Современные возможности системной химиотерапии рака желчевыводящих путей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 06.07.2006 стр. 1053
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Орел Н.Ф. Современные возможности системной химиотерапии рака желчевыводящих путей // РМЖ. 2006. №14. С. 1053

Благодаря современным методам диагностики в настоящее время отмечается увеличение числа больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, к которым относится и рак желчевыводящих путей, до 10%. Рак внепеченочных желчных протоков составляет 2–4,5% всех злокачественных опухолей и занимает 2–е место после опухолей поджелудочной железы среди новообразований билиопанкреатодуоденальной зоны. Рак большого дуоденального сосочка составляет 0,5–1,6% всех злокачественных новообразований и более 2% опухолей желудочно–кишечного тракта. Рак желчного пузыря выявляется у 1,3–2% умерших от злокачественных опухолей [1]. В США холангиокарцинома составляет 2% от всех злокачественных опухолей. Холангиокарцинома является болезнью пожилых, т.к. большинство случаев выявляется в возрасте старше 65 лет, а пик заболеваемости приходится на восьмую декаду жизни. Нелеченные больные раком желевыводящих путей обычно погибают в течение 6 месяцев – 1 года после установления диагноза. Длительная выживаемость напрямую зависит от эффективности хирургического лечения [2].

Более 90% холангиокарцином являются аденокарциномами, часто хорошо дифференцированными и муцинпродуцирующими. Около 10% холангиокарцином являются внутрипеченочными. Внепеченочные опухоли делятся на проксимальные (hilar или опухоль Клацкина, 40–60%), средние и дистальные опухоли желчного протока. К этой группе опухолей относится также рак желчного пузыря, выживаемость при котором не превышает 6 месяцев из–за невозможности выполнения стандартного хирургического лечения [2].
На сегодняшний день стандартным методом лечения рака желчных протоков (холангиоцеллюлярного рака ХЦР) и рака желчного пузыря (РЖП), продлевающим жизнь больных, является хирургический. При раке внепеченочных желчных протоков возможно также применение различных методик лучевой терапии как в самостоятельном варианте при нерезектабельных формах, так и в комбинации с расширенными операциями.
Успехи химиотерапии при ХЦР и РЖП пока достаточно скромные. В небольших нерандомизированных исследованиях оценивались различные противоопухолевые препараты и их комбинации. Представленные авторами данные весьма противоречивы, и пока не существует стандартного режима химиотерапии для этих больных (табл. 1).
Такими же различными и противоречивыми, как результаты химиотерапии при ХЦР и РЖП, являются исследования по химиоиммунотерапии у этих больных. Patt и соавт. [3] получили частичный эффект у 34% больных (11/32) при использовании комбинации 5–фторурацила (5 FU) с интерфероном при медиане до прогрессирования 9,5 месяцев и медиане выживаемости 12 месяцев. А в другом исследовании, по II фазе, комбинация 5 FU, a–интерферона 2 в и паклитаксела не привела к положительному результату [4].
В последние несколько лет в связи с появлением новых препаратов возобновился интерес к изучению комбинированной химиотерапии у больных ХЦР и РЖП. Привлекает внимание большое число исследований, изучающих различные комбинации на основе гемцитабина у этой категории больных.
Некоторые новые препараты не продемонстрировали значимую эффективность в монотерапии при этой патологии. Паклитаксел в монотерапии оказался неэффективным у 15 больных билиарным раком [4]. II фаза изучения доцетаксела при холангиокарциноме также не продемонстрировала активность препарата [5].
В исследовании по II фазе гемцитабина и гемцитабина с 5 FU у 14 больных эффект получен в 42% [6,7]. Y. Fong и соавт. [2] предполагают, что комбинация гемцитабин + 5 FU и 5 FU + цисплатин могут претендовать на использование в качестве паллиативного лечения при неоперабельной холангиокарциноме как наиболее эффективные.
В течение двух последних лет значительно возросло число исследований по II фазе, а также появились рандомизированные исследования при ХЦР.
Опубликованы исследования, подтверждающие активность гемцитабина при ХЦР и целесообразность его использования у этих больных.
При ХЦР гемцитабин оказался эффективен в 30% (7/23) [8]. Существует перспектива использования гемцитабина в региональной химиотерапии [9]. Funakoshi A. с соавт. [10] изучали эффективность монотерапии гемцитабином у 40 больных с неоперабельным раком билиарного тракта (рак желчного пузыря 55%, внепеченочные желчные протоки 30%, Фатеров сосок 15%). У 17,5% отмечен частичный эффект (7/40), у 15 больных – стабилизация процесса. Медиана длительности эффекта – 9,4 месяца, медиана без прогрессирования – 2,6 месяца, медиана выживаемости – 7,6 месяцев, выживаемость 1 год – 25%.
Больше всего опубликовано исследований по изучению гемцитабина в комбинациях с новыми и «стандартными» препаратами (табл. 2).
Режим гемицабин + оксалиплатин удобен для амбулаторного использования [27].
Все авторы отмечают переносимую токсичность вышеназванных комбинаций, что позволяет предлагать эти режимы для дальнейшего изучения и использования в клинике. Во все исследования за исключением 3–х [11,12,19] включались больные как с холангиокарциномой различной локализации, так и раком желчного пузыря, и только в вышеуказанных исследованиях был один рак желчного пузыря. В исследовании J. Park с соавторами [17] при изучении режима гемцитабин + цисплатин был проведен анализ эффективности в подгруппе больных РЖП. Авторы отмечают лучшую эффективность этого режима при РЖП (28,6 против 17,1% для всей группы), а также лучшую выживаемость (9,1 мес. против 8,3 мес.). При сравнении группы пожилых больных с более молодыми [15] при использовании режима гемцитабин + цисплатин не было различий между группами по числу проведенных циклов, по числу частичных эффектов и РЖП. Различия были только в побочных эффектах. У пожилых было больше серьезных лейкопений и тромбоцитопений, чем у молодых. Авторы отмечают значение химиотерапии не только для продления выживаемости, но и для клинического улучшения, паллиативного лечения и улучшения качества жизни. В исследовании H. Chang [18] с тремя введениями гемцитабина и 3–недельным режимом капецитабина отмечена более выраженная токсичность, в связи с чем доза гемцитабина была пропущена на 8 и 15 дни у 8 и 13% больных и редуцирована у 23 и 30% соответственно. В связи с этим интенсивность дозы гемцитабина на 8 и 15 дни упала до 88,6 и 66,6% соответственно. При этом 4–недельном режиме не было отмечено преимущества по эффективности по сравнению с другими режимами.
У больных раком желчевыводящих путей проводятся также рандомизированные исследования на основе комбинаций с гемцитабином. Результаты этих исследований представлены в таблице 3.
Несмотря на высокую дозу гемцитабина в исследовании Korner [20] переносимость химиотерапии была удовлетворительной: гематологическая токсичность III–IV степени отмечена у 17% больных.
При холангиоцеллюлярных раках изучаются также комбинации с другими препаратами (табл. 4).
В 2006 году исследования с различными новыми препаратами продолжены. Как и при многих других злокачественных опухолях, при РЖП, ХЦР изучаются таргетные препараты (и в монотерапии, и в комбинации с цитостатиками). J. Bibl с соавторами [28] использовали комбинацию капецитабин + иринотекан + целекоксиб у 7 больных и получили 2 минимальных эффекта и 2 стабилизации.
Режим GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) изучается в комбинации с цетуксимабом [29]. Очень интересными представляются результаты, полученные R. Ramanathan с соавт. [30] по использованию лапатиниба (ингибитор рецепторов тирозинкиназы 1 и 2 (Her 2/neu) эпидермального фактора роста) у больных гепатобилиарным и гепатоцеллюлярным раком. У 17 больных с гепатобилиарным раком эффектов не получено (только 5 стабилизаций), а при гепатоцеллюлярном раке достигнуты 2 частичных эффекта и 8 стабилизаций. Авторы отмечают выраженный эффект лапатиниба при гепатоцеллюлярном раке и отсутствие эффекта при гепатобилиарном раке. Амплификация Her 2/neu выявлена при билиарном раке в 19% [31].
Для больных с местнораспространенным билиарным раком продолжают разрабатываться новые режимы химиолучевой терапии с целью улучшения выживаемости. Так, Picozzi V. с соавт. [32] предложили использовать схему митомицин + 5 фторурацил + интерферон + облучение. Лечение получили 23 больных: длительный (15–102 + мес.) полный эффект – 39%; 5 лет без прогрессирования – 33% больных. Изучаются возможности поддерживающего лечения гемцитабином и капецитабином после химиолучевой терапии у больных с внепеченочными билиарными опухолями [33].
Интенсивный ретроспективный анализ многоцентровых исследований у больных, не получавших хирургического лечения по поводу билиарного рака, выполнили Jshii с соавт. [34]. Анализировались результаты лечения 420 больных, которые получали различные режимы химиотерапии, т.к. до настоящего времени не существует стандартного лечения. Общий эффект отмечен в 9,5%, при S–1 эффект 18%, FAM 17%, медиана выживаемости 8,1 мес, 1 год живы 29,3%. Изучались режимы FAM, комбинации на базе цисплатина, 5–фторурацила, S–1, гемцитабина, и авторы не нашли достоверных различий по выживаемости между режимами.
Хотя сегодня, как и в 2004 году [35], результаты лекарственного лечения билиарного рака остаются весьма скромными, мало проводится рандомизированных исследований и нет стандартов, за последние 2 года отмечается большая активность исследователей по изучению препаратов. Наибольшее внимание привлекает гемцитабин, который претендует на роль базового препарата (как и при раке поджелудочной железы) для больных гепатобилиарным раком, возможно в сочетании с капецитабином, оксалиплатином или иринотеканом, а также таргетными препаратами.
Учитывая паллиативный характер системной терапии при билиарном раке в настоящее время, для лечения больных должны использоваться менее токсичные режимы, улучшающие качество и продолжительность жизни больных.

Литература
1. Е.С. Макаров, М.И. Нечушкин Современные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология Т.5 №2, 2004, 135–144
2. Y. Fong, N. Cemeny, T.S. Lawrence. Cancer of the Liver and Biliary Tree. Jn. Cancer Principles and Practice of Oncology. Ed V.T. de Vita e.a., v 1, 2001, 1162–1203
3. Patt Y.Z., Jones D.V.J., Hoque A. e.a. Phase II trial of intravenous fluorouracil and subcutaneous interferon alfa – 2b for biliary tract cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8); 2311
4. Jonez DVJ., Lozano R., Hoque A. e.a. A phase II study of paclitaxel therapy for unresectable biliary tree carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8), 2306
5. Pazdur R, Royce M.E., Rodriguez G.J. e.a. Phase II trial of docetaxel for cholangiocarcinoma. Am. J. Clin. Oncol. 1999, 22(1); 78
6. Mezger J., Sauerbruch T, Ko Y. e.a. Phase II trial of gemcitabine in biliary tract cancer. Proc. ASCO 1997: 16: 297a
7. De Gusmano CBRA, Murad A.M. Phase II trial of the use of gemcitabine and 5–fluorouracil in the treatment of advanced pancreatic and biliary tract adenocarcinoma. Proc. ASCO 1998; 17 suppl., 290a
8. Kubicra S. e.a. Phase II study of systemic gemcitabine chemotherapy for advanced unresectable hepatobiliary carcinomas. Hepato–gastroenterology. 2001, v48, №3, p 783–789
9. М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов Перспективы клинического применения гемцитабина при злокачественных опухолях. В сб. Гемцитабин в клинической практике. Под ред. Проф. М.Б. Бычкова, Москва 2002, 171–176
10. A. Funaboshi, T. Okusara, H. Jshii e.a. A multicenter phase II study of gemcitabine in patients with unresectable biliary tract cancer. Proc. ASCO 2005, 4145
11. A.D. Wagner, P. Buecher–Steudel, e.a. Gemcitabine, oxaliplatine and weekly high dose 5 FU as a 24–hr–infusion in chemonaive patient with advanced or metastatic carcinoma of the gallbladder: preliminary results of multicenter phase II study. Proc ASCO 2006 4129
12. S. Iqbal, S. Me Coy, H.J. Leuz e.a. SW06 S0202: Phase II trial ofgemcitabine and capecitabine in patients with unresectable or metastatic gallbladder cancer or cholangiocarcinoma. Proc. ASCO 2006, 4134
13. T. Andre, J.M. Reyes–Vidal, L.Fartoux e.a. EXIBIT: An International multicenter phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced biliary tract cancer. Proc. ASCO 2006, 4135
14. R.V. Iyer, J. Gibbs, D. Lawrence e.a. A phase II study of gemcitabine in advanced cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma Proc. ASCO 2005 4230
15. R. Dobrilla–Dintinjana, I. Djipalo, D. Stimac e.a. Chemotherapy in patients with nonresectable cancer of the biliary system of advanced gallbladder cancer: Do elderly have benefit of all Proc ASCO 2005 4268
16. N. Gebbia, F. Verderame, R.Di Leo e.a. A phase II study of oxaliplatin and gemcitabine first line chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancers. Proc ASCO 2005 4132
17. J.O. Park, W.K. Kang, T.Y. Kim e.a. A phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with inoperable biliary tract cancer. Proc ASCO 2005 4133
18. H.M. Chang, M.H. Ryu, J.L. Lee e.a. Phase II trial ofgemcitabine plus capecitabine in patients with advanced biliary tract cancer. Proc ASCO 2005 4173
19. R.Ahmed, B. Barman, R.Chosh e.a. Combination of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in unresectable gallbladder cancer Eur.J.Canc. v3, 2, 2005 p220, 771
20. Korner G.V., Schuell B., Laengle F. e.a. Mitomycin C in combination with capecitabin or biweekly high–dose gemcitabin in patients with advanced biliary tract cancer: a randomized phase II trial Ann Oncol.2004, v15, p478–483
21. G. Jorge, R. Betzabe, B. Olga e.a. Treatment of advanced gallbladder cancer with gemcitabine or gemcitabine–cisplatin. Eur.J.Canc. v3, 2, 2005, p220, 772
22. O. Nehls, H. Oettle, J.T. Hartmann e.a. A prospective multicenter phase II trials of capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) in advanced biliary system adenocarcinomas: The final results J. of Clin. Oncol v24, p1, 2006, p221s 4136
23. S.H. Park, S.I. Lee, S.H. Han e.a. Epirubicin, cisplatin and capecitabine for advanced biliary tract adenocarcinoma: a phase II study. Eur.J.Canc. v3, 2, 2005, p221, 774
24. J. Feisthammel, K. Schoppmeyer, M. Wiedmann e.a. Irinotecan with 5 FU/FA in advanced biliary tract adenocarcinomas – a multicenter phase II trial. Proc. Asco 2005, 4179
25. K.Y. Glover, M.B. Thomas, T.D. Brown e.a. A phase II study of oxaliplatin and capecitabine (XELOX) in patients with unresectable cholangiocarcinoma, including biliary tract. Proc. ASCO 2005, 4123
26. K. Uchida, K. Hayashi, M. Yamamota e.a. High response rates in patients with advanced biliary tract cancer using the oral fluoropyrimidine S–1 Proc. ASCO 2005, 4239
27. J. Harder, B.Riecren, O. Kummer e.a. Out patient chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin advanced biliary tract cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol. V24. p I 2006, 14006
28. J.L. Bibl, F.C. Lee, M. Roach e.a. Capecitabine, irinotecan and eclocoxib for patients with unresectable/metastatic cholangiocarcinoma. Proc. ASCO 2005, 4265
29. B.Paule, M.Bralet, M.Herelle e.a. Cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOX) for patients with unresectable/recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma refractory to GEMOX. J. Clin. Oncol. V 24 p I 2006 14084
30. R.K.Ramanathan, C.P. Belani, D.A. Singh e.a. Phase II study of lapatinib a dual inhibitor 0f EGFR tyrosine kinase 1 and 2 in patients with advanced biliary tree cancer or hepatocellular cancer. A California Cousortium Trial (CCC–P). J. Clin. Oncol. V24 p1 2006, p181s 4010
31. T. Kawamoto, M. Thomas, E. Tarco e.a. Amplification of Her–2/neu (erb B2) gene expression in gallbladder and in bile duct cancer (biliary tract cancer) J.Clin.Oncol. v24, p1, 2006 p 181s 4011
32. V.J. Picozzi, N.K. Boone – Hill, L.W. Traverso e.a. Prolonged disease – free survival as possible in locally advanced biliary cancer: Results of a phase II trial. Proc ASCO 2005, 4130
33. K. Schoppmayer, M.W. Wiedmann, e.a. A. Liebman Radiochemotherapy followed by gemcitabine and capecitabine in extrahepatic bile duct cancer: A phase II/III trial J.Clin.Oncol v 24, p1 2006, 14087
34. H. Ishi, J. Furuse, T. Orusara e.a. Retrospective analysis of systemic chemotherapy for unresectable advanced biliary tract cancer. Proc. ASCO 2005 4159
35. М.Б. Стенина Системная противоопухолевая терапия при раке органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология, т5 2, 2004, 154–162

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak