Сравнительное исследование стартовой терапии бисопрололом против эналаприла при хронической сердечной недостаточности: описание и дизайн исследования CIBIS III

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 417
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Вилленхаймер Р., Эрдман Е., Фоллат Ф., Крум Х., Пониковски П., ван Фельдхуйзен Д.Дм., Ван де Вен Л., Феркенне П., Лечат П. Сравнительное исследование стартовой терапии бисопрололом против эналаприла при хронической сердечной недостаточности: описание и дизайн исследования CIBIS III // РМЖ. 2005. №7. С. 417

Введение Важная роль нейрогормонов в патогенезе ХСН хорошо изучена [1]. ХСН характеризуется повышенной активностью нейрогормональных систем, таких как симпатической нервной системы, ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) и системой неосмотического высвобождения вазопрессина. Нейроэндокринные изменения, происходящие при ХСН, являются главной мишенью лекарственной терапии при ХСН. Было доказано, что блокирование РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эффективно предотвращает или замедляет прогрессирование ХСН и улучшает прогноз смертности и заболеваемости [2,3]. Дополнение b–блокаторов к ингибиторам АПФ еще более улучшает выживаемость и снижает смертность [4–9].

Важная роль нейрогормонов в патогенезе ХСН хорошо изучена [1]. ХСН характеризуется повышенной активностью нейрогормональных систем, таких как симпатической нервной системы, ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) и системой неосмотического высвобождения вазопрессина. Нейроэндокринные изменения, происходящие при ХСН, являются главной мишенью лекарственной терапии при ХСН. Было доказано, что блокирование РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эффективно предотвращает или замедляет прогрессирование ХСН и улучшает прогноз смертности и заболеваемости [2,3]. Дополнение b–блокаторов к ингибиторам АПФ еще более улучшает выживаемость и снижает смертность [4–9].
Обоснование
проведения исследования
Руководства по лечению ХСН рекомендуют начинать терапию с ингибиторов АПФ, а b–блокаторы могут быть назначены дополнительно после достижения максимальных доз ингибиторов [10, 11]. Тем не менее такая последовательность назначения препаратов не является доказанной и сложилась случайно: просто эффективность ингибиторов АПФ в отношении смертности и общей заболеваемости оказалась доказанной раньше, чем эффективность b–блокаторов. Хотя комбинированная терапия ингибитором АПФ и b–блокатором по влиянию на смертность/заболеваемость не сравнивалась с монотерапией b–блокатором в проспективных рандомизированных исследованиях, комбинированная терапия, скорее всего, окажется более эффективной, чем монотерапия любым из препаратов. Это было продемонстрировано в нерандомизированном анализе выживаемости, проведенном после окончания исследования SOLVD (анализ «post hoc») [12], и результатами промежуточного анализа эхокардиографических параметров в исследовании CARMEN [13]. Порядок назначения лекарственных препаратов может быть принципиально важным. Часто пациенты не в состоянии одновременно переносить оптимальные дозы ингибитора АПФ и b–блокатора. Особенно это относится к пожилым пациентам, которые составляют основную массу среди больных ХСН. Обычно терапию ХСН не начинают с одновременного назначения ингибитора АПФ и b–блокатора, особенно у пожилых пациентов. Первый медикамент (например, ингибитор АПФ) имеет больше шансов применяться с постепенным увеличением до достижения целевых доз, в то время как следующий препарат (например, b–блокатор) будет назначен после этого всего лишь в переносимых дозах. Из–за проблемы непереносимости пациентом второй препарат имеет риск не быть назначенным вовсе. Проблема усугубляется и неадекватной процедурой титрации дозы. Действительно, b–блокаторы назначаются гораздо меньшему количеству пациентов по сравнению с ингибиторами АПФ, и если они и применяются, то часто в субоптимальных дозах [14–16]. Таким образом, необходимо определить, какой их этих двух классов препаратов наиболее важен для пациентов с ХСН. На сегодняшний день в распоряжении врача не так много инструментов для индивидуализации терапии ХСН, с помощью которых можно повлиять на выживаемость [17]. Отсюда следует вывод, что в выборе лечения мы должны опираться на средние результаты крупных интервенционных исследований.
Как было показано, ингибиторы АПФ снижают смертность при ХСН в среднем примерно на 25% [2,3]. Исследования по изучению морбидности и летальности на фоне приема b–блокаторов при ХСН, проведенные к настоящему времени, включают пациентов, уже получающих стандартную терапию, то есть ингибиторы АПФ и диуретики. Согласно последним данным крупных исследований по изучению прогноза при ХСН [4–6] и нескольких мета–анализов по выживаемости при приеме b– блокаторов [7–9] добавление b–блокатора приводит к снижению смертности примерно на 35%. Это дает основания полагать, что b–блокаторы могут превосходить ингибиторы АПФ по способности улучшать выживаемость, и подчеркивает приоритет b–блокаторов.
Также важно понять, какую терапию важнее всего назначить на ранних стадиях развития ХСН. При формировании ХСН симпатическая нервная система активируется раньше РААС [1], а содержание норэпинефрина в плазме является одним из самых мощных предикторов смертности на ранних сроках заболевания [18]. Поскольку b–блокаторы по сравнению с ингибиторами АПФ более активно предотвращают повышение уровня норэпинефрина, при постановке диагноза ХСН логичным является приоритетное назначение именно b–блокаторов. Более того, на ранних сроках ХСН, а также при ХСН с маловыраженными симптомами превалирующим типом летального исхода является внезапная смерть [19, 20]. Хотя этот факт остается противоречивым, существует немного доказательств того, что ингибиторы АПФ способны предотвращать внезапную смерть у пациентов с ХСН, в то время как аналогичный эффект b–блокаторов четко доказан [2–9,21]. b–блокаторы обладают ренин–ингибирующим эффектом, и, таким образом, подавляют активность не только симпатической нервной системы, но и активность РААС. Действительно, подавление ангиотензина II ингибиторами АПФ более выражено у пациентов, одновременно получающих b–блокаторы, а феномен «ускользания» ангиотензина II от действия ингибиторов АПФ у пациентов, получающих b–блокаторы, менее выражен [22,23]. Получены сведения о том, что начало терапии ХСН препаратами b–блокаторов до приема ингибиторов АПФ препятствует развитию почечной недостаточности, как побочного эффекта ингибиторов АПФ [24,25]. Все эти предпосылки говорят в пользу начала лечения ХСН с приема b–блокаторов.
Таким образом, до решения вопроса о последовательности назначения препаратов для лечения ХСН следует установить и изучить такую оптимальную последовательность. Это стало предметом исследования CIBIS–III: у пациентов с ХСН, не получавших ранее ингибиторов АПФ или b–блокаторов, начальная терапия бисопрололом с последующим добавлением эналаприла в составе комбинированной терапии будет сравниваться с начальной терапией эналаприлом с последующим добавлением бисопролола. Будет оцениваться влияние различных вариантов стартовой терапии на комбинированный исход – смерть и госпитализации.
3. Дизайн исследования
и выборка пациентов
Дизайн
CIBIS III – это проспективное рандомизированное открытое исследование с «ослепленной» оценкой конечных исходов [26] и с двумя параллельными группами пациентов. В исследовании используется процедура централизованной рандомизации по телефону. Открытый дизайн исследования позволяет по отдельности подбирать дозы соответствующих препаратов в комбинированной фазе исследования. Протокол предполагает раннее добавление второго препарата при необходимости. Дизайн исследования подразумевает строгую процедуру рандомизации и разделения пациентов на две группы с различными режимами терапии, а также «ослепленную» оценку конечных точек независимым комитетом (Endpoint committee).
Дизайн исследования графически представлен на рисунке 1. После рандомизации будет начата терапия бисопрололом в дозе 1,25 мг один раз в сутки или эналаприлом в дозе 2,5 мг два раза в сутки с последующим титрационным увеличением доз с двухнедельными интервалами. Титрация доз является обязательной, если только не обнаружится непереносимость используемых препаратов. В зависимости от индивидуальной непереносимости увеличение доз, тем не менее, может продолжаться, но более медленно. Дозы бисопролола увеличиваются в следующей последовательности: 1,25 мг однократно в сутки, 2,5 мг/сут. однократно, 3,75 мг/сут. однократно, 5 мг/сут. однократно, 7,5 мг/сут. однократно до поддерживающей дозы в 10 мг/сут. однократно. Титрация доз эналаприла проводится следующим образом: 2,5 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки, затем поддерживающая доза в 10 мг два раза в сутки. За фазой титрации следует период наблюдения продолжительностью 16 недель для группы бисопролола и 22 недели – для группы эналаприла в поддерживающих дозах. На протяжении фазы монотерапии запрещено добавление в качестве сопутствующей терапии блокаторов ангиотензиновых или альдостероновых рецепторов. Тем не менее, допускается прием антагонистов альдостерона, если он был начат до включения пациента в исследование. По окончании фазы монотерапии начнется фаза комбинированной терапии. Дозы комплементарного препарата будут последовательно увеличиваться так же, как и в фазе монотерапии соответствующим препаратом. Затем пациент будет находиться под наблюдением на поддерживающих дозах комбинированной терапии. По усмотрению исследователя терапия диуретиками может назначаться в любой момент времени после рандомизации. Увеличение и уменьшение доз исследуемых препаратов также проводится в любое время по усмотрению исследователя. Для последнего включенного в исследование пациента предусмотрено 17 визитов, и до 21 визита – для первого включенного пациентов. В целом продолжительность фазы монотерапии составляет 6 месяцев, продолжительность фазы комбинированной терапии – от 6 месяцев (26 недель для последнего включенного пациента) до 1,5 лет (78 недель для первого пациента). Поскольку пациенты будут набираться на протяжении 1 года, исследование закончится после того, как первый включенный пациент пройдет визит на 104–й неделе, то есть через 2 года.
Критерии включения
Для включения в исследование пациенты мужского или женского пола с ХСН II–III функционального класса по NYHA, в возрасте до 65 лет должны соответствовать следующим критериям:
• Фракция выброса левого желудочка 35% или менее, по данным эхокардиографии, проведенной в последние 3 месяца до рандомизации.
• Стабильная ХСН без признаков задержки жидкости за последние 7 дней до рандомизации.
• Если пациент получает диуретики, дозы препарата не должны меняться в последние 7 дней до рандомизации.
• Перед включением в исследование пациент обязан дать свое письменное информированное согласие.
Основные критерии исключения
Пациенты не подходят для участия в исследовании, если они получали терапию ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов и/или b–блокаторами более 7 дней за последние 3 месяца до рандомизации или если у них выявлены следующие критерии:
• Перенесенный за последний месяц инсульт или инсульт со стойкими неврологическими нарушениями, перенесенный за последние 12 месяцев до рандомизации.
• Участие в других клинических исследованиях в последние 30 дней.
• Участие в ранее проводившихся исследованиях по изучению исходов ХСН.
• Необходимость в терапии неразрешенными данным исследованием препаратами.
• Тяжелые заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствуют включению пациента в настоящее исследование.
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам.
• Существующая наркотическая или алкогольная зависимость.
• Юридическая неправоспособность или ограниченная правоспособность.
• Частота сердечных сокращений в покое < 60 ударов минуту, если не установлен водитель ритма.
• Систолическое артериальное давление в покое < 100 мм рт.ст.
• Гипонатриемия < 130 нмоль/л.
• Гиперкалиемия > 5,5 мэкв.
• Диагностированный стеноз обеих почечных артерий.
• Атрио–вентрикулярная блокада более 1 степени без функционирующего водителя ритма.
• Обструктивные болезни легких, при которых, по мнению исследователя, бисопролол может быть противопоказан.
• Некомпенсированный гипотиреоз или тиреотоксикоз.
• Феохромоцитома.
• Выраженная почечная недостаточность с уровнем креатинина > 220 мкмоль/л.
• Выраженная печеночная недостаточность с трехкратным превышением нормальных значений уровней АЛТ или АСТ.
• Ангионевротический отек в анамнезе.
• Прямые показания к обязательному назначению ингибитора АПФ или b–блокатора.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Острый коронарный синдром в течение последних 3 месяцев до рандомизации.
• Планируемая чрескожная коронарная ангиопластика или операция коронарного шунтирования.
• Чрескожная коронарная ангиопластика или операция коронарного шунтирования в последние 3 месяца до рандомизации.
• Обструктивная или рестриктивная кардиомиопатия.
• Активный миокардит.
• Органический порок сердца с гемодинамическими нарушениями, требующий хирургической коррекции.
• Трансплантация сердца в анамнезе или ожидание трансплантации сердца.
• Врожденные заболевания сердца.
Цели исследования
Первичной целью исследования является сравнение комбинированной конечной точки (отдаленной общей смертности и госпитализаций по всем причинам) для стартовой терапии бисопрололом в сравнении с эналаприлом, которые сначала назначаются в виде монотерапии с последующим переходом на комбинированную терапию обоими препаратами. На первом этапе будет протестирована гипотеза о том, что стартовая терапия бисопрололом не уступает стартовой терапии эналаприлом. Если эта гипотеза окажется справедливой, на втором этапе будет исследовано возможное превосходство начальной терапии бисопрололом над стартовой терапией эналаприлом.
Вторичными целями исследования являются сравнение эффективности и безопасности бисопролола и эналаприла в отношении общей смертности, в отношении госпитализаций по всем причинам, сердечно–сосудистых причин смерти и сердечно–сосудистых причин госпитализаций.
Первичная конечная точка
Первичной конечной точкой является комбинированное количество смертей по всем причинам и первых госпитализаций по всем причинам на конец исследования. Для анализа времени до развития этих событий будет использовано событие, наступившее первым.
Вторичные конечные точки
• Первичная конечная точка в конце фазы монотерапии.
• Раннее добавление второго препарата вследствие неадекватного контроля ХСН.
В конце фазы монотерапии и в конце исследования:
• Отдельные компоненты первичной конечной точки.
• Сердечно–сосудистая смертность (внезапная смерть, фатальный инфаркт миокарда, декомпенсация ХСН, другие сердечно–сосудистые причины смерти).
• Госпитализация по сердечно–сосудистым причинам (инфаркт миокарда, декомпенсация ХСН, другие причины).
Дополнительные параметры,
представляющие интерес
• Количество случаев досрочного прекращения терапии.
• Изменения функционального класса NYHA.
Конечные точки оценки безопасности
• Частота развития и тип нежелательных реакций / тяжелых побочных эффектов.
• Досрочное прекращение терапии из–за нежелательных эффектов, вызванных одним из исследуемых препаратов.
• Артериальное давление и ЧСС.
• Биохимические параметры:
– сывороточный креатинин на первом визите (исходно), на 9–м визите (конец монотерапии) и в конце исследования;
– количество пациентов с уровнем креатинина сыворотки > 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл);
– количество пациентов с уровнем сывороточного креатинина, превышающим > 45 мкмоль/л (0,5 мг/дл).
Организация исследования
Ответственность за проведение исследования возложена на независимый Руководящий комитет. В независимом Комитете спонсор исследования имеет двух представителей без права голоса. Группа по контролю за безопасностью данных (ГКБД) будет непрерывно осуществлять мониторинг исследования для выявления нарушений и нежелательных явлений терапии. ГКБД состоит из трех постоянных членов, двух кардиологов и одного статистика, которые не связаны с врачами, проводящими исследование, или со спонсором. ГКБД периодически просматривает отчеты по безопасности и дает соответствующие рекомендации врачам–исследователям. Оценка конечных параметров будет полностью проводиться независимым комитетом по исходам, который проверит, валидизирует и классифицирует конечные исходы в условиях «ослепления». Комитет по исходам состоит из трех кардиологов, независимых от врачей–исследователей и спонсора. В исследовании задействован независимый центр: Тhe Nottingham Clinical Research Limited (NCRL), Nottingham, UK. База данных исследования будет составляться и обслуживаться центром NCRL, который также будет проводить статистическую обработку данных и составлять отчеты для ГКБД. Спонсором Исследования является компания Merck KgAa, Darmstadt, Germany. Спонсор несет ответственность за мониторинг исследования на местах, а также предоставляет специалиста для статистической обработки результатов исследования.
Исследование будет проводиться примерно в 150 центрах в 17 европейских странах: (Австрии, Бельгии, Хорватии, Чешской Республике, Германии, Финляндии, Франции, Италии, Нидерландах, Норвегии, Польше, Португалии, России, Словакии, Швеции, Швейцарии, Великобританиии) и в Австралии.
Статистический анализ
и размер выборки
Будет проведен анализ для выявления отсутствия различий и наличия превосходства в эффективности двух видов терапии. Для анализа отсутствия различий предпочтительной является выборка пациентов, завершивших протокол (выборка «per protocol»), а для анализа превосходства – выборка пациентов, изначально включенных в исследование (выборка «intention–to–treat»). Выборка «per protocol» включает в себя тех пациентов, которые велись с четким соблюдением протокола за исключением следующих случаев:
– отсутствие клинической стабильности на протяжении последних 7 дней перед рандомизацией;
– если пациент получал ингибитор АПФ или b–блокатор в течение более 7 дней в последние 3 месяца до рандомизации;
– если в течение трех визитов подряд пациент оказывается некомплаентен;
– если второй препарат был без разрешения назначен ранее, чем через 6 месяцев после рандомизации;
– самостоятельное досрочное прерывание назначенной после рандомизации терапии.
Для оценки всех конечных точек будут использоваться параметрические методы. Первичные конечные точки будут оцениваться с использованием лог–рангового критерия. Различия во времени до наступления смертельных исходов (в днях после рандомизации), общий конечный показатель смертности и госпитализаций, а также значимые тяжелые нежелательные явления, не вошедшие в первичные конечные точки, будут оцениваться при помощи лог–рангового критерия. Кривые выживаемости будут построены при помощи теста Каплана–Мейера. Дополнительно части выборок с наступившими событиями будут сравниваться при помощи точного критерия Фишера.
Анализ по подгруппам будет проведен для следующих параметров:
• NYHA класс II/III (до рандомизации).
• Пол
• Возраст < 71 года в сравнении с 71 годом и старше
• Фракция выброса левого желудочка < 28% в сравнении с 28% и более
• Применение и неприменение сердечных гликозидов
• Исходная частота сердечных сокращений < 80 в сравнении с 80 и более ударов в минуту.
• Исходное систолическое артериальное давление < 140 в сравнении со 140 и более мм рт.ст.
• Исходный уровень креатинина в сыворотке < 180 в сравнении со 180 и более умоль/л.
В качестве первой цели настоящего исследования необходимо опровергнуть гипотезу о том, что стартовая терапия бисопрололом уступает стартовой терапии эналаприлом (первая нулевая гипотеза). В группе с начальной терапией эналаприлом мы допускаем возможную частоту событий, равную 40%. Предположительно, бисопролол не уступает эналаприлу по первичной конечной точке, если весь 95%–ный доверительный интервал частоты событий в группе начальной терапии бисопрололом лежит ниже отношения рисков 1,125 (увеличение относительного риска на 12,5% соответствует увеличению абсолютного риска на 5%) при сравнении с аналогичным показателем в группе эналаприла (рис. 2). Мы допускаем, что бисопролол в начале терапии снизит частоту развития первичных исходов, по крайней мере, на 15% по сравнению с эналаприлом, то есть до 34%. В этом случае с вероятностью, по меньшей мере, в 92% и при уровне значимости в 2,5% (односторонний тест, нормальное распределение) можно показать, что бисопролол не уступает эналаприлу при размере выборки «per–protocol» в 450 человек. Поскольку ожидается, что около 10% рандомизированных пациентов не будут соответствовать критериям анализа «per–protocol», в исследование будет включено 1000 пациентов. Если частота событий (объединенные данные) окажется ниже ожидаемой после включения 500 пациентов, это будет являться предпосылкой для увеличения объема выборки.
Если будет доказано отсутствие различий в эффективности двух вариантов терапии, следующим этапом анализа будет являться установление превосходства бисопролола. Если предположить, что бисопролол снижает частоту событий первичной конечной точки на 25%, то есть с 40% (в группе начальной терапии эналаприлом) до 30%, то для доказательства превосходства бисопролола с 90% вероятностью и 5% уровнем значимости (двусторонний тест) будет достаточно объема выборки «intention–to–treat» в 500 человек в каждой группе.
Обсуждение
Все руководства по терапии сердечной недостаточности рекомендуют начинать лечение с назначения ингибиторов АПФ, а b–блокаторы назначаются при достижении максимальных доз ингибиторов АПФ [10,11]. Тем не менее такая последовательность назначения препаратов не подкрепляется доказательной медициной и является следствием того, что эффекты ингибиторов АПФ в отношении смертности и морбидности были доказаны раньше аналогичных эффектов b–блокаторов. Порядок назначения препаратов может быть принципиальным, и целью исследования CIBIS III является выявление оптимальной последовательности терапии. Существуют множество предпосылок для того, чтобы отдать приоритет началу терапии с использованием b–блокаторов, а не с ингибиторов АПФ: ранняя активация симпатической нервной системы при ХСН [1]; вероятные преимущества влияния b–блокаторов на внезапную смерть [2–9, 21], что особенно важно на ранних стадиях ХСН [19, 20]; двойной ингибирующий эффект b–блокаторов на ренин и симпатическую нервную систему; профилактика почечной недостаточности (побочное действие ингибиторов АПФ) приемом b–блокаторов [24,25].
Важной отличительной особенностью CIBIS III является то, что в него будут включаться и пожилые пациенты. Большинство пациентов с ХСН – это люди пожилого возраста, и именно эта возрастная группа обычно плохо представлена в исследованиях по выживаемости и морбидности. Таким образом, для этого большинства пациентов наши знания о наиболее эффективных методах лечения ХСН достаточно ограничены. Несмотря на небольшое количество данных, общеизвестным является факт того, что пожилые пациенты плохо переносят целевые дозы как ингибиторов АПФ, так и b–блокаторов [27,28]. Как показывает клиническая практика, препарат, назначенный первым (например, ингибитор АПФ) имеет больше шансов применяться более длительное время и в адекватных дозах [14–16]. Следовательно, не вызывает сомнений, что вопрос о порядке и начале лекарственной терапии ХСН имеет большую практическую значимость для всех пациентов, и особенно требует изучения у пожилых людей. Поскольку у b–блокаторов по сравнению с ингибиторами АПФ более выражен положительный эффект в отношении смертности и морбидности [2–9], логично было бы отдать приоритет быть назначенными первыми b–блокаторам.
Мы выбрали открытый дизайн исследования по нескольким причинам. Если бы мы замаскировали два варианта терапии, практически было бы невозможно провести исследование: в длительном исследовании, таком как CIBIS III, часто возникает необходимость индивидуальной коррекции доз препаратов в фазе комбинированной терапии, (например, из–за развития нежелательных эффектов). При открытом варианте дизайна такая коррекция возможна, и это является преимуществом данного типа исследования. Другим положительном моментом открытого исследования является то, что его условия сходны с условиями реальной клинической практики, и они обеспечивают практический подход в соответствии с общепринятыми принципами клинической медицины. Такой дизайн особенно подходит для исследований с b–адреноблокаторами при ХСН, где схема титрации доз зависит от индивидуальной реакции пациента на проводимое лечение. Возможность индивидуального изменения доз не обязательно накладывает риск на результаты исследования. В ретроспективном анализе MERIT–HF и CIBIS II эффекты терапии в отношении смертности и заболеваемости были сопоставимы у пациентов, принимавших как малые, так и большие дозы препаратов, если дозы b–блокатора увеличивались постепенно до максимально переносимых пациентом [29,30].
Выбранная первичная конечная точка анализа отражает тот факт, что у пациентов с ХСН в равной степени важно снизить частоту госпитализаций и улучшить выживаемость. Среди пожилых пациентов, возможно, основной задачей будет являться именно уменьшение госпитализаций. В соответствии с этим в рекомендациях Европейского Общества кардиологов по терапии ХСН говорится, что улучшение качества жизни пациентов является такой же важной целью лечения, как и улучшение выживаемости [10]. Таким образом, несмотря на открытый дизайн и некоторое смещение интересов в сторону госпитализаций, мы не рассматриваем летальность, как единственный компонент первичной конечной точки. Более того, процедура централизованной рандомизации по телефону и «ослепленная оценка» конечных точек специальным независимым комитетом ограничивает любые возможности возникновения субъективных пристрастий исследователя, а также позволяет провести качественный сравнительный анализ двух вариантов терапии, даже несмотря на открытый дизайн.
Относительно продолжительная фаза монотерапии была избрана в связи с тем, что большинством включенных в исследование пациентов будут пожилые люди. Исходя из нашего опыта легче и безопаснее добавлять второй препарат, если пациент в течение некоторого времени «стабилен» на фоне терапии первым препаратом. Мы предполагаем, что для пожилых людей может потребоваться больше времени для такой стабилизации, чем для более молодых пациентов.
Во время первой фазы монотерапии не допускается начало дополнительного использования блокаторов альдостероновых рецепторов или антагонистов ангиотензиновых рецепторов. Это не только идет вразрез с принципами доказательной медицины, но также может повлиять на результаты исследования CIBISS III.
Отсутствие различий в эффективности двух вариантов стартовой терапии будет оцениваться на всей выборке включенных в исследование пациентов. Если бы анализ по отсутствию различий проводился в выборке «intention–to treat», это привело бы к искажению результатов, т.е. возросла бы вероятность выявления отсутствия различий в вариантах начальной терапии.
Ожидаемая в CIBIS III частота развития событий взята из исследования ELITE II [31], в котором 85% включенных пациентов были старше 65 лет. Эти пациенты тоже ранее не получали терапию ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов и, таким образом, схожи с выборкой пациентов в исследовании CIBIS III. За медиану периода наблюдения, составившую около 1,5 лет, частота событий комбинированной смертности/госпитализаций по всем причинам составила около 45%. Мы ожидаем, что пациенты в исследовании CIBIS III в среднем окажутся несколько старше, чем в исследовании ELITE II, поскольку мы не будем включать пациентов моложе 65 лет. Мы также ожидаем, что большинство пациентов будут включены в исследование в связи с госпитализацией по поводу впервые возникшей сердечной недостаточности. Эти три фактора могут увеличить частоту конечных событий по сравнению с исследованием ELITE II. Тем не менее в исследовании CIBIS III пациенты будут получать комбинированную терапию эналаприлом и бисопрололом в течение времени с медианой около 1 года, что, вероятно, даже уменьшит частоту конечных событий по сравнению с исследованием ELITE II. Таким образом, частота развития комбинированных исходов (смертность/госпитализация по всем причинам) ориентировочно должна составить 40%, а не 45% при медиане периода наблюдения, равной 1,5 года. Учитывая данные о том, что b–блокатор в качестве начальной терапии ХСН более эффективен, чем ингибитор АПФ, мы считаем, было бы справедливо допустить, что стартовая терапия бисопрололом способна снизить частоту развития первичных конечных событий, как минимум, на 15% по сравнению со стартовой терапией эналаприлом. В таком случае исследование будет иметь достаточную статистическую мощность, чтобы продемонстрировать отсутствие превосходства эналаприла над бисопрололом. Кажется нецелесообразным ожидать 25% уменьшение частоты развития первичных конечных событий в группе со стартовой терапией бисопрололом, но в этом случае для выявления превосходства бисопролола статистическая мощность будет превышать 90%.
Выводы
Порядок назначения лекарственных препаратов при ХСН может иметь принципиальное значение хотя бы потому, что многие пациенты не в состоянии переносить оптимальные дозы одновременно ингибитора АПФ и b–блокатора. На сегодняшний день рекомендуется назначать терапию ХСН с ингибитора АПФ, постепенно повышать его дозу до целевого уровня и затем добавлять b–блокатор. Такой порядок лекарственной терапии не доказан с позиций доказательной медицины. Существует много доводов в пользу теории о целесообразности начала лечения ХСН с b–блокатора, а не с ингибитора АПФ. Исследование CIBIS III было специально спланировано и разработано для выяснения оптимального порядка назначения лекарственной терапии. Если будет доказано превосходство одного из вариантов стартовой терапии, мы будем знать, с какого препарата следует начинать лечение ХСН – с ингибитора АПФ или с b–блокатора. Если в исследовании не будет выявлено преимуществ стартовой терапии бисопрололом по сравнению с терапией эналаприлом, то выбор препарата будет предоставлен врачам в каждом конкретном случае. Результаты, подтверждающие преимущества бисопролола над эналаприлом в качестве начальной терапии ХСН, кардинальным образом могут поменять представления о терапии ХСН.
На момент написания статьи в исследование CIBIS III рандомизированны 500 пациентов. Набор пациентов планировалось завершить во втором квартале 2004 года. Последний включенный в исследование пациент будет наблюдаться на протяжении 1 года, и исследование будет завершено во втором квартале 2005 года. Опубликование результатов CIBIS III планируется в начале 2006 года.

Обзор подготовлен по материалам
R. Willenheimer, E. Erdmann, F. Follath et al.
Comparison of treatment with bisoprolol vs. enalapril
in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS–III
The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 493–500.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak