Снижение частоты цереброваскулярных осложнений артериальной гипертонии: возможности амлодипина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1298
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Прохорович Е.А., Алексанян Л.А. Снижение частоты цереброваскулярных осложнений артериальной гипертонии: возможности амлодипина // РМЖ. 2005. №19. С. 1298

Цереброваскулярные заболевания остаются одной из самых актуальных медико–социальных проблем. Инсульт занимает второе место среди причин смертности взрослого населения и является одной из основных причин госпитализации и длительной инвалидизации. Более 20 млн. человек в мире ежегодно переносят инсульт, из них около 5 млн. умирают, при этом почти 25% в течение первого месяца и около 40% в течение первого года с момента развития заболевания. В России частота инсульта – более 450 тыс. случаев в год. Только в Москве заболеваемость инсультом за последние 20 лет выросла с 250 до 350 на 100 тыс. населения в год. В течение одного месяца госпитализируется более 2000 больных с инсультом, что примерно вдвое превышает количество больных с инфарктом миокарда. У больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку, риск развития инсульта значительно возрастает, особенно в первые несколько дней. Почти треть выживших больных становятся нетрудоспособными, постоянно нуждающимися в постороннем уходе. Количество таких больных в России превышает 30 млн. По данным ВОЗ, общая стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет 55–73 тыс. долларов США. В зависимости от локализации поражения мозга у больных могут сохраняться выраженные нарушения речи, моторики, паралич. У больных инсультом увеличивается риск деменции. В целом экономические потери в связи с ростом числа «дементных» больных составляют 5–10% национального валового дохода, а больные пожилого и старческого возраста с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией составляют до 50% всех пациентов в неврологических клиниках. Эксперты ВОЗ считают, что цереброваскулярные заболевания являются крайне важной медико–социальной проблемой, значимость которой будет последовательно нарастать.

Необходимы активные профилактические мероприятия, направленные на уменьшение частоты инсультов и замедление прогрессирования сосудистой энцефалопатии. Выделяют два основных профилактических направления:
• популяционное – пропаганда здорового образа жизни, социально–экономические мероприятия по повышению уровня жизни;
• стратегия «высокого риска», включающая выявление людей с высоким уровнем риска и назначение им лечения для снижения этого риска.
Различают первичную профилактику, направленную на предупреждение развития инсульта у здоровых людей, и вторичную, целью которой является предотвращение повторных нарушений мозгового кровообращения. Среди факторов риска выделяют некорригируемые и корригируемые (табл. 1).
Профилактические мероприятия включают контроль и коррекцию артериального давления (АД), нарушения обмена липидов, нарушений ритма сердца, занятия физическими упражнениями, диету, отказ от вредных привычек. По показаниям – хирургическое лечение, например, эндартерэктомия при стенозе сонных артерий, сопровождающемся клиническими симптомами.
Артериальная гипертония (АГ), по мнению большинства исследователей, является одним из основных факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний (рис. 1). В России АГ страдают 39,2% мужчин и 41,1% женщин старше 18 лет [Оганов Р.Г. и соавт. 1999 г.]. Доказана прямая связь повышенного АД и цереброваскулярных событий, прежде всего инсульта. Выявлена прямая зависимость частоты инсульта от уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления. Снижение ДАД на 5–6 мм рт.ст. сопровождается уменьшением частоты развития первичного инсульта на 40%. У 57% больных, умерших от инсульта, уровень ДАД был выше 80 мм рт.ст. По данным Московского НИИ неврологии, внедрение программы по борьбе с артериальной гипертонией в нескольких районах Москвы позволило за три года снизить заболеваемость инсультом на 50%, а инфарктом миокарда – на 19%. При снижении ДАД на 2% во всей популяции и на 7% у лиц с его исходным уровнем выше 95 мм рт.ст. можно ожидать предотвращения 1 из 6 смертей от инсульта и 1 из 20 смертей от ишемической болезни сердца. Иными словами, к 2020 г. можно предотвратить около 1 млн. смертельных случаев в год.
АГ ведет не только к локальному, но и к диффузному (или очаговому) поражению вещества головного мозга с прогрессирующим нарушением его функции в результате недостаточности церебрального кровообращения – гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии. Частота АГ у больных с дисциркуляторной энцефалопатией составляет от 43,6 до 92%.
При этом поражаются в основном мелкие церебральные сосуды. У этих пациентов риск развития инсульта или инфаркта миокарда в 4 раза, а риск смерти от сосудистых причин – в 3 раза выше, чем у лиц того же возраста, но без этого заболевания. Кроме того, у них выше частота повторных инсультов и постинсультной деменции.
Проблема особой важности – профилактика повторного инсульта, так как его развитие наблюдается у каждого 5–го больного, перенесшего ОНМК в течение последующих 5 лет. В течение 7 лет повторные инсульты возникают у 32,1% больных, при этом у половины из них в течение первого года. Риск развития повторного инсульта в 15 раз выше, чем первичного. До недавнего времени в качестве вторичной профилактики использовали лекарственные средства, влияющие на гемостаз (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин; непрямые антикоагулянты при мерцательной аритмии). АГ у этой категории пациентов не рассматривали, как существенный фактор неблагоприятного прогноза. Результаты, полученные британскими учеными в исследовании UKITA (1991), впервые показали достоверную зависимость уровня АД и частоты развития повторного инсульта (рис. 2).
АГ ведет не только к локальному, но и диффузному (или многоочаговому) поражению вещества головного мозга с прогрессирующим нарушением его функции, в результате недостаточности церебрального кровообращения – гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии. Частота АГ у больных с дисциркуляторной энцефалопатией составляет от 43,6 до 92%, при этом поражаются в основном мелкие церебральные сосуды. D. Inzitari и соавт. установили, что у пациентов с гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатией риск развития инсульта или инфаркта миокарда в четыре раза, а риск смерти от сосудистых причин – в три раза выше, чем у лиц того же возраста, но без этого заболевания.
Результаты исследования PROGRESS, продолжавшегося с 1996 г. по 2001 г., окончательно подтвердили, что активная гипотензивная терапия достоверно снижает риск развития инсульта у всех категорий пациентов: как гипер–, так и нормотоников, у лиц с перенесенным инсультом в анамнезе, с сахарным диабетом и без него, независимо от пола, возраста, этнической принадлежности. Активная гипотензивная терапия снижала и риск развития когнитивных нарушений и деменции.
Результаты проведенных многоцентровых клинических исследований не выявили преимуществ какого–либо класса гипотензивных препаратов в отношении степени снижения АД. Однако рациональная фармакотерапия АГ невозможна без учета всех имеющихся у пациента факторов риска, так как некоторые из них требуют назначения определенных групп гипотензивных препаратов. Целью лечения АГ является не столько достижение целевого уровня АД, сколько профилактика осложнений АГ.
Не существует однозначной точки зрения на роль антагонистов кальция в профилактике цереброваскулярных заболеваний. Возможно, это связано с неоднородностью самой группы и различиями в механизмах действия. Обнаружено, что дигидропиридиновые производные вызывают уменьшение сосудистого сопротивления и линейной скорости внутримозгового кровотока. Эти изменения коррелируют со степенью снижения АД. Дилтиазем, по мнению большинства исследователей, не оказывает влияния на мозговой кровоток, тогда как прием верапамила сопровождается увеличением линейной скорости кровотока в экстра– и интракраниальных артериях [Pack Val Guin et al., 1998 г.].
Амлодипин (Тенокс и др.) – антагонист кальция из группы дигидропиридинов. Блокируя медленные кальциевые каналы клеточной мембраны (каналы L–типа), Тенокс тормозит поступление кальция в клетки сердечной мышцы и гладкой мускулатуры стенки сосудов. Препарату свойственна высокая селективность по отношению к сосудам – в 80 раз выше, чем по отношению к миокарду. При этом снижается тонус артериол, уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и, как следствие, снижается АД. Биодоступность амлодипина составляет 60–80% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Амлодипин (Тенокс) обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушении функции печени время выведения амлодипина увеличивается. Препарат не вызывает метаболических расстройств, бронхообструкции и может применяться у больных сахарным диабетом, подагрой, бронхообструктивными заболеваниями. Препарат хорошо переносится, в том числе и пациентами старших возрастных групп. Побочные действия развиваются редко и, как правило, не бывают тяжелыми. Амлодипин не вступает в нежелательные лекарственные взаимодействия с тиазидными диуретиками, b–блокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами, нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками, пероральными противодиабетическими препаратами. При его сочетанном применении с дигоксином уровень последнего в плазме крови и почечный клиренс не меняется.
Амлодипин (Тенокс) в дозе 5–10 мг при однократном приеме достоверно снижает как систолическое, так и диастолическое АД в течение 24 часов в положении лежа и стоя. Эффект наступает постепенно, поэтому не следует опасаться резкого снижения АД. Прием препарата позволяет хорошо контролировать повышение АД в ночные и ранние утренние часы, особенно опасные в отношении развития острых цереброваскулярных и коронарных осложнений. Максимальный гипотензивный эффект развивается постепенно, через 6 недель лечения. Амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, не повышает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные сосуды как в нормальных, так и в ишемизированных участках миокарда. У больных ИБС, стенокардией препарат увеличивает переносимость физической нагрузки, уменьшает частоту приступов и потребность в нитроглицерине.
В отличие от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда амлодипин (Тенокс) не вызывает активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии, что подтверждается отсутствием изменений уровня норадреналина в крови пациентов, принимающих Тенокс по сравнению с исходным.
В исследовании PREVENT (многоцентровое проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование) оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Утолщение интимомедиального слоя сонных артерий в настоящее время рассматривается как фактор, достоверно коррелирующий с частотой развития инсульта и инфаркта миокарда. В исследование было включено 825 пациентов с ИБС, подтвержденной при коронарографии. Амлодипин назначали в дозе 5 мг, которую при хорошей переносимости увеличивали до 10 мг в сутки. В результате исследования не было отличия больных, получавших амлодипин, по сравнению с группой плацебо в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Но было выявлено выраженное влияние амлодипина на атеросклеротически измененные сонные артерии по данным ультрасонографии. В группе амлодипина при динамическом наблюдении наблюдалась регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм, тогда как а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм.
Есть данные о нормализующем влиянии амлодипина на атерогенные дислипидемии, что связывают с ингибированием экспрессии гена ГМГ–КоА–редуктазы и гена ЛНП; стабилизацией плазматической мембраны, препятствующей проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. На фоне приема амлодипина наблюдалось снижение АДФ– и коллагениндуцируемой агрегации тромбоцитов. Таким образом, амлодипин обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических свойств, которые позволяют предположить, что его применение у больных АГ будет способствовать уменьшению цереброваскулярных осложнений (табл. 2).
Целый ряд многоцентровых международных исследований был посвящен роли амлодипина в профилактике инсультов.
В исследовании VALUE у пациентов, получавших амлодипин, была установлена отчетливая тенденция к более редкому развитию как фатальных, так и нефатальных инсультов – у 322 и 281 пациента соответственно в группе применения валсартана и амлодипина (HR=1.15 [95% CI 0.98 – 1.36], p=0,08). (рис. 3).
Отмечена зависимость уменьшения частоты развития инсульта от степени снижения уровня САД, наиболее заметная в первые 6 месяцев исследования.
В исследовании PREVENT терапия амлодипином на протяжении 36 месяцев снизила частоту основных сердечно–сосудистых событий на 32% по сравнению с группой плацебо. Данные ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что снижение уровня АД ниже целевых значений, принятых в клинических рекомендациях, сопровождается дальнейшим снижением частоты развития инсульта, инфаркта миокарда.
Исследование CAMELOT было специально разработано для того, чтобы определить, снижает ли гипотензивная терапия частоту развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с ИБС и «нормальным» (в соответствии с существующими стандартами) АД. Сравнивали влияние амлодипина и эналаприла в сопоставлении с плацебо на развитие сердечно–сосудистых событий (ССС) у больных с нормальным АД. В исследование было включено 2000 больных. По дизайну это было двойное слепое, рандомизированное, плацебо–контролируемое многоцентровое исследование. Конечными точками были: смерть, обусловленная сердечными и сосудистыми причинами, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. Продолжительность исследования составила 2 года. Исследуемые препараты назначались на фоне адекватной гиполипидемической терапии статинами, сопутствующей терапии аспирином и b–блокаторами.
У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт.ст. на фоне приема амлодипина отмечено снижение АД на 5/3 мм рт.ст., при этом частота развития ССС уменьшилась 31% (р = 0,003), т.е. на каждые 16 пациентов, получавших амлодипин, за 2 года удалось предотвратить один случай ССС по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Частота инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения снизилась на 50,4%.
В группе больных, получавших амлодипин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалась отчетливая тенденция замедления развития атеросклероза. Была выявлена зависимость между степенью снижения уровня АД и уменьшением прогрессирования атеросклероза (рис. 4).
Таким образом, результаты клинических исследований убедительно доказывают, что адекватная терапия факторов риска цереброваскулярных заболеваний, и прежде всего АГ, позволяет существенно уменьшить частоту развития инсультов (как первичных, так и повторных), транзиторных ишемических атак, замедлить прогрессирование симптомов сосудистой энцефалопатии. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности амлодипина (Тенокс) обеспечивают его высокую эффективность и безопасность в комплексной терапии больных группы риска.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak