Современная терапия болезни Бехчета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 13.04.2006 стр. 578
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Алекберова З.С., Елонаков А.В., Голоева Р.Г. Современная терапия болезни Бехчета // РМЖ. 2006. №8. С. 578

Болезнь Бехчета (ББ) – воспалительное мультисистемное заболевание из группы васкулитов. Наряду с основной триадой – афтозный стоматит, язвы гениталий и увеит, у больных наблюдаются другие органные проявления, среди которых поражение желудочно–кишечного тракта, центральной нервной системы, крупных сосудов, кожи, реже – суставов, легких. Повторные обострения увеитов могут привести к полной потере зрения.

Будучи, по сути, хроническим заболеванием, ББ характеризуется обострениями и ремиссиями, во время которых тактика может меняться, но главное то, что терапия осуществляется фактически пожизненно, хотя и не всегда с удовлетворительным результатом. Подчеркивается, что лечение в значительной степени зависит от тяжести заболевания у каждого отдельного больного [1]. При этом следует учитывать и другие известные факты, например, заведомо плохой прогноз у мужчин, заболевших в возрасте до 25 лет.
Ранняя диагностика и адекватное лечение – главные условия, позволяющие уменьшить развитие серьезных проявлений ББ, таких как полная потеря зрения и поражение ЦНС.
В терапии ББ поражает широкий спектр применяемых препаратов, что во многом определяется многообразием клинических проявлений самого заболевания (от относительно легких до крайне тяжелых в прогностическом отношении симптомов) и вариабельностью естественного течения ББ.
Lee S. и соавт. (2001) [2], располагающие большим клиническим материалом, подчеркивают, что комбинированное использование препаратов более эффективно по сравнению с монотерапией. Терапевтическая модальность позволяет снизить побочные эффекты, как правило, возникающие при длительном применении любого лекарственного препарата. И далее авторы приводят далеко не полный список медикаментозных средств, используемых при ББ (рис. 1).
На примере нескольких международных конференций (с 1999 г.) мы попытались проследить динамику используемых лекарственных препаратов при ББ. Оказалось, что лечению посвящено довольно мало публикаций по сравнению с описанием генетики и клиники заболевания. При этом только в единичных исследованиях проводились двойные слепые плацебо–контролируемые испытания. Но замечена другая закономерность: на смену одним приходят другие препараты. Так, если в 2000–2002 гг. довольно широко применялся интерферон–a 2а (особенно в Германии, Японии), то к 2004 г. публикаций об эффективности последнего становится все меньше. Но появляется значительное число работ, касающихся использования инфликсимаба (антитела к фактору некроза опухоли–a).
Определенно нарастает тенденция к назначению комбинированной терапии, причем в самых разных сочетаниях. Например, циклоспорин А с колхицином, с глюкокортикоидами (ГК), с азатиоприном; или циклофосфамида (ЦФ) с метотрексатом, с азатиоприном; или колхицина с ГК, с дапсоном, с сульфасалазином, с азатиоприном, с ЦФ [2].
В недавно опубликованной статье Barnes С. [1] предлагает примерную схему терапевтической тактики при ББ (табл. 1).
Из приведенной таблицы следует, что лечебную тактику определяет тяжесть болезни. Выбор препарата и эффект терапии во многом зависит от возможности наблюдать пациента в динамике одновременно разными специалистами.
Глюкокортикоиды (ГК). ГК широко используются при ББ с целью подавления воспалительного процесса. Но еще в 1972 г. O’Duffy и соавт. было обращено внимание на то, что и на фоне ГК возможны рецидивы, прогрессирование и даже появление новых симптомов ББ [3]. ГК применяются в разных формах – от локальной до в/венной пульс–терапии, в зависимости от клинических проявлений.
Местно ГК (преднизолон 1%, дексаметазон 0,1%, триамцинолон) назначаются в виде капель при небольших обострениях переднего увеита 3–6 раз в день. В тяжелых случаях увеита инстилляции можно осуществлять каждый час с последующим уменьшением процедур с 24 до 12 раз в сутки. Через несколько дней применения количество капель уменьшается под контролем состояния глаза. Через 6–8 недель местная терапия должна быть прекращена.
Периокулярные инъекции ГК назначаются при небольшом обострении заднего увеита, вовлечении стекловидного тела и отека макулы. Данная терапия показана также при тяжелом течении переднего увеита и гипопиона (если нет ответа на ГК в каплях).
Системно применяются ГК при заднем увеите и панувеите, васкулите сетчатки. Преднизолон назначается в дозе 1–2 мг/кг/сут. или в виде пульс–терапии (по 1 грамму метилпреднизолона в/венно 3 дня подряд). Особенно показана эта терапия при двустороннем поражении глаз. Пульс–терапия ГК используется и при внеглазных проявлениях ББ, таких как нейропсихические, поражение ЖКТ (острый живот, кровотечение), формирование аневризм легочных артерий, асептическом остром менингите и др. В последних случаях ГК сочетают с циклоспорином А или другими иммуносупрессивными препаратами.
ГК в виде монотерапии рассматривается только как паллиативное лечение.
Считается, что длительного применения высоких доз ГК следует избегать, особенно при вовлечении заднего сегмента глаза, поскольку может возникнуть стероидорезистентность, увеличивается риск тромбозов и ряд других побочных эффектов [4].
Эффективность ГК при ББ постоянно обсуждается в литературе. Недавно была опубликована статья [5], в которой в слепом плацебо–контролируемом исследовании была дана оценка в/мышечному применению метилпреднизолона–ацетата в дозе 40 мг в сравнении с плацебо. Авторы показали, что ГК в данном виде не оказывали положительного влияния на такие проявления ББ, как язвы гениталий и ротовой полости, псевдофолликулит и артрит.
Сульфасалазин применяется преимущественно у больных ББ с поражением кишечника [6].
Колхицин при ББ применяется с 1981 г., вплоть до сегодняшних дней. Действие его связывают с тем, что колхицин повышает супероксидазную активность полиморфоядерных лейкоцитов [7]. Мнение об эффективности колхицина при ББ неоднозначно. В одних работах показано положительное влияние на глазную патологию [8], в других подчеркивается, что колхицин не может быть использован как монотерапия при поражении глаз у больных ББ [9]. Вместе с тем в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании (60 мужчин и 56 женщин с ББ) показана высокая эффективность колхицина у женщин с преимущественно слизисто–кожными проявлениями ББ [10]. Мнение большинства исследователей сходится в одном, а именно – в признании необходимости комбинации колхицина с ГК.
С того же времени, что и колхицин, началось применение левамизола с целью коррекции дисфункции Т–клеток, но в литературе последних лет сведений о применении этого препарата практически нет.
Иммуносупрессивные препараты при ББ используются многие годы, среди них – хлорамбуцил (с 1970 г.), циклофосфамид (с 1969 г.), азатиоприн (с 1974 г.), циклоспорин А (с 1988 г.).
Азатиоприн (антиметаболит) – широко назначается больным ББ, поскольку эффективность его в отношении длительного прогноза подтверждена в контролируемых исследованиях [11]. В работах турецких исследователей [12] показано, что раннее назначение азатиоприна перорально по 50–150 мг в сутки уменьшает частоту рецидивов и подавляет воспаление при заднем увеите, способствуя тем самым сохранению зрительных функций и улучшению прогноза заболевания в целом. Подчеркивается не только эффективность, но и безопасность азатиоприна при длительном применении [13]. И хотя считается, что препарат наиболее показан больным с задним увеитом и васкулитом сетчатки, прослежена также его эффективность при кожно–слизистых проявлениях ББ.
Хлорбутин – медленнодействующий алкилирующий агент. Назначается с 2 мг в сутки с последующим повышением дозы до 5–12 мг в сутки. Как и азатиоприн, может применяться при поражении глаз и ЦНС, чаще в сочетании с ГК. Широко используется у больных ББ в амбулаторных условиях, но требуется мониторинг за кровью (уровень лейкоцитов не должен снижаться ниже 3000 клеток/мм3).
Циклофосфамид – быстродействующий, и по механизму действия сходен с хлорбутином, но более токсичен, чем последний. Лечение начинают с 2 мг/кг/сут. в отсутствие язвенного стоматита.
В/венное введение циклофосфамида в виде пульс–терапии (200–400 мг в неделю) в комбинации с преднизолоном показано при поражении глаз, особенно при васкулите сетчатки [14].
Известны побочные эффекты циклофосфамида (развитие геморрагического цистита, легочного фиброза и др.), но поскольку контролируемые исследования у больных ББ не проводились, то и точных сведений относительно частоты этих отрицательных эффектов нет.
Интерферон–a – обладает иммуномодулирующими свойствами. Используется при тяжелом рефрактерном увеите, обычно в комбинации с ГК и иммуносупрессантами [15,16]. Приводятся разные схемы применения: у одних авторов доза препарата колеблется от 3 млн. МЕ до 18 млн. МЕ 3 раза в неделю или 6 млн. МЕ в сутки в течение месяца, с постепенным снижением дозировки интерферона. Препарат может использоваться в комбинации с низкими дозами КС. Есть сведения о том, что такая комбинация может привести к полной ремиссии васкулита сетчатки [17].
Группа авторов из Германии [18] в рандомизированном испытании показала, что применение интерферона–a 2a в дозе 6 млн. МЕ п/кожно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев уменьшило тяжесть и частоту обострений глазной патологии у 83% больных. Эффект наблюдался и в отношении болезненности и длительности афтозного стоматита: уменьшались болезненность и длительность заживления афт.
Хорошие результаты получены в открытом проспективном исследовании рекомбинантного человеческого интерферона–a 2a: после 14–дневного применения этого препарата в дозе 6 млн. МЕ было достигнуто улучшение зрения с полной ремиссией васкулита сетчатки у большинства больных [19].
На фоне лечения интерфероном–a имела место положительная динамика внеглазных проявлений ББ: сократилось число рецидивов суставного синдрома и язв гениталий, папулопустулезных высыпаний и длительность афтозного стоматита [18,20,21].
Вопрос о целесообразности назначения фибринолитической терапии у больных ББ с сосудистыми нарушениями до конца не решен. Поскольку в основе последних у больных лежит острое воспаление эндотелия, а не нарушения в системе коагуляции, и, как следствие, поверхностный или глубокий венозный тромбоз, то применение антикоагулянтов не считается обоснованным [22,23].
Мы сочли целесообразным подробнее осветить результаты применения двух препаратов – циклоспорина А и инфликсимаба, эффективность которых при ББ широко обсуждается в литературе.
Циклоспорин А (ЦсА) в 1970 г. был изолирован из двух штаммов грибов. ЦсА – это один из наиболее мощных лекарственных препаратов с селективной иммуносупрессивной активностью, который используется не только в трансплантологии, но и в фармакотерапии многих иммуновоспалительных заболеваний человека. Основными клетками–мишенями для ЦсА являются CD4 Т–лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа [24].
В лечении увеитов, в том числе при ББ, ЦсА применяется с 1983 г. Основой для использования препарата в лечении увеита послужили экспериментальные данные Nussenblatt R. и соавт. (1982 г.), согласно которым ЦсА способен подавлять рецидивирующий аутоиммунный увеоретинит [25].
Эффективность ЦсА при ББ продемонстрирована во многих рандомизированных контролируемых исследованиях, чаще – в сочетании с другими препаратами, кортикостероидами, хлорамбуцилом [25,26] и колхицином [27]. В литературе длительность наблюдений ЦсА колеблется от 3 месяцев до 3 лет.
Препарат чаще применяется при поражении глаз, при этом показано уменьшение частоты и тяжести обострений, в результате чего улучшаются зрительные функции [28,29,30]. При этом лечении одновременно уменьшаются и другие проявления ББ – кожно–слизистые [28], суставные и язвы гениталий [25].
ЦсА назначается главным образом в дозе 5 мг/кг/сут. перорально, при достижении эффекта – доза должна быть уменьшена до 3 и даже до 1 мг/кг/сут. При полной отмене, как правило, возникает обострение увеита.
Нами прослежена эффективность ЦсА у 35 больных ББ с рецидивирующим течением заднего или панувеита, у всех процесс был двухсторонним. Среди больных преобладали мужчины (29 мужчин и 6 женщин, в возрасте 26±1,5 лет). Длительность наблюдений от 3 мес. до 13 лет. У большинства к третьему месяцу приема препарата отмечено уменьшение выраженности субъективных («туман» перед глазами) и объективных (клетки в стекловидном теле, геморрагии и экссудат сетчатки) показателей воспаления увеального тракта.
Длительное применение ЦсА в ряде случаев может быть ограничено из–за побочных эффектов, среди которых: неврологические, гирсутизм, гиперплазия десен, желудочно–кишечные расстройства, повышение АД – у 25% больных [30].
Особого внимания требует ЦсА–ассоциируемая нефротоксичность. По данным некоторых авторов [27,31], последняя составляет до 75% случаев, в связи с чем необходим строгий контроль за почечной функцией (определение креатинина и клубочковой фильтрации каждые 6 недель), а также осуществление мониторинга клинического анализа крови и функции печени. Столь высокий процент нефротоксичности ЦсА можно связать с применением более высоких доз препарата (10 мг/кг/сут. и более), поэтому в наших исследованиях доза ЦсА не превышала 3–5 мг/кг/сут., а по достижении эффекта снижалась до 1 мг/кг/сут.
Важнейшим представляется контроль за содержанием ЦсА в крови. Это положение является обязательным в трансплантологии. Наше наблюдение 2–х больных ББ: у одного из них через год применения ЦсА наступила ремиссия увеита, у второго – полный эффект достигнут не был. Этот факт послужил основанием для определения содержания ЦсА в крови. Повторное исследования концентрации ЦсА показало, что содержание в крови у второго больного не достигало даже 50 ng/ml, что, возможно, влияло на результат лечения.
Существует мнение [4], что эффект при применении ЦсА сохраняется при концентрации в крови в пределах 50–150 нг/мл. К сожалению, определение этого показателя не всегда доступно.
Ранее высказывалось мнение, что ЦсА является препаратом выбора при торпидном течении увеита, рефрактерном к другим видам лечения. Но сегодня есть все основания полагать, что препарат следует назначать шире, т.е. и на более ранних сроках, когда поражение глаз является ведущим проявлением ББ, особенно у молодых мужчин.
Инфликсимаб. В последние годы используются биологические агенты, действие которых направлено на селективное связывание провоспалительных медиаторов воспаления. Инфликсимаб – химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО–IgG1), которые связывают человеческий ФНО–a и нейтрализуют активность последнего [32].
По данным экспериментальных исследований, ФНО–a, являясь провоспалительным цитокином, вызывал увеит в эксперименте у животных, тогда как введение антител к ФНО–a подавляло развитие аутоиммунного увеоретинита у мышей [33].
Основанием для использования моноклональных антител к ФНО–a при ББ послужили данные о том, что у больных обнаруживается повышение числа моноцитов и Т–клеток, избыточно продуцирующих ФНО [34–37], а также увеличение растворимых ФНО–рецепторов, особенно в активной фазе болезни.
Патофизиологическая роль ФНО при ББ недавно была подтверждена генетическими исследованиями, согласно которым ген ФНО закодирован на локусе III–класса HLA, комплекса, смежного с HLA–B. Кроме того, обнаружено, что ФНО–1031–с аллель ассоциируется с предрасположенностью к ББ [38].
К настоящему времени уже накоплен значительный опыт по применению инфликсимаба при ББ. Если в начале препарат назначался главным образом при резистентном к другой терапии увеите [39–41], то в настоящее время показано, что препарат быстро и эффективно подавляет почти все проявления ББ [42–45].
Подчеркивается, что на фоне инфликсимаба быстро снижается воспаление и повышается острота зрения у больных ББ, уменьшается частота обострений увеита.
Первое применение инфликсимаба при ББ описано в 2001 г. [46]. Затем была опубликована серия работ, в которых представлены результаты контролируемых рандомизированных исследований препарата [42,43,45,46].
Оптимальной дозой инфликсимаба считается 5 мг/кг, которая назначается по схеме 0–2–6 недель и далее каждые 8 недель в течение года, для достижения полной ремиссии увеоретинита [47].
Эффективность и хорошая переносимость инфузий инфликсимаба сегодня подтверждена многими публикациями. Правда, некоторые авторы высказывают мнение о том, что стратегия лечения одной инфузией инфликсимаба вряд ли оправдана, поскольку не предотвращает рецидивы обострения ББ [48].
Из побочных эффектов препарата сообщалось о появлении узловатой эритемы и в редких случаях – инфекционных осложнений.
Следовательно, ряд вопросов, касающихся применения инфликсимаба при ББ, еще остается нерешенными; среди них – оптимальная дозировка, длительность применения и проблема безопасности этой терапии в целом [49].
Этанерцепт – димерное соединение протеина р75kD ФНО–a–рецептора и Fc–фрагмента человеческого IgG1. Препарат хорошо переносится больными, назначается в виде подкожных инъекций. В эксперименте в 2004 г. был показан достоверный лечебный эффект этанерцепта на течение эндоксин–индуцированного увеита у крыс [50].
В клинике прослежено также улучшение зрительных функций у больных ББ с рефрактерным увеитом [51]. Позже было показано в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании влияние этанерцепта на другие проявления ББ: уменьшалось количество язв во рту и обострений артрита, прошли кожные симптомы папуло–пустулезного поражения кожи [52].
В других наблюдениях не прослежено влияние препарата на изъязвления в области гениталий и узловатую эритему, которые поддавались лечению инфликсимабом [53]. Необходимо дальнейшее накопление данных об эффективности этанерцепта при ББ.
Таким образом, терапия ББ представляется сложной, выбор препаратов, их комбинации зависят от характера и тяжести симптоматики, и, как и при других системных воспалительных ревматических заболеваниях, лечение проводится месяцы и годы, цель которого чаще всего – сохранение зрительных функций и улучшение прогноза ББ в целом.

Литература
1. Barnes C. Treatment of Behcet’s syndrome. Rheumatology, 2006, 45: 245–247
2. Lee S., Bang D. Behcet’s disease. A guide to its clinical understanding. Springer verlag Berlin, Heidelberg, New–York. 2001, p.210
3. O’Duffy JD, Carney JA., Deodhar S.S. Behcet’s disease. Ann.Inter.Med., 1971, 75: 561–570
4. Evereklioglu C. Current concepts in the etiology and treatment of Behcet’s disease. Surv.Ophthalmol. 50(4) July–August 2005, 297–350
5. Mat C. Yurdakul S., Uysal S. et al. A double–blind trial of depot corticosteroids in Behcet’s syndrome. Rheumatol. (Oxford), 2006 Mar; 45(3): 348–352
6. Kaklamani VG., Kaklamanis PG. Treatment of Behcet’s disease—an update. Semin Arthritis Rheum. 2001 Apr; 30(5): 299–312
7. Pronai L. Ichikawa Y., Nakazawa H. et al. Enhanced–superoxide generation and the decreased superoxide scavering activity to peripheral blood leukocytes in Behcet’s disease – effects of colchicine. Clin.Exp.Rheumatol. 1991, 9(3), 227–233
8. Assad–Khalil S., Ghanem Y., EL.Masry A. et al. Retrospective evaluation of some commonly used therapeutic agents in Behcet’s disease. Behcet’s disease. Proc. of the Intern.Conference on Behcet’s disease. Seoul, Korea, 27–29 May, 2000, p.439–445
9. Yazici H., Barnes S. Practical treatment recommendation for pharmacotherapy of Behcet’s syndrome. Drag. 1991, 42: 796–804
10. Yazici H. A critical appraisae of therapy of Behcet’s disease. Proced. of the 8th Intern.Conference on Behcet’s disease. Held in Reggio Emilia Italy, October 7–9, 1998 p.895.
11. Yazici H., Pazarli H., Barnes C. et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet’s syndrome. N.Engl.J.Med. 1990, 322: 139–141
12. Hamuryudan V., Ozyargan Y., Hizli N. et al. Azathioprine in Behcet’s syndrome: effects on long–term prognosis. Arthr.Rheum., 1997, 40: 769–774
13. Davatchi F., Shahram F., Chams H. et al. Azathioprine for the treatment of ophthalmological lesions of Behcet’s disease. 10th International Conference on Behcet’s disease. Berlin. June 27–29. 2002. p.898
14. Ermakova N.A. Comparative evaluation of the effectivenes of corticosteroids and cytostatics in treating retinal angiitis in Behcet’s disease. Vestn.Ophthalmol. 2002, 118: 32–35
15. Feron EJ, Rothova A, van Hagen PM. et al. Interferon–a 2a for refractory ocular Behcet’s disease. Lancet. 1994, 343: 1428
16. Kotter I., Dork H., Eckstein A. Erosive arthritis and posterior uveitis in Behcet’s disease. Treatment with interferon–a and interferon–g. Clin.Exp.Rheumatol. 1996, 14: 113–115
17. Kotter I., Eckstein AK, Stubiger N, Zierhut M. Treatment of ocular symptoms of Behcet’s disease with interferon–a 2a: a pilot study. Br.J.Ophthalmol. 1998, 82: 488–494
18. Alpsoy E., Durusoy C., Yilmaz E. Interferon alfa–2a in the treatment of Behcet’s disease: a randomized placebo–controlled and double–blind study. Arch.Dermatol. 2002, 138: 467–471
19. Kotter I., Zierhut M., Eckstein AK. Human recombinant interferon alfa–2a for the treatment of Behcet’s disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br.J.Ophthalmol. 2003, 87: 423–431
20. Hamuryudan V., Moral F., Yurdakul S. Systemic interferon–a–2a treatment in Behcet’s syndrome. J.Rheumatol. 1994. 21: 1098–1100
21. Kotter I., Vonthein R., Zierhut M. Differential efficacy of human recombinant interferon–a 2a on ocular and extraocular manifestations of Behcet’s disease: results of an open 4–center trial. Semin.Arthritis Rheum. 2004, 33: 311–319
22. Hampton K., Chamberlain M., Menon D. et al. Coagulation and fibrinolytic activity in Behcet’s disease. Thromb.Haemost. 1991, 66: 292–294
23. Mader R., Ziv M., Adami M. et al. Thrombophilic factors and their relation to thromboembolic and other clinical manifestations in Behcet’s disease. J.Rheum., 1999, 26: 2404–2408
24. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Насонова В.А. Перспективы применения циклоспорина А в ревматологии. Российская ревматология, 1999, №2, 18–25
25. Nussenblatt R. Rodrigues M. Archives of Ophthalmol. 1982, 100: 1146–1149
26. Elidan J. Cohen E., Levi H. et al. Effect of cyclosporine A on the hearing loss in Behcet’s disease. Ann. Oto. Rhinol. Laryngol. 1991, 100: 464–468.
27. Masuda K, Nakajima A. Urayama A. et al. Double–marked trial of cyclosporine in Behcet’s disease. Lancet, 1989, 1: 1093–1096
28. Kaklamani V. Kaklamani P Treatment of Behcet’s disease and update. Seminar. Arthritis Rheumatology, 2001, 30: 299–312
29. Ben Ezra D., Cohen E., Chajek T. et al. Evalutional therapy versus cyclosporine A in Behcet’s syndrome. Transplant.Proc., 1988, 20: 136–143
30. Kotake S, Higashi K, Joshikawa K. et al. Central nervous system symptom in patients with Behcet’s disease receiving cyclosporine therapy. Ophthalmology 1999, 106: 586–587
31. Akpolat T, Dipi B, Oguz J et al. Behcet’s disease and renal failure. Nephrology Dial transplant, 2003, 18: 888–891
32. Saravanan V., Hamilton J. Advances in the treatment of rheumatoid arthritis: old versus new therapics. Expert Opin.Pharmacotherapy 2002, 3: 845–856
33. Makamura S., Yamakawa T., Sugita M. et al. The role of tumor–necrosis factor alpha in the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice. Invest Ophthalmic Vis. Sci. 1994, 35: 3884–3889
34. Mege J., Dilsen N., Sangueldolce V. et al. Overproduction on monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL) 6, IL–8 and increased neutrophil superoxid generation in Behcet’s disease. J. Rheumatology 1993, 20: 1544–1549
35. Sayinalp N., Ozcebe O., Ozdemir O et al. Cytokines in Behcet’s disease J. Rheumatology, 1996. 23: 321–322
36. Turan B., Sallati H., Erdi H. et al. Systemic levels of T–cells regulatory cytokines IL–10 and IL–12 in Behcet’s disease soluble TNF–R –75 as biologic marker of disease activity J. Rheumatology 1997, 24: 128–132
37. Markomichefakis N., Theodossiadis P., Pantelia E. et al. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. Am. J. Ophthalmology, 2004, 138: 648–650
38. Ahmad T. Wallace G., James T. et al. Mapping the HLA association in Behcet’s disease: a role for tumor necrosis factor polymorphisms? Arthr. Rheum. 2003, 48 : 807–813
39. Banares A., Abasalo L., Maccaron P. et al. Treatment of refractory posterior uveitis with anti–TNF–alpha (infliximab). Arthr. Rheum. 2001, 44: 190–227
40. Sfikakis P., Theodossiadis P. Katsiari C et al. Effect of infliximab on Sight–threatening panuveitis in Behcet’s disease. Lancet, 2001, Jul 28, 358 (9278): 295–296
41. Алекберова З.С., Танковский В.Э., Елонаков А.В. Применение инфликсимаба при Болезни Бехчета. Русский медицинский журнал 2005, 13 (24): 1595–1597
42. Andren M., Rammanoclina J., Fajnkuchen f et al. Treatment of severe Behcet’s disease with anti–TNF–a–infliximab. A case report. Ann. Med. Interne (Paris) 2002, 153: 414–415
43. Arayssi T., Hamra R., Awwad S. et al. Treatment of refractory vitritis in Behcet’s disease with infliximab. Arthr. Rheum., 2002, 46: 181
44. Roberson L., Hickling P., Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behcet’s syndrome with infliximab. Rheumatology, 2001, 40: 473–474
45. Goossens P., Verburg R., Breedveld F. Remission of in Behcet’s syndrome with tumor necrosis factor–a blocking therapy. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 637
46. Sfikakis P. Behcet’s disease: a new target for anti–tumor necrosis treatment. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61: 51–53
47. Ohno S., Nakamura S., Hori S. et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behcet’s disease with refractory uveoretinitis. J. Rheumatology 2004, 31, (7), 1362–1368
48. Mansour A. Infliximab Treatment of posterior uveitis. Ophthalmology, 2004, 111: 197–198
49. Rosenbaum J. Blind insight: egeing anti–tumor necrosis factor alpha treatment in uveitis associated with Behcet’s disease. J.Reumatol. 2004, 31: 1241–1243
50. Avunduk M., Avunduk A., Oztekin E. et al. Etanercept treatment in the endotoxin–induced uveitis of rats. Exp.Eye Res., 2004, 79: 357–365
51. Melikoglu M., Ozyazgan Y., Fresco J. et al. The response of treatment resistant uveitis in Behcet’s syndrome to a TNF–a blocker etanercept: an open study. Arthr.Rheum., 2002, 46: 181
52. Melikoglu M., Fresco J., Mat C. et al. Short–term trial of etanercept in Behcet’s disease: a double blind, placebo controlled study. J.Rheumat., 2005, 32: 98–105
53. Estrach C., Mpofu S., Moots R. Behcet’s syndrome: response to infliximab after failure of etanercept. Rheumatology (Oxford), 2002, 41: 1213–1214

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak