан по новой технологии «Флексидоза» фармацевтической кампанией Баго (Аргентина). Каждая таблетка содержит 4 мг глимепирида. Глубокие насечки, нанесенные на таблетку, разделяют ее на четыре равные части, каждая из которых содержится в особой гомогенной форме и включает 1 мг активного вещества. В процессе титрования дозы препарата пациент может отломать от таблетки 1/4 часть и таким образом получать дозу препарата, соответствующую 1 мг. При разламывании таблетки на две равные части, каждая из них будет содержать по 2 мг активного вещества. При необходимости увеличения дозы до 3 мг, по разграничительным насечкам можно легко отломать 3 части препарата, что и будет соответствовать 3 мг активного вещества и, наконец, дозе 4 мг будет соответствовать целая таблетка. С помощью разработанного нового технологического решения «Флексидоза» (иными словами, 4 таблетки в одной) в значительной степени упрощается и облегчается процесс титрования необходимой для пациента дозы препарата.
Механизм действия глимепирида во многом аналогичен таковому других пероральных сахароснижающих препаратов, но вместе с этим он имеет ряд определенных преимуществ. Во-первых, глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от субъединицы белка b-клетки, имеющей молекулярную массу 65 кДа/SURX, которая ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от обычного места связывания других препаратов сульфанилмочевины (белок с молекулярной массой 140 кДа/SUR1). Связывание глимепирида с соответствующим белком происходит в 2-3 раза быстрее, а диссоциация в 8-10 раз выше по сравнению с другими препаратами из класса сульфанилмочевины, в частности глибенкламида. Этот процесс приводит не только к ускоренной секреции инсулина, но и быстрому снижению его уровня без увеличения количества. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. Глимепирид отличается от многих других пероральных сахароснижающих препаратов более высокой селективностью своего действия. Как известно, многие препараты сульфонилмочевины (по крайней мере, это четко изучено в отношении глибенкламида) оказывают неблагоприяное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Это воздействие реализуется через взаимосвязь с АТФ-зависимыми калиевыми каналами., расположенными в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что только глимепирид и гликлазид в условиях ишемии миокарда достоверно снижали количество преждевременных сердечных сокращений и частоту желудочковой тахикардии. В эксперименте внутривенное введение глибенкламида вызывало развитие признаков ишемии миокарда, в то время как внутривенное введение глимепирида не сопровождалось подобными изменениями. Таким образом, было показано, что глимепирид не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии, что особенно важно для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.
Еще одним преимуществом глимепирида является его внепанкреатическое действие. Улучшение утилизации глюкозы происходит посредством активации транслокации транспортеров глюкозы – ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4, а также увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях. Под влиянием глимепирида снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо-6-бифосфата.
Одним из важных моментов в развитии атеросклеротических изменений сосудов является агрегация тромбоцитов. Этот процесс инициируется тромбином, который, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембране тромбоцитов, вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и увеличивает содержание внутриклеточного кальция, что приводит к активации фосфолипазы А2. Активированная фосфолипаза А2 высвобождает арахидоновую кислоту, которая в дальнейшем под влиянием циклооксигеназы и 12-липооксигеназы превращается в тромбоксан А2 и лейкотриены. Тромбоксан вместе с АДФ способствует агрегации тромбоцитов. Действие глимепирида направлено на подавление стимулированного тромбином роста внутриклеточного кальция и угнетение циклооксигеназы, чем достигается воздействие на агрегацию тромбоцитов.
Глимепирид рекомендуется принимать либо до, либо во время еды в индивидуально подобранной дозе. Фармакокинетика позволяет принимать препарат один раз в сутки. Лечение всегда начинают с лозы 1 мг (1/4 часть таблетки Глемаз), даже в тех случаях, когда пациента переводят с других пероральных сахароснижающих препаратов, независимо от суммарной суточной дозы. При отсутствии достижения должного контроля глюкозы на минимальной дозе (1-2 мг в сутки) последующее увеличение дозы препарата на 1-2 мг проводится с интервалом в неделю. Индивидуальная терапевтическая доза глимепирида колеблется от 1 до 6 мг в сутки. Как и многие другие производные сульфонилмочевины, глимепирид можно комбинировать с препаратами, направленными на снижение инсулинорезистентности (метформин, тиазолидиндионы), инсулином, что позволяет у некоторых пациентов добиться более успешного гликемического контроля.
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что в идеале выбранный для лечения сахарного диабета 2 типа препарат должен способствовать достижению и поддержанию близкого к нормальному уровню НвА1с, что, в свою очередь, позволит уменьшить риск развития и/или прогрессирования тяжелых осложнений заболевания (рис. 2).
Препарат должен сводить к минимуму риск развития нежелательных явлений, вторичной резистентности, а также проявлять свою максимальную эффективность при минимальной кратности приема в течение суток.

Литература
1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, Москва, 2003
2. АметовА.С. Нарушения жизненного цикла и функции b-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие М. 2002.
3. Аметов А.С, Смирнова О.М., Шестакова М.В. и др. b-клетка: секреция инсулина в норме и патологии, 2005.
4. Campbell R K Glimepiride role of new sulfonylureas in the treatment of type 2 diabetes mellitus.,Ann/Pharmacother 1998, 32, 1044-1052
5. UK Prospective Diabetes Study Group/Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352, 977-986
6. Ashcroft F, Gnbble F, ATP – sensitive K+ channels and insulin secretions their role in health and disease. Diabetologia, 1999. 42, 903-919
7. Draeger E. Clinical profile of glimepirid . Diabetes Res.Clin.Pract.1995.- Vol,28 Suppl. - P. S139-S146

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak