Современные клинические испытания гипотензивных препаратов: результаты и противоречия

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Возможности фармакотерапии артериальной ги­пертонии (АГ) оценивались в ходе клинических испытаний неоднократно. Сведения, полученные при проведении этих исследований, доказывают эффективность ис­пользуемых препаратов, и как следствие, эти значимые и не­прерывные клинические данные позволили во многом унифицировать лечение АГ во всем мире. Однако дебаты, посвященные этой проблеме, ведутся и по сей день. Один из ключевых вопросов касается возможности существования у некоторых классов лекарственных препаратов эффектов, которые могли бы обеспечить дополнительные преимущества при профилактике сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) (кроме той очевидной пользы, которую дает непосредственно снижение артериального давления (АД). Результаты крупномасштабных эпидемиологических исследований и данные мета–ана­лиза исходов клинических испытаний внесли новое в эти споры; они указывают на то, что эффективность гипотензивной терапии определяется преимущественно амплитудой снижения АД и, возможно, теми сроками, в которые оно происходит. Однако продолжительность клинических испытаний относительно невелика, из–за чего возникает заметная разница в конечных исходах (кардиоваскулярных, функциональных, метаболических). Соответственно значимость получаемых результатов приходится интерпретировать в контексте более продолжительного времени. Наконец, хотя снижение АД, несомненно, приносит терапевтическую выгоду, тот факт, что реальной целью гипотензивного лечения является риск ССЗ, заставил пересмотреть концепции единственного фактора риска и пороговых значений АД применительно к назначению гипотензивных препаратов. Очевидно, наиболее эф­фективный путь добиться дополнительных преимуществ, помимо снижения АД – это использовние статинов.

Возможности фармакотерапии артериальной ги­пертонии (АГ) оценивались в ходе клинических испытаний неоднократно. Сведения, полученные при проведении этих исследований, доказывают эффективность ис­пользуемых препаратов, и как следствие, эти значимые и не­прерывные клинические данные позволили во многом унифицировать лечение АГ во всем мире. Однако дебаты, посвященные этой проблеме, ведутся и по сей день. Один из ключевых вопросов касается возможности существования у некоторых классов лекарственных препаратов эффектов, которые могли бы обеспечить дополнительные преимущества при профилактике сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) (кроме той очевидной пользы, которую дает непосредственно снижение артериального давления (АД). Результаты крупномасштабных эпидемиологических исследований и данные мета–ана­лиза исходов клинических испытаний внесли новое в эти споры; они указывают на то, что эффективность гипотензивной терапии определяется преимущественно амплитудой снижения АД и, возможно, теми сроками, в которые оно происходит. Однако продолжительность клинических испытаний относительно невелика, из–за чего возникает заметная разница в конечных исходах (кардиоваскулярных, функциональных, метаболических). Соответственно значимость получаемых результатов приходится интерпретировать в контексте более продолжительного времени. Наконец, хотя снижение АД, несомненно, приносит терапевтическую выгоду, тот факт, что реальной целью гипотензивного лечения является риск ССЗ, заставил пересмотреть концепции единственного фактора риска и пороговых значений АД применительно к назначению гипотензивных препаратов. Очевидно, наиболее эф­фективный путь добиться дополнительных преимуществ, помимо снижения АД – это использовние статинов.
На сегодняшний день целесообразность снижения АД уже никем не оспаривается, и для клинической медицины это подтверждено доказательно. В последнем докладе Всемирной Орга­низации Здравоохранения (ВОЗ) особо подчеркивается, что повышенное АД является ключевым фактором риска в ряду предотвратимых кардиоваскулярных нарушений, обусловливающих преждевременную смерть в развитых странах [1]. Соот­ветственно, в международных руководствах большое внимание уделяется пропаганде как можно более детального скрининга и максимально активного лечения.
Несмотря на несомненную терапевтическую эффективность такого подхода, в ходе его реализации выясняются все новые противоречия, и множество разногласий по этому вопросу остается. Характерно ли специфическое для каждого лекарственного препарата действие, которое в итоге окажется даже более полезным, чем снижение АД? И наоборот, не обладают ли эти препараты потенциально «токсическим» влиянием, которое не сможет компенсировать даже такой эффект, как снижение АД? Позволяют ли клинические испытания с фиксированной конечной точкой, проводимые в когортах пациентов более высокого риска, наилучшим образом оценить потенциальную эффективность лекарственных средств, которые пациенту предстоит принимать значительную часть жизни? Предпринимаются ли попытки предвосхитить результаты или воспрепятствовать разрушительному действию болезни? Какова в этой связи роль суррогатных и промежуточных конечных точек? На­ко­нец, что нам известно к началу XXI века о гипертонии? Акту­ально ли задавать произвольные границы, чтобы определить тот порог, при котором АД у конкретного пациента будет считаться повышенным, или имеет смысл лишь учитывать пользу от снижения АД в зависимости от суммарного риска ССЗ? Вот те основные вопросы, которые во многом возникли после завершения недавних клинических испытаний. Цель приводимого ниже обзора – критически оценить ключевые концепции и попытаться ответить на эти важные вопросы.
Эволюция клинических испытаний гипотензивных препаратов
Для всестороннего анализа всей сложности и проблематичности интерпретации результатов клинических испытаний, поучительно совершить небольшой исторический экскурс. Основой для оценки эффективности гипотензивных препаратов служат проспективные рандомизированные клинические испытания. Обычно они длятся не более 5 лет и имеют так называемую фиксированную конечную точку, т.е. принимаются во внимание показатели смертности независимо от причины, и/или показатели структурной заболеваемости и смертности от ССЗ (обычно от коронарной болезни сердца (КБС) и/или инсульта; позднее стали учитывать и такую причину, как сердечная недостаточность (СН)). Преимущество ранних клинических испытаний заключалось в том, что они сравнивали эффективность активного лекарственного препарата и плацебо, причем для них отбирались пациенты с более выраженной (по сравнению с современными исследованиями) гипертонией. Соответ­ствен­но, в таких испытаниях было больше конечных точек, а их мощность была достаточной для проведения исследований в меньшем масштабе, чем это требуется сейчас. По мере того, как целесообразность использования препаратов для снижения АД стала несомненной, включать в исследование группу плацебо стало неэтичным. В результате был разработан современный дизайн испытаний, ставивших своей целью не доказать преимущества использования гипотензивных препаратов, а выяснить, принесет ли какую–то дополнительную пользу (кроме снижения АД) применение этих лекарственных средств. Такой подход призван минимизировать разницу показателей АД, возникающую при проведении лечения по основным схемам, однако в результате уменьшается мощность исследования. Чтобы максимально увеличить ее, приходится набирать гораздо большую группу пациентов и продлевать сроки испытания. Кроме того, появляется комбинированная первичная конечная точка (т.е. сочетание событий), поскольку, даже несмотря на значительный масштаб таких испытаний, их мощности для анализа ключевых исходов по нозологии обычно не хватает.
Проектирование испытаний осложняется еще и тем, что рамки их проведения сужены, т.е. для достижения целевого уровня АД большинству лиц приходится принимать несколько лекарственных средств. Из–за этого оценивается влияние не конкретного класса препаратов, а целой схемы лечения. Кроме того, многие пациенты с высоким риском ССЗ получают дополнительные лекарства, такие как статины и ацетилсалициловую кислоту, которые также сокращают вероятность развития основных явлений со стороны сердечно–сосудистой системы (ССС), снижая тем самым мощность исследований, что увеличивает их объем и стоимость. Все это крайне важно учитывать в ходе анализа результатов клинических испытаний касательно тех конкретных преимуществ, которые дает использование того или иного препарата.
Мета–анализ результатов
клинических испытаний
гипотензивных препаратов
Как уже упоминалось ранее, современные клинические испытания гипотензивных лекарственных средств обычно имеют комбинированную первичную конечную точку из–за того, что их мощность недостаточна для ана­лиза ключевых исходов по нозологии. Чтобы оценить безопасность терапии и исходы лечения препаратами конкретных классов, результаты последних клинических испытаний скомпилировали и подвергли мета–анализу [2–4]. Такое объединение данных значительно усиливает статистическую мощность исследования с позиций изучения специфических эффектов препаратов.
Результаты последнего мета–анализа, проведенного Объединенной группой исследователей по изучению гипотензивных препаратов (BPLTCC), были опубликованы в 2003 году [2]. Эти комбинированные данные были получены путем объединения результатов 29 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых принял участие в общей сложности 162341 пациент (средний возраст 65 лет, 52% мужчин). Средний срок наблюдения составил от 2 до 8 лет.
Как и предполагалось, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) оказались эффективнее плацебо, снижая риск возникновения основных явлений со стороны ССС на 22% (доверительный интервал, ДИ, 17–27%) и 18% (ДИ 5–29%) соответственно (рис. 1). При сравнении классов препаратов (традиционные тиазиды и/или b–блокаторы, иАПФ, БКК) между собой статистически значимой разницы по частоте встречаемости основных явлений со стороны ССС и показателям смертности от ССЗ выявлено не было (рис. 2). Аналогичные выводы были сделаны по данным второго независимого ме­та–анализа, проведенного под эгидой Нацио­наль­ного института качественной медицинской практики (NICE) Великобритании (рис. 3) [4], и количественной оценки результатов последних клинических испытаний [3], в том числе недавно опубликованного отчета по Кон­тролируемому исследованию влияния верапамила на частоту сердечно–сосудистых осложнений (CONVINCE) [5].
Профилактика обострений КБС
Согласно результатам мета–анализа по сравнению с плацебо иАПФ и БКК уменьшают риск возникновения приступа стенокардии на 20 и 22% соответственно (рис. 1) [2,3]. При сравнении этих препаратов непосредственно друг с другом выясняется, что они одинаково эффективны в профилактике обострений КБС (рис. 2, 3) [2–4]. Это важно иметь в виду, поскольку тем самым опровергается бытующее представление о том, что при леченной гипертонии иАПФ обеспечивают дополнительную профилактику приступов стенокардии, а для традиционной терапии или ББК в этом смысле характерна меньшая эффективность.
По блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БАР) получено меньше данных, хотя согласно результатам исследований по препаратам этого класса – SCOPE (Изучение когнитивных способностей и прогноза заболевания у лиц пожилого возраста), LIFE (Исследование влияния лозартана на сердечно–сосудистые осложнения и смертность) и VALUE (Анализ исходов длительного приема валсартана для снижения АД) – эффективность БАР для профилактики обострений КБС не выше и не ниже, чем прогнозируемая с учетом их способности снижать АД [6–9].
Таким образом, если говорить о профилактике приступов стенокардии, то выгода извлекается непосредственно из снижения АД как такового, а не использования лекарственных препаратов определенного класса. Об этом свидетельствуют, например, ре­зультаты проекта ALLHAT (Испытание гипотензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечно–со­суди­стых осложнений) – самого крупномасштабного клинического испытания гипотензивных средств, мощность которого вполне достаточна для анализа заболеваемости и смертности от ССЗ как первичной конечной точки [10]. В ходе ALLHAT первичный исход был зафиксирован у 2956 испытуемых, причем статистически достоверной разницы между использованием различных препаратов (тиазидного диуретика хлорталидона, блокатора кальциевых каналов амлодипина и иАПФ лизиноприла) не обнаружено (11,5, 11,3, и 11,4% соответственно) [9].
Профилактика инсультов
Относительно профилактики инсультов мета–ана­лиз BPLTCC выявил несколько интересных тенденций. Неудивительно, что по сравнению с плацебо иАПФ и БКК сокращают вероятность развития инсульта соответственно на 28 и 38% (рис. 1). Интересно отметить тот факт, что согласно мета–анализу BPLTCC и NICE иАПФ менее эффективны для профилактики инсультов (как со смертельным исходом, так и без него) по сравнению с традиционной терапией (рис. 2, 3) [2,4]. Это может удивлять в свете результатов исследований, посвященных изучению иАПФ, таких как HOPE (Профилактика сердечно–сосу­ди­стых осложнений) [11,12] и PROGRESS (Испытания периндоприла для профилактики повторных инсультов) [13], согласно которым иАПФ обеспечивают более эффективную профилактику инсультов, что подразумевает наличие у препаратов этой группы дополнительного специфического действия (помимо снижения АД). Необходимо подчеркнуть, что в ходе обоих исследований иАПФ сравнивали с плацебо, а это неизбежно приведет к тому, что на фоне такого лечения уровень АД снизится более ощутимо. Именно благодаря этой разнице показателей АД и достигаются те преимущества, о которых сообщается по результатам обоих исследований. Более того, и другие исследования без включения группы плацебо – CAPPP (Проект по превентивному использованию каптоприла) [14], STOP–2 (Вторые Шведские испытания гипотензивных препаратов у лиц пожилого возраста) [15], ALLHAT [10], ANBP–2 (Второе Национальное австралийское исследование по артериальной гипертонии) [16] – не отдают предпочтения иАПФ, как средствам профилактики инсульта перед другими препаратами.
Мета–анализ, проведенный BPLTTC и NICE (а также другими исследовательскими группами), показал, что при профилактике инсультов ББК эффективнее традиционного лечения и иАПФ (рис. 2, 3) [2–4, 17,18].
Еще более ощутимую пользу в качестве профилактики инсультов приносят БАР [2], о чем свидетельствует мета–анализ двух испытаний – SCOPE и LIFE [6–8]. Исследование SCOPE менее информативно в отношении специфичных для препарата преимуществ, по­сколь­ку в ходе него пациентов с артериальной гипертонией подвергали рандомизации для получения БАР (кандесартан) или плацебо, и в результате между значениями показателей АД в группах испытуемых неизбежно возникает статистически достоверная разница [6]. Однако анализ данных по когорте пациентов с изолированным повышением систолического АД, участвовавших в исследовании SCOPE, выявил популяцию испытуемых, у которых разница между значениями показателей АД составляла лишь 2/1 мм рт.ст. в пользу кандесартана, а вероятность развития инсульта на фоне лечения БАР уменьшалась на 42% [7].
В ходе исследования LIFE сравнивали эффективность БАР (лозартан) и атенолола на основании данных электрокардиографии у более чем 9 тыс. больных с гипертонией и гипертрофией левого желудочка. По­ка­зано, что на фоне приема лозартана частота инсультов (со смертельным исходом или без него) статистически значимо уменьшается на 25% [8]. У темнокожих пациентов с гипертонией, включенных в испытания LIFE, этого не наблюдалось, причины не установлены [19]. По результатам проводившихся позднее испытаний VALUE, при профилактике инсультов БАР (валсартан) не эффективнее, чем БКК (амлодипин) [9]. Наоборот, у испытуемых, отобранных для получения БКК, инсульты развивались на 15% реже (p<0,08). В группе получавших БКК исследования VALUE уровень АД оказался значительно ниже, что, по–видимо­му, и объясняет более эффективную профилактику ин­сультов на фоне приема БКК. В ходе исследования LIFE разница значений показателей АД между группами оказалась гораздо меньше, а средний уровень АД в обеих группах лечения был сопоставим на протяжении всего срока испытаний. Подсчитана разница соотношений эмпирической и ожидаемой частоты инсультов, и согласно этим расчетам, даже минимальная разница значений показателей АД в исследовании LIFE объясняет появление различий в частоте инсультов (табл. 1) [3]. В соответствии с другими предположениями преимущества от лечения лозартаном (испытания LIFE) связаны, скорее, с отсутствием превентивного действия b–блокаторов при инсультах, а не со специфическим влиянием БАР [20–22]. Мета–ана­лиз результатов исследований по профилактике инсультов с помощью традиционной терапии (b–блока­торы), проведенный BPLTTC [2] и NICE [4], не подтверждает эту смелую гипотезу: согласно полученным данным, b–бло­каторы предотвращают инсульты пропорционально сни­жению уровня АД.
Есть еще один проект, посвященный анализу эф­фек­тивности b–блокаторов и тиазидных диуретиков. В ходе Англо–Скандинавского исследования по изучению исходов заболеваний сердца (ASCOT) [23], проведенного у более чем 20 тыс. больных гипертонией, сравнивали традиционный подход к гипотензивной терапии, основанный на использовании b–блокаторов (атенолол) в комбинации с тиазидными диуретиками (бендрофлуметиазид–К) или без них, и более современную схему лечения (БКК амлодипин в сочетании с иАПФ периндоприлом или без него). В соответствии с рекомендацией Комиссии по мониторингу безопасности данные испытания были прекращены досрочно, поскольку более современное лечение (БКК в комбинации с иАПФ или без него) характеризуется существенными преимуществами в отношении основных кардиоваскулярных исходов. До сих пор не сообщается, связано ли это с более эффективным контролем уровня АД благодаря более современной терапии. Каков бы ни был механизм этого явления, результаты исследования ASCOT свидетельствуют о том, что новейшие лечебные стратегии эффективнее улучшают основные кардиоваскулярные исходы у лиц с гипертонией, чем применение традиционных схем (b–блокато­ры/тиазидные диуретики).
Профилактика сердечной
недостаточности
Верифицировать диагноз СН амбулаторно непросто, а целесообразность принимать ее за конечную точку в исследованиях по артериальной гипертонии подвергается сомнению. Например, в проекте ALLHAT частота встречаемости СН оказалась гораздо выше, чем в других исследованиях с рандомизацией испытуемых, имеющих сопоставимый исходный риск ССЗ [10]. Одно из возможных объяснений этого – особый дизайн проекта: прекратив прием обычных гипотензивных средств, больные переходили на лечение изучаемым препаратом в соответствии с рандомизацией сразу, без периода отмены. Еще до проведения рандомизации большинство пациентов (90%) получали терапию по поводу гипертонии, а с учетом среднего возраста лиц в изучаемой популяции (67 лет) многие, скорее всего, принимали диуретики. Не исключено, что уже существовавшая СН нивелировалась использованием мочегонных, и поэтому неудивительно, что в следующие 6 лет (после отмены диуретиков, рандомизации и начала лечения амлодипином или лизиноприлом) СН диагностировалась гораздо чаще.
Если расценивать СН как причину смерти или госпитализации в стационар, то результаты мета–анализа заставляют предполагать, что применение иАПФ имеет гораздо больше преимуществ перед плацебо (рис. 1) [2,3]. Лечение БКК по сравнению с плацебо, иАПФ или традиционной терапией лишено таких преимуществ (рис. 1, 2). Мета–анализ не выявил никаких доказательств того, что иАПФ эффективнее в профилактике СН, чем традиционная терапия. Однако в значительной степени этот вывод был сделан под влиянием результатов проекта ALLHAT со всеми упомянутыми выше поправками.
Согласно данным исследований LIFE и SCOPE применение БАР – более эффективная превентивная мера при СН, чем прием других препаратов [6,8]. Однако исследование VALUE не выявило заметных преимуществ БАР (валсартан) перед БКК (амлодипин) как средствами профилактики СН (коэффициент риска 0,89 и 0,77–1,03 при 95% ДИ; p<0,12) [9]. На поздних стадиях испытаний VALUE наблюдалась тенденция в пользу БАР, но в целом результаты этого исследования интерпретировать сложно из–за активного использования диуретиков вместе с валсартаном и заметно большей эффективности амлодипина в плане контролирования АД.
Влияние пола
Влияние пола на уменьшение частоты явлений со стороны ССС при снижении АД изучалось Рабочей группой INDANA на основании мета–анализа индивидуальных данных 40 777 лиц, участвовавших в семи рандомизированных клинических испытаниях, из которых 49% были мужчинами [24]. Коэффициенты риска по всем основным исходам в целом не отличались между мужчинами и женщинами, а пол не оказывал заметного влияния на эффективность лечения. Этот вывод подтверждают и результаты крупнейшего после INDANA проекта ALLHAT. Они не обнаружили статистически значимой разницы по частоте основных кардиоваскулярных исходов (в том числе и коронарным) между мужчинами и женщинами вне зависимости от того, какое лекарство было назначено в соответствии с рандомизацией [10].
Влияние расовой принадлежности
В ходе испытаний гипотензивных препаратов влияние расовой принадлежности на частоту кардиоваскулярных исходов изучалось мало. До последнего времени в такие испытания отбирали в основном европеоидов и лишь немногих представителей негритянской, азиатской и латиноамериканской рас. Это важно учитывать, поскольку этническая принадлежность может влиять на эффективность гипотензивного действия препаратов различных классов. Например, у чернокожих африканцев чаще выявляется фенотип с низким содержанием ренина, поэтому они хуже отвечают на монотерапию ингибиторами рениновой системы (иАПФ, БАР, b–бло­каторы), чем на лечение БКК или тиазидными диуретиками [25,26]. Это в значительной степени объясняет, почему у 10 702 чернокожих американцев (35% популяции испытуемых проекта ALLHAT) иАПФ оказались гораздо менее эффективными в профилактике инсультов по сравнению с хлорталидоном, что, скорее всего, связано с отсутствием удовлетворительного контроля АД у пациентов этой когорты [10].
Убедительных данных в пользу существования ощутимой разницы в ответе на гипотензивные препараты у представителей других этнических групп (латиноамериканской, азиатской рас) нет. В проекте ALLHAT участвовали 5246 латиноамериканцев (19% популяции испытуемых), и у них не наблюдалось заметных отличий по частоте кардиоваскулярных исходов в зависимости от проводимого лечения [10]. Еще меньше информации по лицам азиатской расы, однако в последнее время к клиническим испытаниям стали привлекать все больше пациентов из стран Азиатско–Тихоокеанского региона, что поможет устранить дефицит необходимых сведений. Но с учетом даже этих скудных данных не следует игнорировать разницу по частоте встречаемости специфических для препарата исходов.
Безопасность лекарственных
препаратов: извлеченные уроки
В ходе рандомизированных клинических испытаний безопасность лекарственных препаратов изучается наравне с их эффективностью. Эта проблема стала ак­ту­альной в конце 1990–х гг., когда впервые встал вопрос о безопасности БКК (особенно БКК короткого действия) при лечении АГ [27–29]. Из­на­чально разногласия возникли после опубликования результатов ретроспективного исследования типа «случай–контроль», которые заставляют предполагать, что по сравнению с альтернативными методами лечения прием БКК, особенно короткого действия, может быть ассоциирован с увеличением риска ССЗ [27]. Это произошло из–за слишком частого и необоснованного назначения таких лекарственных средств. Данные, полученные в ходе досрочно прекращенного небольшого клинического испытания, свидетельствуют о менее эффективной профилактике ССЗ с помощью БКК у лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа [30], только усугубляя существующие противоречия.
Далее, результаты серии крупномасштабных проспективных рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивали БКК непосредственно с другими гипотензивными препаратами – INSIGHT (Вмешательство как цель гипотензивной терапии), NORDIL (Северные испытания дилиазема), ALLHAT, CONVINCE, INVEST (Международные исследования верапамила и трандоприла) и VALUE [5,9,10,31–33] – опровергли эти опасения. Исследование ALLHAT было специально спроектировано таким образом, чтобы оценить ССЗ как первичную конечную точку; убедительно доказано, что БКК (амлодипин) служат эффективной в профилактикой ССЗ, в том числе и при сопутствующем СД [10]. Позднее эта гипотеза тестировалась в ходе испытаний VALUE, и в итоге случаи ССЗ были включены как первичная конечная точка. Согласно данным VALUE, амлодипин оказывает гораздо более выраженное протективное действие в отношении инфаркта миокарда (ИМ) со смертельным исходом или без него, равно как и приступов стенокардии, по сравнению с валсартаном [9]. Выводы, сделанные по завершении этих крупномасштабных испытаний, подтверждают результаты ме­та–ана­лиза, о которых упоминалось выше (рис. 2, 3): если говорить о профилактике ССЗ, то ни один класс препаратов не имеет преимуществ перед другими лекарственными средствами, а выгода, извлекаемая от их использования, определяется тем, насколько эффективно они снижают АД. Таким образом, результаты исследований типа «случай–контроль» могут ввести в заблуждение, а интерпретировать их надо с большой осторожностью. До настоящего времени альтернативы рандомизированным контролируемым клиническим испытаниям при разработке лечебных стратегий и терапевтических руководств нет.
Значимость контроля
уровня АД: переоценка
Основным достижением современных клинических испытаний стало понимание важности снижения АД. Это спровоцировало полемику и дебаты вокруг того, обладают ли гипотензивные препараты еще какими–либо преимуществами, помимо снижения АД, о чем и пойдет речь ниже.
С эпидемиологической точки зрения новые данные подтвердили роль АД как фактора риска ССЗ. В ходе самого крупномасштабного и очень подробного анализа результатов более 60 проспективных эмпирических исследований, посвященных оценке взаимосвязи меж­ду уровнем АД и показателями смертности, были изучены данные по 1 млн. исходно клинически здоровых лиц без признаков сосудистых заболеваний [34]. Про­веденный мета–анализ позволил связать частоту исходов на каждые 10 лет жизни с расчетным уровнем АД на начало этой декады. В возрасте от 40 до 69 лет изменение систолического АД на 20 мм ассоциируется с более чем двукратным изменением частоты смертельных исходов на фоне инсультов, ССЗ или других видов сосудистой патологии (рис. 4). Эти пропорциональные изменения показателей смертности от ССЗ в возрасте 80–89 лет и 40–49 лет отличались примерно в два раза (т.е. относительный риск смертельного исхода гораздо выше в более молодом возрасте), однако абсолютный риск, без сомнений, выше в группе пациентов более пожилого возраста. Таким образом, на протяжении всей жизни привычный уровень АД при всех его значениях (но не ниже уровня 115/75 мм рт.ст., для которого данных не­достаточно) демонстрирует выраженную прямую взаимосвязь с показателями смертности от сердечно–со­судистой патологии. Подтвержде­нием этого вы­вода служат результаты Фрамингемского исследования, свидетельствующие о двукратном увеличении совокупной частоты встречаемости сердечно–сосу­ди­стых явлений при нормальном высоком АД (120–139/80–89 мм рт.ст.) по сравнению с нормальным АД (<120/80 мм рт.ст.) [35]. Это наблюдение заставило Объединенный национальный комитет США по профилактике, диагностике и ле­чению АГ (JNC–VII) ввести понятие «пре–гипертонии» для лиц с нормальным высоким АД [36].
Что касается интервенционных исследований, с помощью мета–анализа оценивали влияние большего или меньшего снижения АД, чтобы определить, создаются ли какие–либо существенные преимущества по кардиоваскулярным исходам в случае минимальной разницы значений АД (рис. 1) [2]. У 20 888 испытуемых разница уровня АД в –4/–3 мм рт.ст. уменьшает относительный риск инсульта на 23%, эпизодов ССЗ – на 15%, СН – на 16%, а показатели общей смертности – на 14%. Расхождения по риску инсультов, ССЗ, основных явлений со стороны ССС, смертельного исхода на фоне ССЗ и показателям общей смертности объясняются, по–видимому, более заметными отличиями в уровне АД между группами лечения [2,3]. Напротив, при проведении клинических испытаний разница величин АД не обладает прогностическим значением в отношении риска СН [2]. Приве­ден­ные данные позволяют предположить, что при проведении клинических испытаний различия в уровне АД между группами лечения в целом и для СН, в частности, позволяют прогнозировать исходы всех основных исходов по ССЗ, даже если эта разница невелика. Более того, вплоть до значения 115/75 мм рт.ст. порога АД, при котором нивелировались бы все преимущества препаратов, нет. Два последних наблюдения имеют ключевое значение для ведения дискуссии по поводу справедливости гипотезы о дополнительных преимуществах гипотензивных препаратов, помимо снижения АД, которую подтверждают ре­зультаты исследований HOPE и EUROPA (Евро­пей­ские испытания по уменьшению частоты встречаемости патологии со стороны сердца при стабильной КБС с помощью периндоприла) [11,37].
Данные, полученные в ходе исследования VALUE, убедительно доказывают эту гипотезу. У 15 245 испытуемых с высоким риском возникновения сердечной патологии сравнивали эффективность БАР (валсартан) и БКК (амлодипин), в большинстве случаев по анамнезу коронарной болезни, инсульта или СД. В этой связи следует напомнить, что при проведении клинических испытаний гипотензивных препаратов традиционно выбирают фиксированные конечные точки, чаще всего ИМ со смертельным исходом или без него. Если же говорить об исследовании VALUE, то по сравнению с БАР в группе получавших БКК частота ИМ оказалась меньше на 19% (p<0,02), а инсультов – на 15% (p<0,08). Статистически значимой разницы по показателям госпитализации в связи с декомпенсацией СН или общей смертности не обнаружено.
Тот факт, что в ходе исследования VALUE равноценно контролировать уровень АД в обеих группах лечения не удавалось, дает возможность понять, насколько сильно влияет даже небольшая разница между значениями показателей АД на конечные исходы в крупных клинических испытаниях, проводимых в когорте лиц с высоким риском ССЗ. Более внимательный анализ данных, полученных в первые месяцы исследования VALUE, выявил разительные (как минимум, двукратные) и, несомненно, настораживающие отличия по частоте встречаемости конечных точек в группах лечения, которые возникали при значительном (~ 3/2 мм рт.ст.) несоответствии контроля уровня АД (рис. 5) [9,38]. Такая разница показателей АД наблюдается и во многих других испытаниях, в ходе которых сравнивали эффективность иАПФ и плацебо, но ее игнорировали, как не имеющую отношения к возникновению различий в исходах.
Дополнительные преимущества лекарственных средств,
помимо снижения АД
Если принять, что:
1) увеличение риска ССЗ, ассоциированного с АД, носит линейный характер и продолжается вплоть до уровня 115/75 мм рт.ст.;
2) в группе высокого риска даже минимальное снижение АД влечет за собой значительные последствия,
то есть ли какие–то доказательства того, что препараты некоторых классов при их использовании могут принести дополнительные преимущества, кроме снижения АД (т.е. такие, которые нельзя объяснить снижением АД)? Эта гипотеза основывается в первую очередь на сведениях, полученных в ходе клинических испытаний иАПФ, а также на ошибочном предположении о том, что снижение АД в группе лиц с «нормальным» значением этого показателя (<140/90 мм рт.ст.) не оказывает, по–видимому, заметного влияния на исходы.
В свете новых данных, освещенных в этой статье, следовало бы поразмыслить над интерпретацией результатов исследования HOPE, которое дало наиболее мощный толчок к формулированию гипотезы о дополнительных преимуществах лекарственных препаратов, помимо снижения АД [11]. Согласно протоколу 9297 человек старше 55 лет получали рамиприл (10 мг/сут.) или плацебо в соответствии с рандомизацией на протяжении 5 лет. Из–за наличия в анамнезе указаний на КБС, инсульты, заболевания периферических сосудов или СД, а также, по меньшей мере, одного фактора кардиоваскулярного риска испытуемые были отнесены в группу высокого риска по ССЗ. Почти в 50% случаев гипертонию ранее уже лечили. Средний исходный уровень АД составил 139/79 мм рт.ст., у значительной части пациентов исходное АД оказалось выше этого значения. В качестве первичного исхода была выбрана композиция ИМ, инсульт или смерть от ССЗ; на фоне использования рамиприла частота развития этого первичного исхода сократилась на 22% (p<0,001). По сравнению с плацебо лечение рамиприлом также позволило снизить частоту ИМ на 20% (p<0,001), инсультов – на 32% (p<0,001), смерти от ССЗ – на 26% (p<0,001) и смерти от других причин – на 16% (p<0,005). Анало­гичные выводы, касающиеся тех же самых специфических конечных точек, были сделаны на основании мета–анализа результатов сравнения эффективности иАПФ и плацебо группой BPLTCC (рис. 1) [2].
В ходе проведения исследования HOPE велась активная полемика по поводу той разницы между значениями показателей АД, которая возникла между группами получавших рамиприл и плацебо [39]. Так, при измерении АД в условиях стационара была выявлена разница 3/2 мм рт.ст. в пользу рамиприла (как и в целом по результатам испытаний HOPE), однако при измерении АД в амбулаторных условиях на протяжении 24 часов эта разница составила уже 11/4 мм рт.ст. в пользу рамиприла [40]. Это более чем удовлетворительно объясняет отличия в частоте развития кардиоваскулярных исходов, наблюдаемые по результатам исследования HOPE.
Дизайн проводившегося позднее исследования EUROPA напоминает протокол испытаний HOPE – рандомизация лиц с высоким кардиоваскулярным риском (верифицированная КБС, в 65% – ИМ в анамнезе) для получения иАПФ периндоприла (8 мг/сут.) или плацебо на протяжении 5 лет [37]. Несмотря на то, что в 27% случаев гипертонию ранее уже лечили, исходный уровень АД был «нормальным» (в среднем 137/82 мм рт.ст.). В группе получавших периндоприл величина АД оказалась на 5/2 мм рт.ст. ниже по сравнению с плацебо, что было ассоциировано с уменьшением значения показателя общей смертности на 14% и снижением частоты возникновения ИМ на 24%. Наблю­даемые явления оказались аналогичны результатам ме­та–ана­лиза, проведенного группой BPLTCC в отношении иАПФ и плацебо (рис. 1) [2].
Если интерпретировать результаты исследований HOPE и EUROPA в традиционном ракурсе и более тщательно с научной точки зрения, то выяснится, что снижение АД, причем даже при кажущемся «нормальном» его уровне (в соответствии с произвольным определением), приносит определенную пользу, особенно у лиц с исходно высоким риском ССЗ, и более того, эта выгода соотносится с прогнозируемыми преимуществами от снижения АД. Этот вывод подтверждает анализ эмпирических соотношений коэффициентов сокращения риска (рассчитанных в ходе испытаний HOPE и EUROPA) и прогнозируемых на основании снижения АД по результатам других исследований. Согласно полученным данным, в границах 95% ДИ ожидаемого соотношения коэффициентов, вычисленного только с учетом снижения АД, величина эмпирического соотношения заметно уменьшалась [3].
Позднее гипотезу, выдвинутую по результатам исследования HOPE, повторно проверяли в ходе испытаний PEACE (Профилактика явлений со стороны ССС с помощью иАПФ), сравнивая эффективность иАПФ трандолаприла и плацебо у 8290 пациентов с высоким риском ССЗ (исходный средний уровень АД 133/78 мм рт.ст. [41]. Через 5 лет отличий в первичных исходах (смерть от ССЗ, ИМ или реваскуляризация коронарных сосудов) выявлено не было, даже несмотря на то, что в группе получавших иАПФ уровень АД оказался ниже (~?на 3/1 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо. При внесении поправки первичной конечной точки с целью уравнять ее с конечной точкой исследования HOPE ситуация не изменилась. Приведенные данные вновь опровергают сложившееся мнение о том, что в отсутствии дисфункции левого желудочка прием иАПФ обеспечивает дополнительные преимущества, помимо снижения АД, т.е., как образно выразился один из известных аналитиков, эта теория может «покоиться с миром» [42].
Наконец, если бы лечение иАПФ действительно обеспечивало какие–то дополнительные преимущества, помимо снижения АД (особенно в том, что касается профилактики ССЗ), то это выяснилось бы при непосредственном сравнении иАПФ с другими активными гипотензивными препаратами. Но это оказалось не так. В ходе таких исследований, как ALLHAT, CAPPP и STOP–2 [10,13,14], не было получено никаких данных за то, что иАПФ эффективнее в профилактике ССЗ или инсультов, чем традиционные лекарственные средства для снижения АД. Об обратном свидетельствуют в первую очередь результаты испытаний ANBP–2, демонстрирующие для некоторых (но не всех) конечных точек явные преимущества иАПФ перед тиазидными диуретиками, причем только у мужчин [16]. Результаты ANBP–2 были включены в мета–анализ, и они никак не повлияли на выводы, сделанные на основании объективной оценки всех сведений [2–4]. Далее, в процессе недавно завершенного исследования CAMELOT (сравнение амлодипина и эналаприла с целью сократить частоту тромбозов) сравнивали эффективность иАПФ (эналаприл), БКК (амлодипин) и плацебо у 1991 пациента с верифицированной по данным ангиографии КБС и нормальным средним исходным уровнем АД (129/78 мм рт.ст.) при ССЗ; срок наблюдения составил 2 года [43]. На фоне приема амлодипина частота встречаемости первичной составной конечной точки значительно уменьшилась по сравнению с плацебо (коэффициент риска 0,69 и 0,54–0,88 при 95% ДИ; p<0,003), в первую очередь благодаря сокращению частоты госпитализации из–за обострения стенокардии. Характерно, что статистически достоверной разницы между эналаприлом и плацебо в отношении первичной конечной точки не выявлено. Данные, полученные в исследовании CAMELOT, позволяют сделать два важных вывода: во–первых, наравне с результатами испытаний VALUE [9], они опровергают необоснованные представления о безопасности назначения БКК (по меньшей мере, амлодипина) лицам с КБС. С другой стороны, в обоих исследованиях убедительно доказана терапевтическая выгода. Во–вторых, при непосредственном сравнении иАПФ с другими активными гипотензивными лекарственными средствами (испытания CAMELOT) никаких особых преимуществ этого препарата у лиц с верифицированной КБС обнаружено не было. Для оценки влияния проводимого лечения на размеры атером коронарных сосудов использовали внутрисосудистый ультразвук [43]. Применяя этот метод исследования (испытания NORMALISE), ученые наблюдали на протяжении 2 лет прогрессию атеромы и тенденцию к прогрессии атеромы в группе получавших эналаприл. Напротив, в группе получавших БКК (амлодипин) прогрессия атеромы оказалась выражена в меньшей степени, а статистически достоверно – в когорте лиц с исходным значением систолического АД выше среднего.
Таким образом, результаты современных исследований, непосредственно сравнивающих гипотензивные лекарственные препараты, не подтверждают теорию о том, что профилактическое действие иАПФ связано не только с их способностью снижать АД, но и с какими–то другими эффектами.
Отчеты по результатам
клинических испытаний:
необходимы разъяснения
Зачастую данные, получаемые при измерении АД в условиях эксперимента, крайне ограничены и неадекватны. Сведения, вносимые в отчеты по исследованиям, обычно представляют собой средний уровень АД, измеренный в конце эксперимента (т.е. у тех пациентов, которые завершили испытания). Но никакой информации, которая касалась бы потенциально более выраженных отличий, возникающих в условиях эксперимента перед его завершением (как, например, в ходе испытаний VALUE [9]), они не предоставляют. И если концентрироваться на данных, зафиксированных в конце исследования, то необходимо иметь в виду, что истинная разница показателей АД между сравниваемыми когортами в этом случае минимизируется. Более того, по завершении испытаний учитываются результаты лишь тех лиц, которые участвовали в исследовании до самого конца, а информация по пациентам, у которых основные конечные исходы развились в ходе испытаний раньше, не включается в отчет. Таким образом, оказывается, что наиболее важные данные (т.е. по тем испытуемых, у которых развились основные клинические исходы) либо вообще отсутствуют, либо их мало. Как минимум, хотелось бы знать уровень АД у пациента непосредственно перед развитием клинического исхода или величину, которая была зафиксирована при осмотре врача, предшествующем клиническому исходу. Это помогло бы лучше изучить взаимосвязь между достигнутым уровнем АД и клиническими исходами. Наличие выраженной взаимосвязи между этими факторами в группе лиц высокого риска свидетельствует о необходимости упрощенного анализа индивидуальных значений АД каждого больного, которые объединялись бы в ходе эксперимента. Без этого адекватно оценить влияние уровня АД на исходы невозможно.
Профилактика заболевания
или профилактика события?
Значение клинических испытаний для подтверждения высокой эффективности гипотензивных препаратов переоценить сложно, однако тот факт, что результаты долгосрочной терапии также анализируются на основании клинических испытаний, имеет и свои отрицательные моменты. Профилактика ССЗ предполагает лечение в течение долгих лет, в то время как продолжительность клинических испытаний сравнительно ограничена. Кроме того, чтобы конечные точки были адекватными, для исследований отбирают пациентов более пожилого возраста с высоким риском ССЗ, зачастую с верифицированными ССЗ и ССЗ тяжелого течения. Дизайн испытания разрабатывается таким образом, чтобы проанализировать не «эволюцию заболевания» (конечным итогом которой будет развитие исхода), а эффективность профилактики «события». В этой связи неудивительно, что у лиц с более запущенными формами ССЗ сложно оценивать преимущества конкретного лекарственного препарата для профилактики обострений.
В большинстве случаев эмпирические данные, свидетельствующие о непосредственном участии ре­нин–ан­гиотензин–альдостероновой системы (РААС) в патогенезе ССЗ, указывают на значимость структурных изменений, воспалительного процесса в стенках сосудов и формирования атером [44–48]. Действительно, в опытах на животных с блокадой РААС в основном оценивается, скорее, эффективность «профилактики заболевания» (т.е. профилактики развития атером или ре­вер­сии структурных изменений), а не кардиоваскулярных событий [44,46–48]. С концептуальной точки зрении проще проанализировать зависимость показателей выживаемости от тонких, но значимых структурно–функциональных изменений сосудов в течение длительного времени, чем влияние терминальной стадии эволюции заболевания в течение короткого времени. Несомненно, снижение АД затрагивает весь спектр факторов эволюции заболевания и краткосрочных явлений, но специфичные для лекарственного препарата преимущества и, в частности, блокада РААС, обеспечивают менее заметную, но долговременную выгоду. Эти наблюдения несколько умозрительны, однако они обращают внимание на то, как сложно экстраполировать ре­зультаты клинических испытаний, полученные в течение ограниченного времени у пожилых испытуемых из группы высокого риска, на гораздо более гетерогенную популяцию лиц с различными стадиями заболевания. Соответственно, было бы весьма необдуманно не учитывать потенциальные негемодинамические эф­фекты лекарственных средств.
Эта концепция приобретает особую актуальность для лиц более молодого возраста, которым предстоит принимать лекарства в течение десятков лет, а данных по клиническим исходам у таких людей мало. К проведению большинства клинических испытаний больных менее 55 лет не привлекают, и средний возраст участников превышает 65 лет, что позволяет достичь необходимой частоты встречаемости того или иного явления. Таким образом, пациентов более молодого возраста в формируемой выборке мало. Это вызывает определенное беспокойство, поскольку в современных стратегиях активно постулируется важность первичной профилактики и лечения ССЗ у более молодых лиц. Вполне возможно, что у таких больных минимальные различия в действии препаратов на суррогатные или «промежуточные» маркеры заболевания могут иметь важные преимущества в течение более длительного срока.
Суррогатные или промежуточные маркеры заболевания:
каково их значение?
В ходе недавно завершившихся клинических испытаний изучалось влияние различных классов гипотензивных препаратов на сопротивляемость стенок сосудов [44], толщину интимы и средней оболочки стенок крупных артерий [49], количество и структуру кардиомиоцитов левого желудочка [8,45], частоту впервые выявленных эпизодов фибрилляции предсердий (ФП) [50–52], уровень маркеров системного воспаления [53] и альбуминурии [54–57], а также метаболические изменения, развивающиеся на фоне впервые выявленного СД (см. ниже). Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что блокада РААС оказывает благоприятное воздействие на эти суррогатные параметры, обеспечивая тем самым дополнительную выгоду, помимо снижения АД. В процессе клинических испытаний с анализом исходов эти потенциальные преимущества далеко не всегда трансформируются в уменьшение частоты кардиоваскулярных явлений, возможно, из–за того, что на это требуется гораздо больше времени, чем продолжается эксперимент. Один из примеров – данные, полученные в проекте ALLHAT, согласно которым лечение хлорталидоном ассоциировано с большей частотой впервые выявленного СД, чем прием амлодипина или лизиноприла [10]. Частота встречаемости кардиоваскулярных явлений отличалась незначительно, даже несмотря на тот факт, что обычно появление СД увеличивает риск ССЗ, по меньшей мере, вдвое. Одно из объяснений этой аномалии заключается в том, что срок испытаний просто недостаточен для того, чтобы влияние СД на кардиоваскулярные исходы проявилось в полной мере.
Вторым примером служат эпизоды впервые выяв­ленной ФП. ФП чаще развивается у больных артериальной гипертонией, резко увеличивая риск всех кардиоваскулярных явлений, особенно инсульта [58]. В ходе реализации проекта ALLHAT выяснилось, что наличие ис­ходной ФП повышает вероятность смертельного исхода в 3 раза, ССЗ со смертельным исходом или без него – в 2 раза, а инсульта – в 4 раза по сравнению с отсутствием исходной ФП [10]. При проведении испытаний LIFE было установлено, что на фоне терапии лозартаном частота вновь выявленной ФП уменьшается на 28% в сравнении с применением атенолола (p<0,001), что указывает на роль ангиотензина II в индукции ФП [50,51], хотя другие исследователи это опровергают [9].
Кажется вполне обоснованным заключить, что если такие суррогатные преимущества сохраняются в течение достаточно долгого времени, то в конечном итоге они могут трансформироваться в уменьшение показателей заболеваемости и смертности. Поскольку более продолжительные испытания не проводятся, остается лишь попытаться оценить относительную значимость этих суррогатных преимуществ в сравнении с доказанной пользой от снижения АД. Не исключено, что у лиц более молодого возраста эта значимость окажется выше, поскольку возможностей профилактики структурных повреждений в этих случаях больше, а предотвратить развитие СД гораздо важнее.
Впервые выявленный сахарный
диабет: влияние гипотензивных
препаратов
В странах с прозападным образом жизни СД достиг масштабов эпидемии, а в сочетании с АГ он формирует смертельно опасный тандем [59]. Более того, АГ сама по себе удваивает риск возникновения СД 2 типа [60]. Ре­зультаты исследований прошлых лет свидетельствуют о том, что по сравнению с традиционной терапией (особенно b–блокаторами в комбинации с тиазидными/тиа­зи­доподобными диуретиками) применение более современных препаратов (зачастую в комбинации с тиазидами) заметно уменьшает вероятность развития СД?2 типа у пациентов, получающих лечение по поводу АГ [6–11,14,16,31–33]. Эти данные суммированы в таблице 2. Согласно информации, полученной ранее, появление СД у лиц с верифицированной гипертонией повышает риск ССЗ в течение стандартного срока наблюдений, на протяжении которого проводятся клинические испытания [61,62]. Позднее была предпринята попытка оценить риск возникновения СД у лиц с верифицированной гипертонией в течение более длительного срока [63]. Из 795 испытуемых, не получавших никакого лечения по поводу гипертонии, у 6,5% СД был уже диагностирован на момент начала исследования, а у 5,8% заболевание развилось уже в ходе испытаний. Частота встречаемости кардиоваскулярных явлений в когорте больных без СД, с впервые диагностированным и ранее существовавшим СД составила 0,97; 3,90 и 4,70?100 человек/год, соответственно (p<0,0001). Исходное содержание глюкозы в крови и необходимость использовать тиазидные диуретики оказались независимыми прогностическими факторами появления СД уже в ходе испытаний. После введения поправок на контроль за уровнем АД выяснилось, что при наличии впервые установленного или ра­нее существовавшего СД относительный риск развития кардиоваскулярных явлений равняется соответственно 2,92 и 3,57 по сравнению с испытуемыми, не имеющими СД [63]. Таким образом, возникновение СД на фоне лечения АГ значительно по­вышает риск сердечно–со­су­дистых проблем, если срок наблюдения оказывается достаточно длительным. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.
На основании результатов недавно завершенных клинических испытаний можно сделать вывод о том, что вероятность развития СД de novo меняется в зависимости от того, какие гипотензивные препараты принимает больной. В частности, препараты, подавляющие активность РААС – иАПФ, БАР, – снижают риск СД по сравнению с традиционной терапией [7–10,14–16]. БКК также уменьшают вероятность СД в сравнении с традиционным лечением диуретиками [9,10,31–33]. В ходе проекта ALLHAT было показано, что частота встречаемости впервые выявленного СД уменьшается в ряду хлорталидон–амлодипин–лизиноприл [10]. Согласно данным исследования VALUE при лечении БАР (валсартан) СД, выявленный de novo, встречается реже по сравнению с применением БКК (амлодипин) [9]. Приведенные сведения указывают на то, что традиционная терапия (тиазиды и/или b–блокаторы), особенно в комбинации, ассоциирована с большим риском развития СД. Блокирование активности рениновой системы с помощью иАПФ или БАР максимально снижает риск СД. В этом ряду БКК занимают промежуточную позицию. Данные аналогичного, но проведенного позднее анализа подтверждают это наблюдение [64]. В дальнейшем предстоит ответить на два ключевых вопроса: 1) способны ли лекарственные препараты некоторых классов (а именно – иАПФ и БАР) уменьшить ожидаемо высокую частоту впервые выявленного СД у лиц с гипертонией? 2) имеет ли это какое–то значение? Полученные к настоящему времени данные не позволяют дать однозначного ответа на эти вопросы, однако можно предположить, что традиционно используемые препараты повышают исходный риск СД, БКК обладают нейтральным влиянием, а БАР и иАПФ снижают вероятность развития СД.
Риск возникновения СД на фоне традиционной терапии АГ учтен при разработке последних национальных руководств Велико­бри­тании по лечению гипертонии [4,65]. Согласно рекомендациям у лиц с повышенным риском СД (т.е. при наличии неблагоприятного семейного анамнеза, ожирения, в случае нарушения толерантности к глюкозе и принадлежности к этническим группам с высоким рис­ком СД) следует избегать назначения тиазидов в комбинации с b–блокаторами. Приведенные наблюдения – яркий пример того, каким образом различные аспекты действия препаратов могут повлиять на суррогатную конеч­ную точку, что заставляет прогнозируемо изменить показания к их назначению.
Современные препараты:
гипертония или риск ССЗ?
Скорее всего, в последующие годы наиболее активные дебаты будут посвящены не проблеме того, какой из классов гипотензивных препаратов эффективнее, а какие терапевтические подходы способны в наибольшей степени уменьшить риск ССЗ у конкретного пациента. Тот факт, что повышение АД служит одним из ключевых факторов риска ССЗ в широком диапазоне значений его показателей, начиная с величины 115/75 мм рт.ст., заставляет задуматься о целесообразности вводить такие понятия, как «нормотензия», «пре–ги­пер­тензия» и «гипертензия» [36]. У пациентов с высоким риском ССЗ снижение АД приносит пользу вне зависимости от того, являются ли они гипертониками в соответствии с любым из существующих ныне определений. Так почему же при систолическом давлении 143 мм рт.ст. такому больному назначают гипотензивные препараты, а при 138 мм рт.ст. – нет? С биологической точки зрения достоверных границ АД не существует. Един­ственный случай, когда имеет смысл говорить о пороговом уровне АД, возникает при принятии решения о необходимости проведения гипотензивной терапии людям с низким риском ССЗ без ранее существовавших кардиоваскулярных проблем, когда лечебная стратегия разрабатывается с целью предотвратить те изменения, которые может спровоцировать повышенное АД.
Представляется малореальным и адекватное назначение препаратов для снижения АД без оценки общего риска ССЗ у конкретного пациента, которая в идеале должна осуществляться на основании ранжирования или математического вычисления показателей риска (как, например, это делалось в ходе Фрамин­гемского исследования). Таким образом, цель лечения – не просто снизить АД, а уменьшить риск инсульта и КБС в целом. Эта концепция имеет крайне важное значение, поскольку у многих пациентов с повышенным АД отмечаются признаки метаболического синдрома и дислипидемия, которые многократно повышают вероятность инсульта и КБС по сравнению с АД, как единственным фактором [66].
Ожидаете других эффектов,
помимо снижения АД?
Добавьте статины
Итак, чтобы получить пользу от снижения АД, необязательно быть «гипертоником». Аналогичным образом необязательно иметь повышенное содержание холестерина, чтобы получить пользу от применения статинов. В плане профилактики ССЗ особое значение приобретают данные, полученные в ходе Ис­сле­дования защиты сердца (HPS) [67] и проекта ASCOT [68]. Их результаты свидетельствуют о том, что лечение статинами, вне зависимости от исходной концентрации холестерина и уровня АД, уменьшает риск инсульта и КБС. Таким образом, и с прагматической, и с доказательной точки зрения основной «мишенью» должен быть риск ССЗ в целом, а не его отдельные составляющие. Соот­ветственно большинство лиц, получающих лечение по поводу гипертонии, в особенности мужчины старше 50 лет, имеют достаточно высокий риск ССЗ, чтобы у них можно было добиться определенной выгоды от назначения статинов. Это позволит дополнительно снизить риск КБС на 30%, а инсульта – на 25%. Учитывая вышесказанное, статины следует включать в стандартные схемы терапии АГ, особенно в случае высокого риска ССЗ, поскольку потенциально эти препараты помогают решить первичную задачу гипотензивного лечения, т.е. уменьшить риск КБС и инсульта. Без сомнения, этот вариант – наиболее эф­фективный путь добиться дополнительных преимуществ, помимо снижения АД.
Концепция, преследующая своей целью уменьшение риска ССЗ, отражена в Европейских руководствах по лечению гипертонии [69]; в ее пользу свидетельствует также и гипотеза так называемой «политаблетки» [70]. Однако композитный состав такой «политаблетки» и отсутствие выходных данных, которые подтверждали бы целесообразность включения некоторых компонентов, ограничивают ее практическое использование.
Вопрос руководств имеет важное значение, по­скольку лечащие врачи широкого профиля соответствующим образом адаптируют их положения с целью реализации стратегий профилактической медицины. Согласно последним данным уровень холестерина надо снижать в любом случае [71,72]. Однако способ устранения факторов риска, предлагаемый различными сообществами специалистов и приводимый в пример JNC–VII [36], неминуемо окажется малоэффективным в случае факторов риска ССЗ. Существующие факты указывают на необходимость разработать единый унифицированный доказательный подход к выявлению лиц с достаточно высоким риском ССЗ, у которых эффективные и оправданные многофакторные вмешательства принесут пользу. Пациенты заинтересованы лишь в уменьшении риска заболевания, и в большинстве случаев это подразумевает использование нескольких препаратов, каждый из которых воздействует на различные аспекты риска. С этой точки зрения особое внимание следует уделить результатам исследования HOPE, которые особо подчеркивают тот факт, что даже несмотря на произвольно устанавливаемые пороги, лекарственные средства, ослабляющие влияние факторов риска, действительно снижают риск заболевания в целом.

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк
по материалам статьи:
B. Williams “Recnt Hypertension Trials. Implications and Controversies”
Journal of the American College of cardiology
2005, Vol. 45, N. 6, p. 813–827

Литература
1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002;360:1347– 60.
2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527– 45.
3. Staessen JA, Wang JG, Thijs L, et al. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1st March 2003. J Hypertens 2003;21:1055–76.
4. National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 18—management of hypertension in adults in primary care, 2004. Available at: www.nice.org.uk/CG018NICEguideline. Accessed October 12, 2004.
5. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the CONVINCE trial. JAMA 2003;289:2073– 82.
6. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. Hypertension 2003;21:875– 6.
7. Papademetriou V, Farsang C, Emlfeldt D, et al. SCOPE Study Group. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004;44:1175– 80. JACC Vol. 45, No. 6, 2005 Williams 825 March 15, 2005:813–27 Treatment of Hypertension and Cardiovascular Risk
8. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022–31.
10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.
11. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342: 145–53.
12. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:1–5.
13. The PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033– 41.
14. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353: 611–6.
15. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751– 6.
16. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. Second Australian National Blood Pressure study: a comparison of outcomes with angiotensin converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583–92.
17. Lawes CM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published trials. Stroke 2004;35:776–85.
18. Williams B. Protection against stroke and dementia: an update on the latest clinical trial evidence. Curr Hypertens Rep 2004;6:307–13.
19. Julius S, Alderman MH, Beevers G, et al. Cardiovascular risk reduction in hypertensive black patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J Am Coll Cardiol 2004;43:1047–55.
20. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903–7.
21. Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2004;43:1343–7.
22. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684 –9.
23. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). J Hypertens 2001;19:1139–47.
24. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, et al. The effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men: results from a meta-analysis of individual patient data in randomised controlled trials. Ann Intern Med 1997;126:761–7.
25. He FJ, Markandu ND, Sagnella GA, MacGregor GA. Importance of the renin system in determining blood pressure fall with salt restriction in black and white hypertensives. Hypertension 1998;32:820–4.
26. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, et al., the Hypertension in African Americans Working Group. Management of high blood pressure in African Americans. Arch Intern Med 2003;163:525– 41.
27. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies as first line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739–45.
28. Cutler JA. Calcium-channel blockers for hypertension— uncertainty continues. N Engl J Med 1998;338:679–81.
29. Pahor M, Psaty B, Alderman MH, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;356:1949 –54.
30. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645–52.
31. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedpine GITS study: Intervention as a Goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366 –72.
32. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of CCBs compared to diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diliazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359–65.
33. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist versus and non-calcium antagonist hypertension treatment strategy in patients with coronary artery disease: the International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST). JAMA 2003;290:2805–16.
34. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual BP to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.
35. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal BP on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001;345:1291–7.
36. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC VII Report. JAMA 2003;289:2560 –72.
37. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782– 88.
38. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004;363:2049 –51.
39. Williams B. The renin-angiotensin system and cardiovascular disease: hope or hype? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:142– 6.
40. Svensson P, de Faire U, Sleight P, et al. Comparative effect of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE substudy. Hypertension 2001;38:E28 –32.
41. The PEACE Investigators. Angiotensin converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058–68.
42. Pitt B. ACE-inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction—may they rest in PEACE. N Engl J Med 2004;351:2115–7.
43. Nissen S, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217–26.
44. Schiffrin EL, Park JB, Intengan HD, Touyz RM. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000;101:1653–9.
45. Mancini JGB, Dahlof B, Diez J. Surrogate markers for cardiovascular disease. Circulation 2004;109 Suppl IV:IV22–30.
46. Strawn WB, Chappell MC, Dean RH, Kivlighn S, Ferrario CM. Inhibition by losartan of early atherogenesis in monkeys with dietinduced hypercholesterolaemia. Circulation 2000;101:1586 –93.
47. Hayek T, Kaplan M, Raz A, Keidar S, Coleman S, Aviram M. Ramipril administration to atherosclerotic mice reduces oxidised low density lipoprotein uptake by their macrophages and blocks the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis 2002;61:65–74.
48. Daugherty A, Manning MW, Cassis LA. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysm in apolipoprotein E-deficient mice. J Clin Invest 2000;105:1605–12.
49. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidpine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Circulation 2002;106:2422–7.
50. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with longstanding persistent atrial fibrillation. Circulation 2002;106:331– 6. 826 Williams JACC Vol. 45, No. 6, 2005 Treatment of Hypertension and Cardiovascular Risk March 15, 2005:813–27
51. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin II blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the LIFE study. J Am Coll Cardiol 2005;45:712–9.
52. Watchell K, Hornestam B, Lehto M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with a history of atrial fibrillation: the LIFE study. J Am Coll Cardiol 2005;45:705–11.
53. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis. Circulation 2004;110: 552–7.
54. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, for the Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–80.
55. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851– 60.
56. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al., for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–9.
57. Wright JT, Bakris G, Greene T, et al., for the African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease results from the AASK trial. JAMA 2002;288:2421–31.
58. Verdecchia P, Reboldi GP, Gattobigio R, et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension 2003;41:218 –23.
59. Williams B. Epidemiology and pathogenesis of hypertension in diabetes. In: Williams B, editor. Hypertension in Diabetes. London and New York: Marti Dunitz Publisher, 2003:3–25.
60. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. N Engl J Med 2000;342:905–12.
61. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999;33:1130–4.
62. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. BMJ 2003;326:681– 6.
63. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive patients. Hypertension 2004;43:963–9.
64. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM. Cardiovascular therapies and risk of the development of diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;44:609 –12.
65. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ 2004;328:634–40.
66. Williams B. Insulin resistance: the shape of things to come. Lancet 1994;344:521– 4.
67. Heart Protection Study Collaborative Group. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:23–33.
68. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial— Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149 –58.
69. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003;21:1011–53.
70. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003;326:1419 –23.
71. O’Keefe HJ Jr., Cordain L, Harris WH, et al. Optimal low density lipoprotein is 50–50mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142– 6.
72. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720 –32.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak