Современные представления об этиопатогенезе, диагностике и клинической картине возрастной макулярной дегенерации

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

Modern concepts of etiology and pathogenesis, diagnostics and clinical picture of age-related macular


degeneration (literary review)
E.A. Egorov, A.V. Strizhkova, M.G. Rabadanova, T.V. Stavitskaya, N.V. Gureva
Department of Eye Diseases of medical faculty, Russian State,
Medical University

Article presents wide review of modern concepts of etiology, pathogenesis, clinical picture and modern diagnostic methods of age-related macular degeneration (AMD). Authors reveal in details hereditary, biochemical and histological factors, which may lead to AMD development. Detailed description of clinical picture of various forms of disease and methods of early diagnostics are of interest for practical ophthalmologists.

Среди заболеваний, ведущих к стойкому снижению зрительных функций и слепоте, возрастные макулярные дегенерации (ВМД) занимают одно из лидирующих положений в мире (J. Evans, C. Rooney,
F. Ashood, 1996). ВМД - одно из самых сложных для лечения заболеваний глаз (Л.Н. Марченко, 2001). Согласно данным Центрального института экспертизы трудоспособности и инвалидности за 1997 г., среди сосудистых заболеваний сетчатки, обусловивших инвалидизацию по зрению, неэкссудативные формы возрастной макулярной дегенерации составляют 39,4%, экссудативные - 9,1%, нарушение кровообращения в магистральных сосудах сетчатки - 51,5%. В Западной Европе 25 лет назад возрастная макулярная дегенерация составляла около 10% зарегестрированной слепоты, в настоящее время эта эта цифра возросла до 50% (В.С. Акопян, 2004). Тенденция к преобладанию лиц пожилого возраста среди населения приводит, по данным ВОЗ (1986) к ежегодному увеличению заболеваемости данной патологией.
История проблемы макулярной дегенерации берет начало в 1855 г., когда F.S. Donders были описаны макулярные друзы. Впервые термин «сенильная макулярная дегенерация» применил O. Haab в 1885 г. Далее, C. Behr (1920) и H.F. Falls (1949) отнесли данную патологию к наследственным семейным заболеваниям. Учитывая многообразие клинических и офтальмоскопических данных, возрастная макулярная дегенерация описывалась в зарубежной и отечественной литературе под различными терминами. К настоящему времени офтальмологи пришли к единому мнению, что все эти виды патологии - проявление одного заболевания, которое в настоящее время в мировой литературе чаще обозначают, как «связанная с возрастом макулярная дегенерация» (АМD - age related macular degeneration). Далее нами будет использоваться этот термин.
АМD является патологией центральной фотоактивной зоны сетчатки. Заболевание представляет собой хронический дистрофический процесс, с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов (В.С. Лысенко и соавт., 2001). Степень тяжести процесса и потери центрального зрения зависит от формы АМD и близости дистрофического процесса к центральной ямке сетчатки. АМD чаще является двусторонним процессом. Замечено, что второй глаз поражается не позднее, чем через пять лет после первого (H.C. Zweng , 1977).
Проблема этиологии АМD на протяжении длительного времени остается дискутабельной. Так, S.H. Sarks (1976) относил ряд изменений в макулярной области к процессам нормального старения. A.L. Kornzweing (1965) отметил развитие макулярной дегенерации лишь у 30% лиц старше 60 лет, когда выявляются основные клинические проявления заболевания, в частности нарушение зрительных функций, в то время как друзы обнаруживают у пациентов 12-18 лет.
В последние годы увеличение диагностического потенциала и генетические исследования позволили по-новому оценить этиологию, патогенез и клинику АМD. Обнаружено, что 80-90% циркулирующей крови в глазу сосредоточено в хориоидее (A. Alm, A. Bill, 1973). В связи с этим, существует точка зрения, что развитие АМD связано с нарушением гемодинамики в капиллярах хориоидеи
(Ю.И. Кийко, 2002). Вместе с тем выявлено, что у 20% больных АМD имеет наследственную предрасположенность, что является главным фактором риска (J.M.D. Gass, 1973). Предполагают, что АМD обусловлена наличием специфических генов. Вероятной причиной развития заболевания является мутация гена RmP-белка
(R. Allikments еt al., 1997). Наиболее распространенной является теория, согласно которой АМD наследуется, как сложный признак с вероятным вовлечением множества генов и факторов окружающей среды (K. Evans, A.C. Bird, 1996 ; R. Allikments et al., 1997). Факторами риска развития являются гиперметропия, курение, гипертония, гиперхолестеринемия (А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич, 2001). На основании данных M.L. Klein и соавт. (1998) можно предполагать аутосомно-доминантный тип наследования АМD. Идентификация генов, ответственных за развитие АМD, должна помочь в понимании развития патологического процесса и обеспечении развития правильных подходов в лечении и профилактике.
Самым ранним морфологическим признаком АМD является образование базальных ламинарных и линейных отложений кнаружи от пигментного эпителия сетчатки ПЭС (Л.Н. Марченко, 2001). В этой стадии офтальмоскопическое исследование малоинформативно, поэтому она чаще протекает незамеченной. Хотя тщательная обследование может показать начало снижения зрительных функций. Изменения на глазном дне можно обнаружить на следующей стадии, в момент образования друз и изменения ПЭС.
Друзы (от нем. «druze» - железа) представляют собой желтовато-белые отложения, локализующиеся в мембране Бруха и пигментном эпителии сетчатки (В.С. Лысенко и соавт., 2001). В литературе встречается термин «доминантные друзы». Он используется в случае обнаружения друз у членов одной семьи (в том числе у лиц раннего возраста) и подчеркивает наследственную природу друз с аутосомно-доминантным типом наследования (В.С. Лысенко и соавт., 2001). Друзы рассматривают, как начальную стадию АМD. Почти у всех людей старше 50 лет встречается хотя бы одна макулярная друза (В.С. Акопян, 2004). Из множества предложенных теорий их образования гистологическое подтверждение имеют две: трансформационная - образование друз в результате трансформации клеток ПЭС, и депозитная (или секреторная), которая предполагает образование друз в результате секреции и отложения аномальных клеток ПЭС. Важное значение придают изучению роли белков плазмы в образовании друз
(D. Pauleikhoff, S. Zuels, G.S. Sheraidah, 1992). Выделяют следующие основные типы друз —твердые друзы - маленькие, круглые, невыраженные желто-белые пятна, бессимптомные у большинства пациентов — мягкие друзы - больше твердых, имеют нечеткие границы, могут увеличиваться и сливаться, ассоциируются с диффузными дисфункциями сетчатки и увеличением риска развития неоваскуляризации — слоисто-расположенные на базальной мембране - немногочисленные, однородные, круглые субретинальные узелки, редко ассоциируются с неоваскуляризацией; кальцифицированные друзы - имеют «блестящий» вид, благодаря дистрофической кальцификации. Гистологические исследования друз показали что они состоят из двух основных компонентов: мукополисахаридного (сиаломуцина) и липидного (цереброзида). Эти субстанции являются продуктом нарушенного метаболизма ПЭС, результатом его аутофагальной деструкции. Считается, что поведение друзы определяется липидами, входящими в ее состав, и состоянием прилегающей к друзе части мембраны Бруха (Y. Donall, M. Gass 1997). Накопление друз в основном в центральной зоне сетчатки объясняется током жидкости от периферии сетчатки к заднему полюсу глаза (W.H. Havender, S.C. Banes, 1986). В конечной стадии друзообразования дегенерированные клетки ПЭС сливаются с друзами, образуя участки, на которых отсутствует пигментный эпителий (T.G. Farkas et al., 1971). В результате происходит смещение и дистрофические изменения фоторецепторов. Исходом этого патологического процесса может стать развитие предисциформной неэкссудативной либо дисциформной экссудативной формы АМD.
Отечественными и зарубежными офтальмологами предложено много вариантов классификаций АМD. Наиболее удобными и информативными считаются две, на которых мы остановимся более подробно.
Основываясь на показателях флюоресцентной ангиографии J.D.M. Gass (1967 г.) подразделил АМD на следующие стадии:
I. Предисциформная - включает образование друз, которые начинают флюоресцировать в ранних фазах с нарастающей интенсивностью, отмечается исчезновение хориокапиллярного слоя, зоны гиперфлюоресценции в местах атрофии ПЭС и зоны гиперфлюоресценции в местах его атрофии.
II. Дисциформная, имеющая четыре стадии развития.
1. Стадия серозной отслойки:
- серозная отслойка ПЭС (раннее прокрашивание флюоресциином, очаг гиперфлюоресценции с четкими границами);
- серозная отслойка нейроэпителия (медленное прокрашивание флюоресциином, отсутствие четких границ);
2. Стадия геморрагической отслойки - включает развитие неоваскуляризации, образование субретинальной неоваскулярной мембраны, которая определяется на ранних фазах ФАГ в виде «кружева», и приводит к: - геморрагической отслойке ПЭС, и также к геморрагической отслойке нейроэпителия (распространение крови в субретинальное пространство); -распространению крови в сетчатку:
-распространению крови в стекловидное тело.
3. Репаративная стадия:
- разложение и абсорбация крови и экссудата; - организация крови с вторичной дегенерацией ПЭС.
4. Вторичные геморрагии и экссудация.
В основе классификации, предложенной Л.А. Кацнельсоном (1998 ), лежат особенности клинической картины АМD. Автор подразделил АMD на формы:
1. Неэксудативная (предисциформная) - включает клинические проявления: ретинальные друзы, дефекты ПЭС, перераспределение пигмента, атрофия ПЭС и хориокапиллярного слоя.
2. Экссудативная (дисциформная) подразделяется на стaдии:
- экссудативной отслойки ПЭС;
- экссудативной отслойки нейроэпителия;
- неоваскулярная стадия;
- стадия экссудативно-геморрагической отслойки ПЭС и нейроэпителия.
3. Рубцовая форма.
Предисциформная (неэкссудативная) форма наблюдается у 80% больных АМD. По данным F. Ferrise и соавторов (1984), эта патология встречается лишь у 10% больных с доминантными друзами. Неэкссудативная форма обычно является результатом медленно прогрессирующей атрофии ПЭС и фоторецепторов. В ряде случаев она может возникать после рассасывания экссудативной отслойки ПЭС и нейроэпителия. Основными клиническими проявленими данной формы являются: перераспределение пигмента, дефекты пигментного эпителия и формирование четко очерченных очагов атрофии ПЭС, нейроэпителия и хориокапилляров (В.С. Лысенко и соавт., 2001). Зрение снижается умеренно и постепенно в течение нескольких месяцев и лет. Степень снижения зрения зависит от близости атрофического процесса к центральной ямке сетчатки. В поле зрения выявляют центральные и парацентральные скотомы, которые могут предшествовать снижению зрения и появлению видимых изменений на глазном дне. Центральные скотомы представляют собой тяжелые нарушения в связи с тем, что детали окружающих предметов не попадают в сохранный центральный островок поля зрения (Sunness с соавт. 1997). Кроме того, в начальных фазах атрофического процесса отмечаются другие изменения зрительных функций - нарушение сумеречного зрения, замедленная темновая адаптация, снижение контрастной чувствительности (Л.Н. Марченко, 2001).
Патогенез атрофического процесса при неэкссудативной форме АМD до конца не изучен. На основании современных методов исследования механизм атрофии без развития отслойки ПЭС выглядит следующим образом: растущие друзы стекловидной пластинки давят на пигментный эпителий, вследствие этого происходит его истончение, исчезает пигмент, а между друзами происходит его гиперплазия. Одновременно в области друзы мембрана Бруха истончается, в ряде случаев с кальцификацией ее эластической и коллагеновой порций. В хориокапиллярном слое происходит утолщение и гиалинизация стромальной ткани. Крупные хориоидальные сосуды остаются интактными. Таким образом, формируются очаги атрофии пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя (В.С. Лысенко и соавт., 2001).
Эволюция отслойки пигментного эпителия сетчатки различна.
Это может быть спонтанное рассасывание без остаточных изменений или с развитием географической атрофии. Возможна отслойка сенсорного слоя, как результат повреждения гематоретинального барьера, что приводит к проникновению жидкости в субретинальное пространство
и снижению адгезии между ПЭС и сенсорным слоем.
В 30-60% случаев отслойки ПЭС исходом ее становится неоваскуляризация. Разрыв ПЭС в месте его отслойки может возникнуть спонтанно или во время лазеркоагуляции на границе отслоенной и неизмененной его части и обычно сопровождается появлением субретинальной неоваскулярной мембраной (J.D.M. Gass, 1997).
В начальных стадиях неэкссудативной АМD при офтальмоскопии выявляется перераспределение пигмента в макулярной зоне, мелкие дефекты ПЭС и друзы (рис. 1). Далее образуются атрофические участки различной формы - от единичных округлых до полиморфных. Площадь распространения атрофии варьирует от одного диаметра ДЗН до обширных, сливных атрофических очагов. По их границе определяется грубое отложение пигмента, становятся видимыми крупные хориоидальные сосуды. Отслойка пигментного эпителия офтальмоскопически выглядит как округлая приподнятость различного размера в заднем отрезке глаза. Диагностика отслойки нейроэпителия сложнее, так как субретинальная жидкость распространяется более широко.
Далекозашедшую стадию неэкссудативной формы AMD некоторые авторы выделяют в отдельную форму, называемую «географической атрофией» (Л.Н. Марченко, 2001). Встречается она у 3,5% людей старше 75 лет. Острота зрения может снижаться значительно. Гистологически выявляют отсутствие ПЭС в зоне географической атрофии с вторичной потерей находящихся в проекции фоторецепторов. Хориокапилляры могут исчезать, а крупные хориоидальные сосуды проминировать в зоне атрофии. При офтальмоскопии определяются обширные атрофические очаги, картина глазного дна напоминает географическую карту.
Неэкссудативная АМD является двусторонним процессом, но на одном глазу могут быть атрофические изменения, а на другом - экссудативные.
Дисциформная (экссудативная) форма характеризуется появлением более тяжелых экссудативных и геморрагических изменений на глазном дне с частым развитием хориоидальной или субретинальной неоваскулярной мембраны и фиброзными отложениями (рис. 2). Ранее эта патология была известна в литературе как самостоятельное заболевание «дистрофия Кунта-Юниуса». Экссудативная форма развивается у 10% больных АМD, но в 90% случаев является главной причиной значительного ухудшения зрения (А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич, 2001). Патогенез развития экссудативной формы АМD является спорным вопросом до настоящего времени. Наличие друз и коллоидной субстанции между ПЭС и мембраной Бруха приводит к их разобщению. Причем риск развития дисциформной формы АМD значительно выше при наличии мягких сливных друз. Происхождение коллоида возможно как результат дисфункции пигментного эпителия или как транссудат из хориокапилляров (J.D.M. Gass, 1973). В исходе этого процесса образуются дефекты в мембране Бруха и атрофия ПЭС.
На мембране Бруха встречаются единичные лейкоциты, макрофаги и многоядерные гигантские клетки
(K. Dastheib, W.R. Green, 1994). Транссудат через дефекты в мембране Бруха проникает под ПЭС, приводя к его транссудативной отслойке, отслойке нейроэпителия, приводящей в свою очередь к гипоксии ретинальной ткани. Именно гипоксия в сочетании с дисбалансом пептид-сигнализирующих молекул, локальной воспалительной реакцией рассматривается как пусковой механизм развития неоваскуляризации. Рост новых сосудов вызывается ишемией, и гипоксическая ткань является потенциальным источником ангиогенных факторов при АМD (N. Ashton, 1957). Образование новых кровеносных сосудов из существующих микрососудов (неогенез) является кризисной точкой в развитии АМD (Л.Н. Марченко, 2001). Для образования нового сосуда необходимы миграция и пролиферация эндотелиальных клеток из микрососудов, выделение протеолитических ферментов, разрушение внеклеточного матрикса и процесс образования эндотелиальной трубочки (E. J. Battegay, 1995). Новообразованные сосуды врастают со стороны хориоидеи через дефекты в мембране Бруха, в результате чего происходит формирование субретинальной неоваскулярной мембраны. В ряде случаев развитие субретинальной неоваскулярной мембраны может предшествовать отслойке ПЭС и ишемии тканей, т. е. быть первичным (S.H. Sarks, 1973). Субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) служит причиной появления геморрагического компонента - геморрагической отслойки ПЭС и нейроэпителия, появлений твердого экссудата, богатого липидами. Организация последних сопровождается фиброзными изменениями, а затем формированием фиброваскулярной мембраны и образованием рубца (В.С. Лысенко и соавт., 2001) (рис. 3).
Клиническая картина экссудативной формы АМD основана на данных офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии (ФАГ). Офтальмоскопические проявления разнообразны. Это может быть экссудативная отслойка ПЭС и нейроэпителия, хориоидальная или субретинальная неоваскуляризация, отложение твердого липидного экссудата и геморрагические осложнения. Экссудативная отслойка ПЭС выглядит, как проминирующий очаг округлой формы, чаще локализуется в макулярной или парамакулярной области. На ФАГ определяется раннее прокрашивание серозной жидкости флюоресцеином. Экссудативная отслойка ПЭС может быть долгое время без динамики. Снижение зрительных функций незначительно, выявляются относительные скотомы, метаморфопсии. При отслойке нейроэпителия снижение остроты зрения может быть более значительно, появляются не только относительные, но и абсолютные скотомы. Отслойка нейроэпителия возникает вследствие нарушения барьерной функции ПЭС, при офтальмоскопии не имеет четких границ. На ФАГ наблюдается медленное прокрашивание транссудата и отсутствие четких границ.
В диагностике СНМ основную роль играет ФАГ, где мембрана определяется в ранних стадиях в виде кружева или «колеса велосипеда» (Л.А. Кацнельсон, В.С. Лысенко, Т.И. Балишанская, 2004). Новообразованные сосуды образуют классический, кружевной фон. На поздних фазах в области неоваскуляризации отмечается длительная яркая экстравазальная гиперфлюоресценция. Таким образом, ФАГ позволяет наблюдать эволюцию субретинальной неоваскуляризации. Ангиография с индоцианином зеленым может быть использована для ее ранней диагностики. Офтальмоскопическая диагностика субретинальной неоваскулярной мембраны, скрытой под экссудатом, затруднена. Ее наличие можно заподозрить по изменению цвета отслоившегося нейроэпителия, который приобретает грязно-серый или зеленоватый оттенок, появлению перифокальных геморрагий и отложению твердого экссудата. Если мембрана прорастает в субретинальное пространство (под сенсорный слой), то она выглядит как просвечивающийся бледно-розовый или желтовато-белый очаг. Новообразованные сосуды склонны расти по направлению к центру макулы, подвержены разрывам; из них происходит выраженная транссудация, следствием чего являются кровоизлияния в оболочки глазного дна, отек сетчатки и отложение твердых экссудатов (А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич, 2001). В зависимости от локализации СНМ их подразделяют на три основные группы: экстрафовеолярную - расположена далее 200 мкм от центра фовеолы; юкстафовеолярную - 1-200 мкм; субфовеолярную - менее 1 мкм. Выделяют также перипапиллярную и периферическую (расположенную за пределами сосудистых аркад) хориоидальную неоваскуларизацию. Последствия ее различны, но всегда имеют серьезный прогноз для зрительных функций. В результате разрыва новообразованного сосуда происходит геморрагическая отслойка пигментного эпителия, что выглядит как темно-красный, почти черный очаг. Геморрагическая отслойка нейроэпителия развивается через 1-2 недели после попадания крови в субретинальное пространство, когда офтальмоскопически определяется фокус ярко-красного цвета. Кровоизлияние в стекловидное тело в результате прорыва крови через сенсорную сетчатку встречается редко. Субретинальное рубцевание возникает после эпизода кровоизлияний, сопровождается организацией крови и экссудата с разрастанием фиброзной ткани. Офтальмоскопически определяется дисковидный проминирующий желтоватый очаг с кистовидно измененной над ним сетчаткой. Формирование дисковидного рубца приводит к полной потере центрального зрения. Распространение процесса по площади связано с формированием вторичной экссудативно-геморрагической отслойки нейроэпителия (В.С. Лысенко и соавт., 2001).
Диагностику и дифференциальную диагностику АМD и ее различных форм начинают с исследования зрительных функций. С помощью визометрии можно определить степень их снижения, что зачастую пропорционально тяжести патологического процесса. Исследование центрального поля зрения в пределах 5-10 градусов от точки фиксации позволяет оценить количество относительных и абсолютных скотом, а также следить за изменением центрального поля зрения в динамике. Наиболее информативной представляется статическая автоматическая периметрия, которая позволяет оценить особенности изменений ЦПЗ с указанием количественного или процентного соотношения абсолютных и относительных скотом. Данные офтальмоскопии в большинстве случаев позволяют диагностировать АМD и провести дифференциальный диагноз с другой макулярной патологией.
Большое распространение в диагностике макулярной патологии получили электрофизиологические методы исследования. Для диагностики АМD наиболее информативными являются: регистрация ритмической электроретинограммы (ЭРГ), изменения которой наиболее выражены при отечных формах заболевания, а также макулярная электроретинография, снижение амплитуды и увеличение латентности которой наблюдается на ранних стадиях заболевания. Следует отметить, что изменения общей ЭРГ, как правило, отсутствуют. Кроме того, для диагностики патологий макулярной области используется электроокулография, позволяющая выявить патологические изменения фоторецепторов и ПЭС. При АМD могут быть выявлены изменения зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), особенно при использовании пространственно-структурных стимулов в виде шахматных паттернов и решеток с прямоугольным профилем освещенности (А.М. Шамшинова,
В.В. Волков, 1999). Особое значение в вопросах диагностики и патогенеза поражений сетчатки и хориоидеи приобрел метод флюоресцентной ангиографии, благодаря возможности фотографирования контрастированных флюоресцеином сосудов глазного дна. Для исследования применяют различные модели фотокамер и флюоресцеин, являющийся слабой двуосновной кислотой из группы ксантенов. Молекула флюоресцеина, имеея небольшой размер и низкую молекулярную массу, легко проникает через большинство биологических мембран путем диффузии. Функционирующие в норме барьеры для проникновения этого препарата в сетчатку разрушаются при патологических состояниях, что имеет принципиальное значение для интерпритации флюоресцентных ангиограмм (Л.А. Кацнельсон, В.С. Лысенко, Т.И. Балишанская, 2004). Широкое применение в диагностике патологии макулярной области нашел новый метод - оптической когерентной томографии (OCT). Он позволяет бесконтактным способом получить томограммы оптических микрострукткр глаза (A.F. Fercher, C.K. Hitzenberger, W. Drexler et al., 1993). В основу работы прибора положен принцип В-сканирования. Лазерный луч от суперлюминесцентного диода 810 nm, проходя через структуры глаза, по-разному отражается от их границ. Отраженный луч воспринимается фотоэлементом, переводится в электронный сигнал, который обрабатывается компьютером, входящим в состав ОСТ. В результате получают послойную цветную томограмму исследуемой структуры. Разрешающая способность прибора - 10 микрон (D. Huang, E.A. Swanson,1991). Необходимым условием работы прибора является прозрачность сред. Высокая разрешающая способность данной методики позволяет выявлять структурные изменения на самых ранних стадиях дегенерации сетчатки. На томограммах видны друзы, твердые экссудаты, отслойки пигментного и нейроэпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана сетчатки (рис. 5,6). Ультразвуковой метод исследования структур глазного яблока базируется на способности ультразвука отражаться от поверхности раздела двух сред, имеющих различную плотность. Ценность ультразвуковой локации возрастает при наличии помутнений оптических сред глаза (А.М. Шамшинова, 2002).
В заключение можно сказать, что современные ультратонкие методы исследования открывают большие возможности для изучения этиологии и патогенеза АМD. В связи с этим появляются новые подходы к ее профилактике и лечению.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak