Современные подходы к терапии рака поджелудочной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.03.2006 стр. 488
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Базин И.С., Гарин А.М. Современные подходы к терапии рака поджелудочной железы // РМЖ. 2006. №6. С. 488

Прогресс в лечении многих злокачественных новообразований, к сожалению, практически не коснулся рака поджелудочной железы (РПЖ). Ни хирургические, ни терапевтические методы лечения не позволяют продолжительное время контролировать болезнь у большинства заболевших.

Периодические переоценки проблемы важны для постановки новых задач, констатации современных возможностей лечения, их лучшего использования в практике.
Следует признать, что современные наиболее значимые достижения в этой области связаны с пониманием молекулярно-генетических изменений при РПЖ. Это позволяет надеяться, что медики научатся раньше диагностировать РПЖ, идентифицируют факторы риска, получит развитие таргетная терапия.
Мировая онкологическая статистика, представленная МАИР за 2002 год, свидетельствует о том, что РПЖ по заболеваемости занимает 13-е место для обоих полов, а по смертности – 8-е. В абсолютных цифрах диагностировано 232306 вновь заболевших, умерло 227023. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице – 0,98. Такое соотношение не описывается ни для какой иной опухоли. Практически заболеваемость и смертность одинаковы. [Parkin et al., 2005].
В России в 2002 году зарегистрировано 13002 новых случаев РПЖ (3,2% от всех опухолей у мужчин и 2,6% от всех опухолей у женщин). В структуре вновь выявленных опухолей РПЖ у мужчин занимает 11-е место, у женщин 13-е. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин 8,3/100000, у женщин – 4,1/100000. Средний возраст мужчин – 63,6 лет, женщин – 66,5 лет.
По темпам прироста за 7 лет (с 1995 по 2002 год) заболеваемость уменьшилась у мужчин на 7,9%, у женщин – на 6,8%.
Умерло в 2002 году 13762 больных у мужчин – 4,5% от общей онкологической смертности, у женщин – 5%. В стандартизованных показателях смертность составляет 8,6/100000 для мужчин (средний возраст 63,5 года) и 4,4/100000 для женщин (средний возраст – 70 лет).
К факторам риска развития РПЖ следует отнести: курение, потребление большого количества ненасыщенных жирных кислот, химические агенты (дериваты бензидина, бетанафтиламинов, нитрозоаминов, металлическая пыль, различные растворители ДДТ и др.) [Brentnall et al., 1999; Boyle et al., 1996; Kastan et al., 1991; Howe et al., 1996].
Предрасполагающими состояниями для возникновения РПЖ являются хронические воспалительные заболевания поджелудочной железы, гастрэктомии или резекции желудка, проведенные по поводу пептических язв, доброкачественных опухолей желудка, которые в 3-5 раз повышают риск развития РПЖ [Gullo et al., 1994 Lovenfels et al, 1993; Talamini et al., 1999].
Более подробно следует остановиться на молекулярно-биологических изменениях, развивающихся при РПЖ:
1. Мутации 12 кодона К-ras онкогена встречаются у 90-95% больных РПЖ. Установлено, что дефекты К-ras ответственны за активацию транскрипционного фактора NFkb, что ведет к торможению апоптоза [Sonenshein, 1997], снижению генного контроля за кодированием белков, стимулирующих образование метастазов, усилению радиорезистентности и лекарственной устойчивости клеток РПЖ.
Изучая вопрос о прогностическом значении К-ras мутации, японские исследователи попытались выяснить в группе больных с не очень распространенным РПЖ, кто имеет хоть небольшие шансы выжить. Из 35 больных у 27 был выделен мутированный ген К-ras из белков плазмы. Медиана выживаемости этой группы больных – 8,2 месяцев, а 8 пациентов с необнаруженной мутацией этого гена – 12,5 мес. У 6 из 9 (67%) леченных с эффектом больных мутированный ген исчез из плазмы [Nakamori et al., 1999].
Мутированный ras онкоген также ответственен за активацию выработки васкулярного эндотелиального фактора роста, стимулирующего ангиогенез в опухоли поджелудочной железы. [Rak et al., 1995].
2. У 85% больных РПЖ инактивирован супрессорный ген р-16 – вследствие мутации, делеции одного или двух аллелей или гиперметилирования (9-ая хромосома, короткое плечо), что ведет к потере контроля за клеточным циклом и нарушения регуляции клеточного роста из-за сдерживающего влияния р-16 на циклин D1/CDK-4 комплекс.
3. Гипоэкспрессия или делеция супрессорного гена DPC4 (Smad 4) обнаружена у 50-55% больных РПЖ. Вследствие инактивации этого гена клетки перестают отвечать на негативную сдерживающую регуляцию пролиферации со стороны TGFb – трансформирующего фактора роста b.
4. Мутации супрессорного гена р-53 в стабильных доменах на участках пурин-пурин, пиримидин-пиримидин обнаружены у 75% больных РПЖ, в коротком плече 17-й хромосомы (потеря одного аллеля или инактивация обоих). В норме р-53 реагирует на повреждение ДНК остановкой клеточного цикла и стимуляцией апоптоза. В связи с инактивацией р-53 пролиферация опухолевых клеток продолжается, несмотря на дефекты ДНК, снижается дифференцировка клеток.
5. Мутация BRCA2 обнаруживается у 5-7% больных РПЖ в 13-й хромосоме. Делеция этого гена ведет к связыванию белка Rad-51, который в норме вовлечен в процесс исправления дефектов ДНК.
6. При РПЖ обнаружена гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, одного из рецепторов этого семейства Her2/neu в 30-40% случаев. Активация рецепторов этого фактора роста ведет к уменьшению апоптоза, усилению клеточного деления, стимуляции ангиогенеза, потере дифференцировки.
7. Гиперэкспрессируются также рецептор 1 фибробластного фактора роста – стимулятора эндотелия и ангиогенеза, трансформирующего фактора роста альфа (митоген эндотелия) и инсулиноподобного фактора роста. Гиперэкспрессией этих факторов объясняют скоротечность и злокачественность РПЖ.
Упомянутые молекулярные изменения при РПЖ становятся мишенями таргетной терапии.
Стандартом хирургического лечения РПЖ является выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР). Радикальные операции при раке поджелудочной железы технически очень сложны и должны выполняться в крупных центрах высококвалифицированными хирургами. При современной технике операции послеоперационная летальность, не превышает 4%.
ГПДР – не выполняется при инвазии опухолью сосудов (нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии).
По данным материалов 8 клиник [Douglass et al., 1997] в 90-х годах прошлого века из 437 больных, подвергнутых ГПДР, послеоперационная летальность составила 12,3%, 1 год прожили 43,1%, 5 лет – 16,7%. Резектабельными оказались 21% .
В другом обзоре (13 сообщений) подводятся итоги выполнения панкреатодуоденальных резекций у 1238 больных. Средняя их выживаемость равна 15,5 месяцам. 5 лет выжили 11,1% [Pisters et al., 1998].
Шанс выжить после гастропанкреатодуоденальной резекции имеют больные, у которых по краям резекции не определяются опухолевые клетки.
Большинство больных РПЖ нерезектабельны. Хирургия, тем не менее, используется с паллиативными целями у многих больных для контроля желтухи, непроходимости, болей.
Неудовлетворительные результаты хирургического лечения РПЖ (у 50-80% пациентов возникают метастазы) привели к развитию комплексного подхода в лечении этой болезни. Понятно стремление онкологов с помощью химио-лучевого лечения снизить число рецидивов болезни и повысить показатели выживаемости.
EORTC провела исследование на 114 оперированных больных. Медиана выживаемости составила 17,1 мес. в химио-лучевой группе и 12,6 мес. в группе наблюдения. 2 года выжили 37% и 23% соответственно [Klinkenbijl et al., 1999].
Крупное рандомизированное исследование выполнено ESPAC (Европейская исследовательская группа панкреатического рака). Рандомизировано 289 больных. Программа лучевой терапии 50 Gy. проводилось 6 циклов химиотерапии фторурацилом. Применялись дозы фторурацила (FU) 425 мг/м2 и (LV) 20 мг/м2 ежедневно в первые 5 дней, каждые 28 дней. Медиана выживаемости составила 21,6 мес. в химио-лучевой группе и 16,9 мес. в контроле [Neoptolemon et al., 2004].
Интересный анализ проведен Yeo et al, 1992. 174 больных были рандомизированы на химио-лучевую группу и группу наблюдения. Медиана выживаемости химиолучевой группы составила 19 мес, в контроле – 13,5 мес. В опытной группе выживаемость 1 год – 68%, 2 года – 39%. При мультивариантном анализе в группе получавших облучение + FU, если до операции опухоль была 3 см и меньше, медиана выживаемости составляла 26 мес., а 2-х годичная выживаемость – 53%, при опухолях больше 3 см – соответственно 14,5 мес и 25%. Больные с наличием опухолевых клеток в зоне разреза жили в среднем 15 мес., 2-годичная выживаемость – 28%, больные, у которых не были найдены опухолевые клетки на разрезе, жили в среднем 18,5 мес., 2 года – 40%.
Пациенты с опухолевым вовлечением регионарных лимфоузлов выжили 2 года в 34%, медиана выживаемости у них составила 16,5 мес., без поражения лимфоузлов – соответственно 43% и 19,5 мес.
Совершенно необычные результаты послеоперационной терапии, состоящей из DDP 10 мг/м2 – еженедельно, a-интерферона 3 млн. ед. подкожно через день, FU 200 мг/м2 в день инфузия 5 недель и облучение 50 Gy – 25 фракций, были сообщены Nukui, Picozzi в 2002 г. Их материал – 53 больных с вовлеченностью лимфоузлов в 85%. У одной трети пациентов были опухолевые клетки на линии разреза, 2 года выжили 84%, 3 года 54%. В 2003 году эти же авторы представили дополнительную информацию – медиана выживаемости составила 46 мес., 1, 2 и 5 лет выжили 88%, 53% и 49%.
Неоадъювантное химио-лучевое лечение резектабельного РПЖ используется не столь широко.
В Японии в 1994 г. завершено исследование по сравнению неоадъювантной лучевой терапии ( 50 Gy при наружном облучении) и последующей операции с контрольной группой, в которой больные только оперировались. Всего под наблюдением находилось 54 пациента. Достоверной разницы в выживаемости 3 и 5 лет не установлено. Чуть лучше была одногодичная выживаемость в лучевой группе и уменьшение локальных рецидивов в течение 1,5 лет после операции. [Ishikawa et al., 1994].
Тема неоадъювантной терапии РПЖ разрабатывалась в МD Андерсон Раковом центре в Хьюстоне. В качестве предоперационного лечения применялась комбинация FU+Tax+GEM + обл. (30 Gy и 50 Gy). Медиана выживаемости – 21 мес., в хирургическом контроле – 12 мес. [Pisters, 2002].
Новый режим, который сейчас изучается, предусматривает 5 циклов Гемзара и цисплатина 1 раз в 2 недели, затем в течение 3 недель облучение (30 Gy – 3 фракции) и еще 4 дозы Гемзара. Операция выполняется на 16-ой неделе. По предварительным результатам медиана выживаемости у 58 больных превысила 30 месяцев. [Wolff et al., 2002].
Накоплен опыт интраоперационного облучения при РПЖ. Начальные токсикологические исследования проведены в Японии. Переносимой оказывается однократная доза в 20-25 Gy при облучаемом объеме менее 100 см3 [Abe et al., 1980].
Интраоперационное облучение, как компонент комплексного лечения, сравнивалось с наружным облучением. При этом первые больные выжили 1 год в 82%, а вторые в 48%, 2 года соответственно 66 и 20% [Carton et al., 1993].
Czito et al., (2001) обобщает опыт 3 американских клиник по дооперационному (20 Gy), интраоперационному (15-20 Gy) и послеоперационному облучению (30-40 Gy) больных.
В Массачусетском госпитале из 27 больных рецидивы возникли в 36%, медиана выживаемости составила 16,5 мес., 2 года выжили 28%.
В Мейо клинике из 56 больных рецидивы возникли в 35%, медиана выживаемости составила 10,5 месяцев, 2 года выжило 6%.
В Университете Джефферсона из 49 больных рецидивы возникли в 31%, медиана выживаемости составила 16 мес., 2 года выжило 22% больных.
Рак поджелудочной железы относится к химиорезистентным опухолям. Из-за скоротечности и фатальности заболевания главными критериями оценки терапевтических воздействий считаются медиана выживаемости и проценты одно- и двухгодичной выживаемости.
В обзоре 1999 года (di Magno et al.) утверждается, что только 2 химиотерапевтических препарата – фторурацил и гемцитабин – способны в режиме монотерапии превысить медиану выживаемости в 5 месяцев.
Этот список можно дополнить митомицином, доцетакселом, капецитабином, S-1, иринотеканом. Учитывая слабую чувствительность РПЖ к химиопрепаратам, главным методическим подходом считается комбинированная химиотерапия.
Гемцитабин, несмотря на скромный эффект в режиме монотерапии, оцениваемый по динамике измерения опухолевых очагов, признан основным препаратом лечения РПЖ, так как он приводит к клиническому улучшению пациентов чаще других лекарств, поскольку увеличивает сроки выживаемости и эффективно синергирует противоопухолевый эффект при комбинации с другими противоопухолевыми лекарствами.
Гемцитабин (Gem) – новый дезоксицитидиновый аналог. От физиологического нуклеозида дезоксицитидина он отличается лишь парой атомов фтора во 2-й позиции рибозной части молекулы (в дезоксирибофуранозильном кольце). В результате метаболизма GEM происходит трехэтапное фосфорилирование дезоксицитидин киназой. Основной метаболит – гемцитабин трифосфат вместо физиологического цитидин трифосфата встраивается в структуру ДНК, нарушая ее репликацию и репарацию.
Механизм смерти клеток под влиянием гемцитабина апоптотический. Обнаружены морфологические и биохимические маркеры апоптоза в клетках, погибших от экспозиции гемцитабина, среди них наличествуют крупные фрагменты ядерной ДНК (в среднем размер обломков 50 кb) и мелкие нуклеосомальные обрывки.
Первая информация о положительном действии Gem при РПЖ появилась в 1990 г. Casper еt al. сообщили, что у 3/9 ранее нелеченных больных отмечена регрессия, уменьшение размеров опухоли и она сопровождалась улучшением клинического состояния более 4 месяцев. Авторы назвали свое сообщение «Доказательство активности Gem при РПЖ».
В 1994 году Casper et al. публикуют материалы по 2-й фазе изучения Gem у 43 пациентов, 14 из них были с местнораспространенной болезнью, у 26 были метастазы в печень и у 3 – в легкие. У 5 из 39 оцененных больных был зарегистрирован частичный эффект (13%, его средняя продолжительность была 13 мес.) Кроме того, у 3 пациентов (7,7%) была зафиксирована опухолевая регрессия менее 50%. У всех 5 больных отмечалось улучшение общего состояния.
Fink et al. (1993) отмечают выраженный симптоматический эффект у 20 из 28 больных. При этом частичная ремиссия опухоли была лишь в 7%. У 8 из 28 снизились маркеры СЕА и Ca 19-9, еще у 5 эффект был меньше 50%. Все случаи клинического улучшения подвергнуты международной медицинской экспертизе и подтверждены.
Rothenberg et al. (1995) отмечали выраженный симптоматический эффект у 17 из 63 больных, прогрессировавших при лечении фторурацилом. Это улучшение характеризовалось ослаблением болевого синдрома, улучшением общего состояния по Карновскому, на 50% снижением доз анальгетиков. Разработана система оценки эффекта при РПЖ. Критериями улучшения являются ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков на 50%, изменение статуса Карновского на 20% и положительная динамика веса.
Рандомизированное изучение 5-FU и Gem на 126 симптомных больных было осуществлено в США и Канаде, и результаты его опубликованы в 1995 году. Симптоматический эффект отмечен у 23,8% больных, получавших Gem, и у 4,8% – 5-FU. Объективный эффект при назначении Gem у 5,4%, от 5-FU – не наблюдался. [Moore et al., 1995].
Выигрыш в выживаемости – одно из главных достижений гемцитабина при РПЖ. В исследованиях Burris et al. (1997) показано, что при первой линии применения Gem обеспечил 18% годичной выживаемости, а FU – 2%.
При использовании для оценки Gem контроля симптомов, как главного критерия эффективности при РПЖ, выявлено, что этот препарат обусловил клиническое улучшение у 17 из 63 больных, запрогрессировавших на FU (27%). Это улучшение продолжалось от 4 до 69 недель. Больше 6 месяцев выжило 31%, более 9 месяцев – 15% и более года 4%. Объективный эффект зафиксирован у 10,5% [Rothenberg et al., 1996].
Было опубликовано большое число работ, подтверждающих эффективность Гемзара в диапазоне от 8 до 24% и клиническое улучшение у трети больных. Сводные результаты по монотерапии гемцитабином опубликованы Storniolo et al., (1997), которые суммировали результаты лечения 3023 больных раком поджелудочной железы. 80% больных имели 4 стадию болезни на момент начала лечения, у 84% статус Карновского был менее 70. В результате проведения одного цикла химиотерапии клиническое улучшение отмечалось в 12,9%, двух циклов – 15,9% и трех – у 17,2% больных. Достоверный объективный ответ составил 12,1%, из них в 1,4% случаев регистрируются полные (подтвержденные) регрессии опухоли. Медиана выживаемости при эффекте – более 8 месяцев.
Интенсификация еженедельных доз гемзара до 2200 мг/м2 в сравнении со стандартной дозой в 1500 мг/м2 оказалась неэффективной. 1 год выжили 23% больных, получавших меньшую дозу, и никто из больных, получавших высокую дозу, не выжил один год.
Фиксированное дозирование Gem 10 мг/м2 в минуту оказалось важным методическим приемом, улучшившим показатели одно- и двухгодичной выживаемости [Tempero et al., 1999].
Разработываются приемы введения гемцитабина в чревную артерию (30-минутная инфузия Gem 1200 мг/м2 1 раз в 4 недели). Полный эффект достигнут в 13%, стабилизация в 26,7% [Weismann, 1999].
В рандомизированных исследованиях последнего десятилетия эффект болюсного введения FU не превышает 9% с медианой выживаемости в 4,4 мес. Струйное введение FU при РПЖ считается неадекватным.
Усиление эффекта фторурацила лейковорином при РПЖ не так выразительно, как при раке толстой кишки. Медиана выживаемости составила в исследовании De Caprio et.al. (1991) всего 6,2 месяца. При этом частичный эффект зарегистрирован в 7% случаев. Однако 17% пациентов прожили более 1 года. Эффективность этой комбинации, по данным Pozzo (1996), составила 21,8%, а медиана времени до прогрессирования – 6 месяцев.
Следующим по значимости препаратом после FU для лечения рака поджелудочной железы до 90-х годов XX века считался митомицин С.
ММС в режиме монотерапии при местнораспространенном РПЖ использовался для внутриартериального селективного введения. При дозе 25 мг/м2, вводимой с интервалом в 5-6 недель, клиническое улучшение зафиксировано у 17/22 больных. У половины пациентов наблюдалось снижение уровня Са-19-9 более чем на треть от начального. Объективный эффект отмечен в 45,5%. Авторы наблюдали 2 полные ремиссии [Fiorentini et al., 1997].
В режиме монотерапии при РПЖ такие препараты (отмеченные нами как значимые), как таксаны, капецитабин (САР), S-1, иринотекан пока изучены недостаточно, на мaлом числе больных, но они начали оцениваться и в комбинациях.
Гемцитабин – препарат с наиболее выразительной клинической эффективностью при РПЖ – был изучен в комбинации с противоопухолевыми препаратами, проявившими хотя бы минимальную активность при этой форме опухоли.
Стандартный режим Gem 1-1,5 г/м2 в/в в 1,8, 15 дни был совмещен с одной из схем применения FU: a) растянутый режим – в/в инфузия 200 мг/м2 в сутки в течение 21-го дня; б) еженедельное струйное введение FU в дозе 600 мг/м2 в дни применения Gem; в) cтруйное введение FU в дозе 500 мг/м2 в 1-5 дни + LV 20 мг/м2 1-5 дни в/в; г) еженедельные инфузии FU в дозе 2-3 г/м2 в те же дни, что и Gem; д) FU струйно в/в 400 мг/м2 в 1-й день и капельно в дозах 2-3 г/м2 в/в в 1-й и 2-й дни + LV 400 мг/м2 в/в, вводится до FU. В этом режиме Gem применялся 1 раз в цикле – в 3-й день.
Преимуществ того или иного режима FU капельно или струйно с LV или без него – не обнаружено. Диапазон медианы выживаемости – от 6 до 9 месяцев, одногодичной выживаемости – от 20 до 30%, клинического улучшения – от 40 до 60%, уменьшения измеряемой опухоли – от 10 до 20%. [Kurtz et al., 2000; Casciny et al., 1999; Louvet et al., 2001; Rodriguez-Lescure et al., 1999; Shulman et al., 2000].
UFT – как продраг FU комбинировался с Gem. UFT назначался по 300 мг/м2 в течение 3 недель, а Gem в стандартных дозах. Ремиссия отмечалась в 25-30%, клиническое улучшение в 56-70%, снижение маркера > 50% наблюдалось у 34% больных. Медиана выживаемости составила 8,3 мес. [DeCastro, 2001; Nakamori et al., 2005].
S-1 – новый оральный фторпиримидин. Препарат, синтезированный в Японии, представляет собой смесь фторафура с 5-хлор-2,4-дигидроксипиримидином (CDHP) и оксанатом калия (ОХО). В печени происходит превращение фторафура в FU; CDHP замедляет деградацию FU, в результате чего его концентрация в плазме выше; ОХО тормозит фосфорилирование FU в слизистой ЖКТ, что уменьшает гастроинтестинальную токсичность.
S-1 в комбинации с гемцитабином применяется в дозах 30 мг/м2 2 раза в сутки, ежедневно в течение 14 дней внутрь, гемцитабин 1000 мг/м2 в 8 и 15 дни цикла. Эффект отмечали в 40-50%, клиническое улучшение еще в 27%. Медиана выживаемости составляла 8,8 месяцев.
САР в режиме монотерапии приводил к клиническому улучшению 38% больных [Carwright, 2000].
В режиме комбинаций САР назначается по 1 г/м2-1,5 г/м2 внутрь 1-14 дни, Gem 1000 мг/м2 1,8, 15 дни, каждые 4 недели, 6 циклов. Режим хорошо переносится, клиническое улучшение регистрируется в 61-74%, медиана выживаемости – 7,6 мес, одногодичная выживаемость – в 24% случаев [Song 2005 Heinemann et al., 2005; Herrmann et al., 2005].
Были проведены рандомизированные исследования активности при РПЖ Gem и Gem + DDP. Оказалось, что непосредственный эффект от присоединения DDP повышается в 3 раза и достигает 30%. [Сolucci et al., 1999].
Позднее оценочные работы подтвердили целесообразность комбинации. Gem назначался в дозах 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни, DDP 40 мг/м2 в 1 и 15 дни. Общий эффект регистрировался в 22-36%, отмечались даже полные эффекты (8-10%), клиническое улучшение было выразительным в 72-75%, медиана выживаемости составляла 9-10 месяцев, одногодичная выживаемость 28-30% [Coрur et al., 2001; Brodowich , 2000; Oukkal et al., 2001].
Оценивались и комбинации, включающие кроме Gem и DDP, еще FU с LV или UFT. Режимы были следующими:
а) Gem 500 мг/м2, LV 300 мг/м2, FU 400 мг/м2 струйно + инфузия 600 мг/м2 в течение 8 часов д.1 + DDP 40 мг/м2. Режим повторяли каждые 2 недели. Эффект был зарегистрирован у 40%, медиана выживаемости составила 10,6 мес. [Kozuch et al., 2001; Philip et al., 2001].
б) Gem 1200 мг/м2 1,8,15 дни + DDP 50 мг/м2 д.1 + UFT 400 мг/м2 1-21 дни внутрь. Циклы повторяли каждые 28 дней. Клиническое улучшение отмечено в 55%, объективный эффект в 30%, медиана выживаемости – 9 месяцев. [Espinosa et al., 2004]
Гемцитабин был испытан в комбинации с платиновым производным в 3-ем поколении оксалиплатином (Оха). Gem применялся в дозе 1000 мг/м2 (10 мг/м2 инфузия в одну минуту) Оха 100 мг/м2 . Оба препарата вводились в 1-й день, циклы повторяли каждые 2 недели. Эффект в 30%, клиническое улучшение в 50%, медиана выживаемости – 9,5 мес., 40% выжили 1 год (что больше обычного) [Airodi et al., 2004].
Cхема, включающая Gem, Oxa, LV и FU была изучена в исследовании Garnier et al. (2001). Эффект зарегистрирован в 30%, еще в 39% зафиксировано клиническое улучшение, медиана выживаемости составила 9 мес.
По сводным данным, комбинация Gem (800 мг/м2 1,8,15 дни) и Txt (60-75 мг/м2 д.1) каждые 28 дней приводила к эффекту в 24% и стабилизации в 30-40%, клиническое улучшение у 44,9%. 1 год выжило 25% больных. Медиана выживаемости не превышала 9 месяцев. Аналогичные результаты были получены при сохранении разовой и курсовой дозы Gem и применении еженедельных доз таксотера 35 мг/м2 [Chauvenet et al., 2005; Гарин А.М., 2003].
Режим Gemоx был использован для лечения больных РПЖ, переставших «отвечать» на гемцитабин. Схема состояла из Gem 1 г/м2 д. 1 и Оха 100 мг/м2 д. 2, циклы повторяли каждые 2 недели. Эффект был отмечен в 23,3%, стабилизация в 30%, клиническое улучшение – у 51,6%. Медиана выживаемости не превышала 4 месяцев [Van Laethem, 2004].
Несколько исследователей оценили комбинацию Gem и IRI. Режим состоял из Gem 1000 мг/м2 и Срt-11 100 мг/м2, оба препарата вводились в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Падение маркера Са19,9 > 50% наблюдалось у трети больных, частичная ремиссия отмечена в 25-40%, еще у 25% – стабилизация. Выживаемость не превышала 1 года [Rocha Lima et al., 2000; Alfonso et al., 2001; Stathopoulos et al., 2000].
В сравнительном рандомизированном исследовании Gem + IRI vs Gem достоверной была только разница в клиническом улучшении 46,2% в комбинированной группе и 24% при монотерапии [Stathopoulos et al., 2005].
Комбинация Gem + MMC многими клиниками взята на вооружение. Схема состоит из Gem 800 мг/м2 1,8,15 дни и MMС 8 мг/м2, каждые 4 недели. Эффект в 32%, клиническое улучшение в 46-60%, медиана выживаемости – 6,5-9,0 мес. [Tuimann G., 2002; Klapdor, 1999; Гарин А.М., Базин И.С., 1999].
Комбинированное применение Гемзара с митомицином в клинической практике мы начали в 1998 году. Оптимальной была признана доза митомицина С 8 мг/м2 1-й день; Гемзара 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни с началом очередного курса на 36-й день. Эффективность комбинации составила 38%. 60% больных отметили наступление клинического улучшения после 2-4 циклов лечения. Время до прогрессирования – 18 недель. Максимальный срок жизни 44 месяца, медиана выживаемости – 30 недель, годичная выживаемость – 33%.
Заканчивая обзор комбинированной химиотерапии РПЖ, укажем, что ни один из перечисленных режимов – не эталон терапии. В рандомизированных исследованиях, проведенных за последние пять лет, достоверной разницы в выживаемости между монотерапией гемзаром и комбинированным лечением не получено. Тем не менее достоверна разница во времени до прогрессирования, а при выполнении комбинированного лечения чаще удается добиться клинического улучшения.
Стандартом является участие в комбинациях гемцитабина. Главный критерий эффекта при РПЖ – медиана выживаемости, она на уровне 7,5-8,5 месяцев (9 и 10 месяцев – это лучший результат терапии). Годичная выживаемость чаще всего не превышает 25%. Эффект непосредственный объективный в 30%, клиническое улучшение – в 60-70%.
Одним из направлений улучшения результатов при неоперабельном РПЖ является сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств.
Первая фаза изучения лучевой терапии и Гемзара позволила остановиться на режиме применения 20 фракций наружного облучения (доза 35 Gy) с 2-недельным перерывом после 10 фракций. Гемзар в дозе 400 мг/м2 назначался 2 раза в неделю в течение 1-3 и 5-7 недель. Режим хорошо переносился [Reni et al., 2000].
В другой работе, где сочетался Гемзар с лучевой терапией, доза антиметаболита была стандартной 1000 мг/м2 1,8,15 дни наружной лучевой терапии 27 Gy за 15 фракций. В 27% случаев зарегистрировано объективное улучшение, лишь в 11% болезнь прогрессировала в зоне облучения [Heinemann et al., 1996].
Комбинация лучевой терапии (60Gy) + (FAP) фторурацил + доксорубицин + цисплатин обеспечила медиану выживаемости в 15 месяцев в группе из 32 больных с местнораспространенным РПЖ [Heinemann et al., 1997].
Комбинация FEP (фторурацил 200 мг/м2 -длительная инфузия + эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 1 раз в 3 недели вместе с конформальным облучением – (63 Gy за 6 недель) обусловил 1-годичную выживаемость больных с распространенным РПЖ в 42% случаев, медиана выживаемости – 11 месяцев, время до прогрессирования – 9-10 месяцев. Режим вполне переносим [Heinemann et al., 1999].
Лучевая терапия (45 Gy) комбинировалась с UFT (150-300 мг в сутки) и лейковорином (90 мг в день) у 11 больных с местнораспространенным РПЖ. Медиана выживаемости – 8 месяцев. Максимальная продолжительность жизни – 19 месяцев [Philip et al., 1999].
Фторурацил + Гемзар + облучение оценены по 1-й фазе в Бостонском Центре при нерезектабельном РПЖ. Отработанные еженедельные дозы Гемзара 100-175 мг/м2, фторурацила – инфузия в течение 120 часов 200 мг/м2 в сутки. Суммарная доза лучевой терапии составила 50,4 Gy. Режим переносился без тяжелых побочных эффектов [Clayton et al., 2001]
Первая фаза комбинации Гемзар + цисплатин + облучение осуществлена в исследовании Safar et al. (2001). Рекомендуемые дозы облучения 45 Gy, цисплатина 20 мг/м2 в неделю, гемзара 100 мг/м2 в неделю. Лечение продолжалось в течение 5 недель.
На ASCO 2005 в докладе под номером один были представлены результаты исследования на 569 больных РПЖ роли ингибитора EGFR – тарцевы (эрлотиниб). Больные получали еженедельно 7 из 8 недель Gem по 1 г/м2, затем разделены на получавших еще Gem 3 из 4 недель в той же дозе + эрлотиниб ежедневно внутрь по 100 мг или плацебо. 485 больных к моменту окончательного анализа умерли. Разница в общей выживаемости была достоверно лучшей в пользу группы с эрлотинибом (Hazard ratio 0,81, p=0,02). Выживаемость в один год была также более продолжительной в группе с ингибитором рецептора эпидермоидного фактора роста – 24 и 17% Hazard ratio – 0,76, p=0,003, разница в контроле опухолевого роста (CR+PR+St) была 8% в пользу группы с эрлотинибом (57 и 49%).
Высокий уровень стабилизации при терапии Gem + эрлотиниб – 70% был замечен в 2004 г. группой Porterfield et al. Этот же рецепторный ингибитор вместе с капецитабином (2 г/м2 в сутки 14 дней) применялся для терапии 2-й линии РПЖ (при резистентности к Gem). Эффект и стабилизация были зарегистрированы соответственно у 11 и 57% больных. Медиана выживаемости составила у этой тяжелой группы пациентов 202 дня (6,7 мес.) [Blaszkowsky, 2005].
На ASCO 2005 был представлен больной с полной ремиссией рака тела и хвоста поджелудочной железы с метастазами в печень в течение 3,5 лет после начала лечения цетуксимабом, Гемзаром и оксалиплатином. Последние 18 месяцев пациент получает только цетуксимаб [Mochlinski (Лондон)].
Моноклональные антитела (бевацизумаб) против VEGF – васкулярного эндотелиального фактора роста были оценены в комбинации с Gem при 1-й линии терапии РПЖ у 42 больных. Эффект зарегистрирован в 21%, стабилизация роста более 5 месяцев – в 45%, медиана выживаемости составила 9 месяцев. Результат выше, чем от применения гемцитабина в виде монотерапии. [Kindler, 2004].
Интересно, что развитие гипертонии в результате лечения бевацизумабом является маркером более длительной выживаемости больных РПЖ. В исследовании Friberg et al. (2005) из 46 пациентов повышение артериального давления в ответ на терапию бевацизумабом зарегистрировано у 6, медиана их выживаемости составила 13,7 мес., медиана у остальных больных (n=40) была 8,7 мес. (р=0,008).
Как мы уже упоминали, Сох-2 гиперэкспрессирован при РПЖ. Ингибитор Сох-2 целекоксиб вместе с ингибитором VEGF - талидомидом и гемцитабином были применены для лечения нерезектабельного РПЖ у 12 пациентов. Целекоксиб применялся по 400 мг внутрь 2 раза в день и талидамид – по 200 мг у сутки за 2 недели до назначения гемцитабина (1 г/м2 и 1 и 8 дни) и продолжался прием этих препаратов на фоне Gem. Са-19,9 снизился до нормы у 5 из 12 (44%) больных еще до введения гемцитабина. Медиана выживаемости составила 10 месяцев. [Densmore et al., 2005].
Алимта – мультиэнзимный ингибитор, как оказалось, способен задерживать опухолевое развитие РПЖ. При монотерапии этим препаратом во 2-й линии у 19 из 35 (54,3%) больных удалось вызвать в основном стабилизацию опухолевого роста. Медиана выживаемости составила 6,5 мес., 1 год выжило 28% [Miller, 2000].
Заключение
Ни терапевтические, ни хирургические методы не позволяют продолжительное время контролировать РПЖ у большинства заболевших.
Ежегодно мы теряем от этой болезни почти 14000 человек.
РПЖ – болезнь генов. И адъювантная лучевая терапия и комбинации с химиотерапией и неоадъювантное химио-лучевое лечение (фторурацил, паклитаксел, гемцитабин + 30 Gy ) улучшают медиану выживаемости по сравнению с чисто хирургическим контролем на 6 и 10 месяцев соответственно.
Дооперационное, интраоперационное и послеоперационное облучения могут повысить одно и двухлетнюю выживаемость до 28%.
В режиме монотерапии лишь несколько препаратов способны превысить выживаемость больных с метастатическим РПЖ больше 5 месяцев – это гемцитабин и фторурацил, митомицин, доцетаксел, иринотекан.
Главным методическим подходом считается комбинированная химиотерапия. Гемцитабин признан стандартным компонентом этих комбинаций, поскольку он обладает синергическими свойствами, способностью приводить к клиническому улучшению, снятию мучительных симптомов, отказу от наркотиков. Используются комбинации Gem с фторурацилом, цисплатином, оксалиплатином, доцетакселом, иринотеканом, митомицином. Медиана выживаемости – на уровне 7,5-8,5 месяцев, 9-10 месяцев – это лучший результат терапии. Годичная выживаемость не превышает 25%. Эффект непосредственный в 30%, клиническое улучшение в 60-70%.
В арсенале средств для лечения РПЖ появились таргетные препараты, ингибитор EGFR эрлотиниб. В комбинации с гемцитабином он достоверно повышает одногодичную выживаемость.
Отмечена эффективность таких таргетных препаратов, как цетуксимаб, бевацизумаб и алимта.

Литература
1. Кубышкин В.Л., Вишневский В.Л. Рак поджелудочной железы. М., 2002
2. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Расширенная панкреатодуоденальная резекция. В кн. «Рак поджелудочной железы», М.,2003, стр.209-216
3. Гарин А.М., Базин И.С. «Злокачественные опухоли пищеварительной системы». М., 2003
4. Гарин А.М., Базин И.С. «Рак поджелудочной железы». М., 2000
5. Pancreatic Cancer. Eds. Steele G.D., et al, London 2001
6. Pancreatic Cancer. Ed.Reber H.L. Human Press 1998.
7. Gastrointestinal Cancer. Eds. Ajani et al, Springer, 2005

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak