Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1287
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии // РМЖ. 2005. №19. С. 1287

На рубеже веков многие считавшиеся долгие годы незыблемыми позиции по артериальной гипертензии (АГ) подвергнуты критическому пересмотру. Новые результаты клинических и эпидемиологических исследований и новые, основанные на доказательной базе международные стандарты явились, по существу, вызовом традиционным представлениям об АГ. В результате за последние 5–10 лет во взглядах на происхождение, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, основные из которых нашли достойное место в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2003 г. Так, окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных и гемодинамических, и метаболических, и нейрогуморальных нарушений. Практическая значимость этой несомненной взаимосвязи – в сложности подбора единственного, даже самого современного препарата, корригирующего нарушения во всех этих механизмах, что подтверждает необходимость комбинированной гипотензивной терапии у большинства пациентов. Большие надежды связаны с изучением генетических аспектов АГ. Выделены редкие моногенные формы АГ. Что же касается эссенциальной АГ или гипертонической болезни, то наиболее документирована роль генов ренин–ангиотензиновой системы, в частности, гена ангиотензиногена и его рецептора, гена АПФ, что несомненно обосновывает эффективное использование ингибиторов АПФ (иАПФ) в лечении АГ.

Следующая позиция – эпидемия метаболического варианта АГ, известного также как «смертельный квартет» или «синдром современного образа жизни». Наряду со «старыми» сегодня активно обсуждаются так называемые новые метаболические факторы риска. К их числу относятся: мочевая кислота, эндогенный тканевый активатор плазминогена, дефицит эстрогенов, гомоцистеин, фибриноген, фактор свертывания крови VII, d–димер, липопротеин (а), С–реактивный белок. Требования к современным антигипертензивным препаратам должны, несомненно, включать отсутствие негативного влияния на «метаболический» аспект АГ.
Изучая новые стороны патогенеза АГ, следует отметить смещение фокуса с резистивных артерий на крупные магистральные сосуды. Признана существенная роль эндотелия и оксида азота в генезе сердечно–сосудистых осложнений, связанных с АГ. При этом сосудистому эндотелию и поиску медикаментозного воздействия на его нарушенную функцию придается все большее значение. Эндотелий сосудов рассматривается, с одной стороны, как наиболее рано поражающийся орган–мишень АГ, а с другой – как источник повышения АД как такового. Таким образом, современные антигипертензивные препараты должны соответствовать этим новым знаниям о патогенезе АГ.
В результате проведенных эпидемиологических и контролируемых клинических исследований стало очевидным: чем выше риск развития сердечно–сосудистых осложнений при АГ, тем больше польза от рациональной, как правило, индивидуально подобранной гипотензивной терапии. В результате возникло понятие о группах высокого риска и так называемой риск–стратегии, основанной на индивидуальном подборе препаратов в соответствии с индивидуальным спектром факторов риска. К проблемным группам с высоким риском развития осложнений относятся: гипертония с поражением почек; АГ у пожилых; АГ при сахарном диабете; АГ у женщин в менопаузе; АГ и дислипидемия. Рост частоты ХПН, в том числе при леченой АГ – один из неразрешенных вопросов современной гипертензиологии. Установлено, что уровень креатинина и степень протеинурии являются наиболее ценными прогностическими маркерами степени риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Микроальбуминурия традиционно считается маркером вовлечения почек, тогда как современные данные убедительно демонстрируют, что этот показатель чувствительно отражает как степень генерализованного микрососудистого поражения, так и степень суммарного риска. В Рекомендации 2003 г. внесен ряд важных уточнений:
1. Ожирение определено, как «абдоминальное ожирение» – с целью привлечь внимание к его роли, как важного признака метаболического синдрома.
2. Сахарному диабету отведено отдельное место с целью показать его чрезвычайное значение как фактора риска, увеличивающего последний, как минимум, вдвое.
3. Микроальбуминурия указана как признак поражения органов–мишеней, тогда как протеинурия является симптомом поражения почек (ассоциированным клиническим состоянием).
4. Незначительное повышение уровня креатинина (107–133 ммоль/л) является признаком поражения органа–мишени, тогда как концентрации, превышающие 133 ммоль/л, свидетельствуют о наличии ассоциированного состояния.
5. К числу факторов риска (или маркеров) добавлен С–реактивный белок, поскольку показано, что его уровень является не менее значимым предиктором сердечно–сосудистых осложнений, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также благодаря его связи с метаболическим синдромом.
Выбор лекарственного препарата. Огромное количество рандомизированных клинических исследований, как плацебо–контролируемых, так и посвященных сравнению антигипертензивных препаратов между собой, убедительно подтвердили положение, приводимое в опубликованных рекомендациях европейских обществ и ВОЗ/МОАГ о том, что основная выгода в лечении АГ связана с собственно снижением АД и практически не зависит от используемого препарата.
Таким образом, можно заключить, что все основные классы антигипертензивных препаратов (диуретики, b–блокаторы, антагонисты кальция, иАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II) подходят для начала и поддержания антигипертензивной терапии. Вместе с тем анализ использования антигипертензивных препаратов в особых популяциях дает основание предполагать наличие определенных преимуществ отдельных групп препаратов.
Терапевтические подходы
в особых популяциях
Пожилые пациенты
Практически не осталось сомнений в том, что антигипертензивная терапия у пожилых выгодна с точки зрения уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, независимо от наличия систоло–диастолической или изолированной систолической гипертензии. Исследование STOP–2 выявило, что частота сердечно–сосудистых осложнений у пожилых сравнима при терапии антагонистами кальция, иАПФ и при традиционной терапии диуретиками и/или b–блокаторами. Аналогично, исследование ALLHAT продемонстрировало, что амлодипин, лизиноприл и хлорталидон одинаково эффективно уменьшали частоту сердечно–сосудистых осложнений у лиц старше 65 лет.
Таким образом, по крайней мере один из представителей каждого класса препаратов (диуретиков, иАПФ, антагонистов кальция, b–блокаторов и антагонистов рецепторов к ангиотензину II) имеет доказанные позитивные эффекты в лечении пожилых пациентов.
Сахарный диабет
У больных сахарным диабетом частота АГ выше, чем в популяции.Основными формами нарушений углеводного обмена являются сахарный диабет 1 или 2 типа (варьирующий от преобладания инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина до преимущественного секреторного дефекта b–клеток с инсулинорезистентностью). Уровень достигнутого АД в процессе лечения существенно влияет на прогноз больного сахарным диабетом. У больных с нефропатией скорость прогрессирования поражения почек находится в прямой зависимости от уровня АД вплоть до уровня 130 мм рт.ст. для САД и 70 мм рт.ст. для ДАД. Агрессивное лечение артериальной гипертензии обеспечивает профилактику сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Как указывалось, первичной целью лечения больного сахарным диабетом является достижение целевого уровня АД 130/80 мм рт.ст. всегда, когда это возможно, а оптимальным является максимально низкий переносимый уровень АД.
При сахарном диабете 2 типа влияние антигипертензивной терапии различными классами препаратов на сердечно–сосудистые осложнения изучалось в целом ряде исследований, обзор результатов которых был недавно опубликован. Преимущества иАПФ в отношении предотвращения всех основных сердечно–сосудистых осложнений ограничены данными двух исследований, одно из которых сравнивало такую терапию с диуретиками/b–блокаторами, а другое – с антагонистами кальция, либо было показано для раздельно анализируемых событий, для которых значимость различий была еще меньше. Таким образом, мнение экспертов заключается в необходимости снижения АД у больных сахарным диабетом при возможности до уровня 130/80 мм рт.ст. Представляется целесообразным рекомендовать использование всех эффективных антигипертензивных и хорошо переносимых препаратов, как правило, в режиме комбинированной терапии. Наконец, обнаружение микроальбуминурии у больных как 1–м, так и 2–м типом сахарного диабета является показанием для начала терапии, преимущественно препаратами, блокирующими эффекты ренин–ангиотензиновой системы, независимо от уровня АД.
Так, исследование EUCLID доказало наличие нефропротективного эффекта у лизиноприла при лечении пациентов с диабетом I типа. В исследовании участвовало 530 пациентов, сравнивалась эффективность лизиноприла с плацебо. В результате при альбуминурии лизиноприл достоверно снижает скорость выделения белка на 18,8%. У пациентов с микроальбуминурией отмечается выраженное снижение скорости экскреции белка (на 49,7%), что постоянно наблюдалось более двух лет.
Также лизиноприл продемонстрировал замедление прогрессирования диабетической ретинопатии. Прогрессирование ретинопатии отмечалось у 13,2% пациентов, принимавших лизиноприл, и у 23,4%, принимавших плацебо (р = 0,02). Лизиноприл уменьшал прогрессирование ретинопатиии на 2 и более степени (p = 0,05).
Лизиноприл снижал прогрессирование пролиферативной ретинопатии (p = 0,03).
Сопутствующая патология
церебральных сосудов
Данные о необходимости проведения антигипертензивной терапии у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, были противоречивы и не позволяли сформулировать конкретные рекомендации до недавнего времени, когда были опубликованы результаты исследований, показывающие несомненные преимущества снижения АД у таких пациентов, даже если оно находится в пределах нормальных значений (исследования PATS, PRОGRESS). Активное лечение, которое представляло собой гибкий режим терапии иАПФ с возможным добавлением индапамида на усмотрение врача, снизило частоту инсультов на 28% (p<0,0001) и частоту сердечно–сосудистых событий на 26% (p<0,0001).
Сопутствующая ИБС
и сердечная недостаточность
Уровень АД оказывает большое влияние на риск повторных коронарных событий у больных ИБС, кроме этого, АГ, как правило, предшествует или продолжает сопутствовать сердечной недостаточности. Однако лишь немногие исследования изучали роль снижения АД в лечении больных ИБС и сердечной недостаточностью. В исследовании НОТ было обнаружено, что частота инсультов у больных с предшествовавшей ИБС ниже при максимально низком целевом АД. Закончившееся недавно исследование INVEST показало, что лечение больных ИБС верапамилом (в сочетании с иАПФ) в сравнении с b–блокаторами (в сочетании с диуретиками) снижает частоту коронарных событий в равной степени.
Так, b–блокаторы, иАПФ и антагонисты альдостерона давно зарекомендовали себя как препараты, улучшающие прогноз и продолжительность жизни у больных с перенесенным инфарктом и сердечной недостаточностью, но при этом никто не задавался вопросом, каков вклад в этот успех лечения АД, а каков вклад собственно специфических эффектов препаратов.
Современным требованиям к антигипертензивным препаратам в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
В 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы ангиотензин I–превращающего фермента (АПФ). Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ – лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. Более десятка ингибиторов АПФ разрешены для клинического применения.
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация ингибиторов АПФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах АПФ.
Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства.
Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, некоторые из которых обладают биологической активностью, гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла, либензаприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем у гидрофильных препаратов.
Известно, что биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек.
Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл.
Учитывая данные о физико–химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АПФ, L. Opie (1994) предложил разделить все известные в то время препараты на три класса, или группы, в последующем эта классификация была дополнена отечественными авторами.
У больных АГ клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия отдельных ингибиторов АПФ, которая в значительной мере зависит от периода полужизни препаратов в плазме крови.
В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин I–превращающего фермента (или кининазы II) и таким образом одновременно влиять на функциональную активность ренин–ангиотензиновой и калликреин–кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I–превращающего фермента, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в конечном счете ослабляют основные сердечно–сосудистые эффекты активации ренин–ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кроме того, ингибиторы АПФ, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин–(1–7), обладающий вазодилатирующим и натрийуретическим действием. При этом уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин–вазопрессин, эндотелин–1.
Таким образом, антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано как с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналина, аргинин–вазопрессина, эндотелина–1), так и с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина–(1–7), оксида азота, простагландинов Е2 и I2).
Список противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ непрерывно уточняется и пополняется по мере накопления опыта. Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе).
При лечении АГ каптоприл и другие ингибиторы АПФ используются с конца 70–х годов XX века. За это время накоплены бесспорные доказательства высокой эффективности ингибиторов АПФ и их безопасности при длительном применении. Опыт применения ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности показал, что ингибиторы АПФ – единственная группа лекарственных препаратов, которые приводят к снижению смертности и потребности в госпитализации.
Многоцентровое исследование TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) было единственным длительным проспективным исследованием, в котором сравнивалась антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными препаратами. В этом исследовании частота сердечно–сосудистых осложнений у больных ГБ при лечении ингибитором АПФ эналаприлом была такой же, как и при лечении тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном и b–адреноблокатором ацебутололом.
Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании CAPP (Captopril Prevention Project, 1998). Непосредственной целью исследования CAPP было изучение влияния длительной терапии ингибитором АПФ каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно–сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками и b–адреноблокаторами. Не было обнаружено существенных различий в смертности, частоте инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, леченных каптоприлом, и больных, получавших диуретик и (или) b–адреноблокатор. Следовательно, можно заключить, что каптоприл и, по–видимому, другие ингибиторы АПФ столь же эффективно предупреждают развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных ГБ, как и тиазидные диуретики и b–адреноблокаторы. Общепризнано, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и уровня АД, а также при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом, в особенности I типа. Ингибиторы АПФ пригодны как для монотерапии, так и для комбинированной терапии ГБ. Решая вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ для начальной терапии артериальной гипертензии, следует учитывать особенности антигипертензивного действия и фармакокинетики отдельных препаратов, результаты предшествующей антигипертензивной терапии и сопутствующие заболевания.
Антигипертензивная эффективность каптоприла ослабевает с возрастом, в то же время эффективность квинаприла и эналаприла примерно одинакова у молодых и пожилых больных ГБ. За последние годы накопился значительный опыт длительного использования комбинированных препаратов, содержащих низкие дозы иАПФ, диуретиков, антагонистов кальция. Проанализированы данные об использовании лизиноприла. Так, в исследовании BRILLIANT показано, что у больных с АГ и сахарным диабетом с альбуминурией лизиноприл эффективнее нифедипина SR уменьшал альбуминурию при сопоставимом гипотензивном эффекте. Исследование EUCLID подтвердило наличие нефропротективного эффекта у пациентов с СД 1 типа. В исследовании ATLAS подтвержден кардиопротективный эффект лизиноприла при наличии ХСН. Также это исследование показало преимущество высоких доз лизиноприла в сравнении с низкими у пациентов с ХСН. В исследовании проводилось лечение 3164 пациентов с ХСН высокими (32,5–35 мг) и низкими (2,5–5 мг) дозами лизиноприла. В результате применение высоких доз лизиноприла на 12% снижает риск смерти или госпитализации по любой причине (р=0,002). В группе, получавшей высокие дозы лизиноприла, количество госпитализаций пациентов было ниже:
– по различным причинам – на 13% (р=0,021);
– по сердечно–сосудистым заболеваниям – на 16% (р=0,05);
– по причине сердечной недостаточности – на 24% (р=0,002).
Таким образом, лизиноприл является одним из наиболее изученных и безопасных ингибиторов АПФ, даже при назначении в высоких дозах (частота возникновения всех нежелательных эффектов, требующих отмены препарата, в группах низких и высоких доз была практически одинаковой – 6,8 и 6,7%).
Высокое качество препарата Лизинотон подтверждается результатами исследования на биоэквивалентность оригинальному препарату, содержащему лизиноприл (рис. 1). Удобный режим дозирования, эффективность и безопасность, доступная цена Лизинотона определяют его высокую комплаентность, тогда как в случае назначения многих других препаратов 60–90% пациентов самостоятельно прекращают их прием или меняют схему приема.
Также как и другие представители класса иАПФ, данные об эффективности и особенностях использования которых были получены несколько ранее, лизиноприл показал себя как эффективный препарат для лечения АГ, ХСН, нефропатии различного генеза.
Итак, ингибиторы АПФ являются большой группой лекарственных препаратов, отличающихся высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ (а не только тиазидные диуретики и b–адреноблокаторы) способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом 2 типа и систолической дисфункцией левого желудочка.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak