Сравнительное изучение влияния амлодипина, индапамида, гипотиазида и гипернатриевой диеты на элементный статус и уровень церебрального кровотока в эксперименте

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 1046
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Гришина Т.Р., Громова О.А., Садин А.В., Назаренко О.А., Никонов А.А., Волков А.Ю. Сравнительное изучение влияния амлодипина, индапамида, гипотиазида и гипернатриевой диеты на элементный статус и уровень церебрального кровотока в эксперименте // РМЖ. 2005. №15. С. 1046

Введение Важной составляющей прогрессивного роста заболеваемости артериальной гипертензией (АГ) и цереброваскулярной патологией (ЦВП) является нерациональное по минеральному составу питание. Решающее значение имеет увеличение потребления поваренной соли более чем в 20 раз и уменьшение в 3–4 раза потребления кальция, калия, магния, противодействующих гипертензивному действию натрия. Деформация минерального рациона приводит к сдвигам водно–электролитного гомеостаза и является важным патогенетическим фактором АГ и ЦВП. Известно, что избыток хлорида натрия в диете усиливает потери калия и магния, сведения о влиянии гипернатриевой диеты на микроэлементный статус немногочисленны и противоречивы. Кровеносные сосуды мозга чрезвычайно чувствительны к балансу Na, K, Mg, Ca. В последнее время отмечается повышение интереса не только к диагностике и коррекции дисбаланса макроэлементов (МаЭ) избытка Na+ и дефицита К+, Mg2+, Са2+, но и эссенциальных микроэлементов (МЭ) Zn, Se, Mn, Cu при ишемии мозга и гипертензии [1].

Важной составляющей прогрессивного роста заболеваемости артериальной гипертензией (АГ) и цереброваскулярной патологией (ЦВП) является нерациональное по минеральному составу питание. Решающее значение имеет увеличение потребления поваренной соли более чем в 20 раз и уменьшение в 3–4 раза потребления кальция, калия, магния, противодействующих гипертензивному действию натрия. Деформация минерального рациона приводит к сдвигам водно–электролитного гомеостаза и является важным патогенетическим фактором АГ и ЦВП. Известно, что избыток хлорида натрия в диете усиливает потери калия и магния, сведения о влиянии гипернатриевой диеты на микроэлементный статус немногочисленны и противоречивы. Кровеносные сосуды мозга чрезвычайно чувствительны к балансу Na, K, Mg, Ca. В последнее время отмечается повышение интереса не только к диагностике и коррекции дисбаланса макроэлементов (МаЭ) избытка Na+ и дефицита К+, Mg2+, Са2+, но и эссенциальных микроэлементов (МЭ) Zn, Se, Mn, Cu при ишемии мозга и гипертензии [1].
Немедикаментозные меры (снижение употребления поваренной соли с пищей и др.) признаны важными для нормализации АД, уменьшения лекарственной нагрузки и рекомендуется всем пациентам независимо от тяжести АГ и медикаментозного лечения на популяционном уровне (ДАГ1). Ограничение соли с 10 г до 4,5 г/сут. (у пожилых людей – до 2 г/сут.) снижает уровень систолического АД на 4–6 мм рт.ст., не сопровождается нежелательными явлениями, повышает эффективность и при этом уменьшает потребность в антигипертензивных средствах [2]. Оптимизация ионного состава пищи как по макро–, так и по микроэлементному составу должна стать основой профилактики и немедикаментозной терапии АГ и ЦВП.
На сегодняшний день существует устоявшееся мнение, что тиазидовые диуретики, сохраняя важную роль в комплексной терапии АГ, оказывают антигипертензивное действие благодаря мочегонному эффекту, уменьшению объема циркулирующей крови [3]. Важная роль принадлежит дегидратации сосудистой стенки и уменьшению ее толщины, что приводит к увеличению емкости сосудистого ложа, увеличению эластичности сосудов и снижению общего периферического сопротивления сосудов. Уменьшение содержания Na+ в сосудистой стенке ослабляет ее чувствительность к веществам прессорного действия из–за уменьшения количества и чувствительности рецепторов [4]. Экспериментальные и клинические наблюдения показали отсутствие параллелизма между диуретическим и гипотензивным эффектами тиазидов. Более того, при длительном применении диуретическая реакция уменьшается или полностью исчезает, объем циркулирующей жидкости восстанавливается, но антигипертензивное действие сохраняется, и это происходит благодаря расслабляющему влиянию препаратов на гладкую мускулатуру сосудов [3].
Антигипертензивный эффект гипотиазида (активное вещество – гидрохлортиазид), развивающийся через 3–4 дня и достигающий оптимума через 3–4 недели, номинирован в доказательной медицине по высшей шкале А (высокая достоверность, основанная на заключении систематических обзоров) [5]. Многочисленные побочные эффекты тиазидов также высоко достоверны (головная боль А, гипонатремия (спутанность сознания, судороги, ослабление процессов мышления, утомляемость, раздражительность, спазмы в мышцах) – уровень доказательности В (достоверность основана на нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях) [5]. Частота гипокалиемии при приеме гидрохлортиазида достигает очень высоких цифр – 8,1% и проявляется тяжелой симптоматикой (сухость во рту, повышенное чувство жажды, неритмичное сердцебиение, изменение настроения, спазмы и боль в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость, слабый пульс). Прием препарата у 6,5% вызывает гиперурикемию, до 10% – анорексию, половую слабость, фотосенсибилизацию [5].
Гидрохлортиазид резко усиливает токсическое действие лития, это объясняется потерями ионов Na+ и Cl– [6,7].
Индапамид обладает дозозависимым гипотензивным эффектом. В дозе 2,5 мг развивается максимальное гипотензивное действие препарата при незначительном увеличении диуреза. Индапамид реализует антигипертензивное действие, уменьшая высвобождение норадреналина, стимулирует выделение депрессорного пептида адреномедуллина, эндотелиального релаксирующего фактора, вазодилатирующих простагландинов, уменьшает чувствительность сосудистой стенки к вазоактивным веществам, улучшает эластичность сосудов [3], ослабляет симпатические вазоконстрикторные влияния, а также прямо ингибирует потенциал–зависимые кальциевые каналы в клетках гладкой мускулатуры сосудов, проявляя свойства мощного блокатора кальциевых каналов. Кроме того, важным фактором антигипертензивного действия индапамида является уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка [2,8]. Индапамид значительнее, чем гидрохлортиазид, повышает уровень триглицеридов в крови, но слабее, чем тиазидные диуретики, потенцирует токсичность лития [5].
Нами не обнаружено доказательных данных о положительном влиянии мочегонных средств (гидрохлортиазида и индапамида) на церебральную гемодинамику. В то же время противопоказанием для назначения индапамида является не только декомпенсированный сахарный диабет, но и острые нарушения мозгового кровообращения. Эффективность амлодипина при АГ и стенокардии напряжения общепризнана. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) улучшают мозговую гемодинамику при лечении гипертензивных состояний (А). Амлодипин является наиболее безопасным по числу побочных эффектов у больных со стабильной стенокардией напряжения (В) [5].
Общеизвестно, что гидрохлортиазид и индапамид увеличивает почечную экскрецию ионов Na+, K+, Mg2+, что приводит к снижению содержания этих ионов в крови. Давно установленным фактом является и то, что тиазиды уменьшают не только плазменное, но и внутриклеточное содержание калия. Имеются единичные сведения о влиянии тиазидовых диуретиков и близкого к ним индапамида на обмен Li [6,7]. Данных о влиянии этих препаратов на почечную экскрецию других ионов, в том числе известных эссенциальных и токсических МЭ (Al, As, B, Cd, Co, Cr, Ni, Mn, Mo, Se, V, Zn, Pb), нами не обнаружено, тогда как многие из них преимущественно экскретируются с мочой (Al, B, Cd, Cr, Ni, Mo, Se, V, Zn, Pb).
Целью исследования является сравнительное изучение влияния гипернатриевой диеты, гидрохлортиазида, индапамида и амлодипина на уровень мозгового кровотока, содержание МЭ в цельной крови и их почечную экскрецию.
Методы исследования
Исследования проведены на 114 взрослых лабораторных крысах обоего пола, весом 200–250 г, находившихся на стандартном рационе вивария. Животные были рандомизированы по 5 равным группам. Крысам первых трех групп ежедневно однократно внутрь через зонд в течение двух недель вводили один из исследуемых лекарственных препаратов: амлодипин, гидрохлортиазид или индапамид. Животные первой группы получали амлодипин (Гедеон Рихтер А.О., Венгрия) в дозе 0,14 мг/кг, второй группы – гидрохлортиазид по 2 мг/кг, третьей группы – индапамид из расчета 0,1 мг/кг. Крысы, находясь на стандартном рационе вивария, для свободного питья получали воду. Четвертая группа животных лекарственных средств не получала и находилась на гипернатриевом рационе. Для этого крысам 4 группы вместо воды для питья давали 1%–ный раствор поваренной соли, что вело к развитию у них солевой гипертензии и хронической недостаточности мозгового кровообращения [9]. Пятая группа была контрольной.
Через две недели исследования у всех животных определяли величину суточного диуреза. Забор крови в количестве 2 мл осуществляли путем внутрисердечного пунктирования. Мочу и кровь помещали в стерильные пластиковые пробирки.
Перед забором крови измерялся уровень мозгового кровотока методом лазерной допплеровской флуометрии. Использовали модель глобальной церебральной ишемии, вызываемой путем перевязки обеих общих сонных артерий. Измерение церебрального кровотока выполняли у наркотизированных крыс. Производили разрез кожи головы по средней линии, затем с помощью бормашины выполняли трепанацию черепа. На поверхность теменной доли левого полушария устанавливали игольчатый датчик «N» (диаметр 0,8 мм) лазерного допплеровского флоуметра BLF 21 (Transonik Systems Inc., США). Фоновые показатели мозгового кровотока измеряли после 10–15–минутной адаптации животных к условиям эксперимента. Далее моделировали глобальную церебральную ишемию, после чего регистрировали кровоснабжение головного мозга в течение 30 минут.
В полученных биосубстратах (кровь, моча) проводили определение концентрации химических элементов (Al, As, B, Сa, K, Na, Cl, Si, Cd, Co, Cr, Ni, Mn, Mo, Se, V, Zn, Pb) методом МАСС–спектрометрии. Для этого полученные образцы мочи и крови предварительно были высушены при t=105°C в течение 6 часов в сушильном шкафу и взвешены на аналитических весах Perkin Elmer AD–6 Autobalance (с точностью до 0,1 мг). Затем навески материала переносили в автоклав (тефлоновый сосуд Весселя) и добавляли 1 мл 70% HNO3 (ОСЧ), прошедшей вторичную перегонку. Автоклав помещали в микроволновую систему пробоподготовки MD–2000 фирмы CEM (США), обеспечивающую высокое давление и температуру кипения HNO3. Разложение пробы проводили методом «мокрого озоления» [10]. Для контроля чистоты анализа использовали отдельно приготовленный раствор «холостой пробы» с содержанием HNO3, H2O2, H2O в пропорциях, идентичных содержанию этих реагентов в исследуемых образцах. Методика пробоподготовки с использованием СВЧ нагрева в тефлоновых «бомбах» позволяет проводить быстрое «вскрытие» биопробы, избежать потерь летучих элементов (As, Se и т.д.), с высокой эффективностью разложить биологическую матрицу, влияющую на результаты анализа. В качестве внутреннего стандарта в растворы вводили индий в концентрации 25 мкг/л. Калибровочные растворы были приготовлены из стандартных растворов фирмы VTRC с известным содержанием в диапазоне от 5–1000 мгк/л (10–7%). Полученные растворы анализировались на масс–спектрометре с ионизацией в индуктивно–связанной плазме «VG Plasma Quad PQ2 Turbo» (Англия), рабочая мощность СВЧ генератора 1,3 кВтб, расход плазмообразующего газа (аргон) 14 л/мин, расход транспортирующего газа 0,89 мл/мин [10]. Проводилось 3 экспозиции каждого образца, время интегрирования сигнала 60 сек. Результаты анализа «холостой пробы» автоматически вычитались в анализе. Единицы измерения МЭ – мкг/г.
Статистическую обработку проводили с использованием критериев t Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Полученные данные показывают, что минерализация рациона поваренной солью существенно ухудшает кровоток в теменной доле головного мозга интактных крыс. Установлено, что при избыточном потреблении NaCl происходит достоверное снижение интенсивности мозгового кровотока у интактных животных до 10,1±1,3 мл/мин на 100 грамм (p<0,05) по сравнению с контролем 13,8±1,8 мл/мин на 100 грамм (табл. 1).
Уровень церебрального кровотока у крыс, после каротидной окклюзии превентивно получавших амлодипин, составил 21,68±3,8 мл/мин на 100 грамм и был достоверно выше по сравнению с животными с ОМНК на стандартной диете 13,8±1,8 мл/мин на 100 грамм (табл. 1) без превентивного лечения и на гипернатриевом рационе 10,1±1,3 мл/мин на 100 грамм (p<0,05). Уровень мозгового кровотока в этой опытной группе по сравнению с контролем увеличился в среднем на 52,2%, а по сравнению с группой крыс, в избытке получавших NaCl, в 2 раза (табл. 1).
Двухнедельное введение гидрохлортиазида перед моделированием острой ишемии мозга также способствовало достоверному повышению регионального кровотока до 30,51±4,5 мл/мин на 100 грамм, что достоверно выше по сравнению с животными, находившимися на гипернатриевой диете и в группе контроля (табл. 1).
Аналогичные результаты получены при изучении действия индапамида на уровень мозгового кровотока. Церебральная перфузия после каротидной окклюзии на фоне использования индапамида (17,63±3,1 мл/мин на 100,0) достоверно выше, чем при солевых перегрузках (10,1±1,3 мл/мин на 100 грамм, p<0,05, табл. 1).
При сравнении концентрации МаЭ и МЭ в крови крыс контрольной группы и животных, находившихся на гипернатриевой диете (табл. 2 и 3), выявлены следующие факты. Избыточное поступление натрия сопровождалось достоверным увеличением суточной экскреции натрия с мочой, но достоверное увеличение концентрации Na в крови 7948±651,0 мгк/мл по сравнению с контролем 4899±192,4 мгк/мл p<0,05, говорит о том, что почечная экскреция неадекватна нагрузке и формирует положительный натриевый баланс. Кроме того, в группе, находившейся на гипернатриевой диете, отмечалось достоверное увеличение концентрации Cl 3531994±80782 мгк/мл (p<0,05) (p<0,05), Ca 823,9±67,7 мгк/мл (p<0,05), Сu 1005,1±67,09 мгк/мл (p<0,05) в цельной крови по сравнению с контролем. Почечная экскреция хлора в этой группе была в 6 раз выше, чем в контроле, а выделение меди и кальция с мочой в опытной группе не имело достоверных различий с контролем.
Длительное избыточное потребление поваренной соли привело к достоверному снижению значений (p<0,05, табл. 3). в цельной крови Al (3,31±0,31 мгк/мл по сравнению с контролем 4,20±0,51 мгк/мл), Сd (0,248±0,019 мгк/мл против 0,368±0,031 мгк/мл в контроле), Cr (до 3,37±0,33 мгк/мл против 6,28±0,39 мгк/мл в контроле), К (28748±2387 мгк/мл по сравнению с 40698,8±3005 мгк/мл в контроле), Li (0,244±0,016 мгк/мл против 0,384±0,019 мгк/мл в контрольной группе), Mg (1213±147,1 мгк/мл против контроля 1548,2±98,3 мгк/мл), Mn (6,28±0,51 мгк/мл в опыте в контроле 11,25±2,0 мгк/мл), V (94,75±7,76 мгк/мл против 154,9±9,32 мгк/мл в контроле), Zn (3712±187,2 мгк/мл – опыт, 4429,8±223,9 мгк/мл – контроль). Изменения в цельной крови сопровождались увеличением почечной экскреции указанных элементов (табл. 4). Исключением является Li и Mg, суточная экскреция с мочой которых не имела достоверных различий с контролем (р>0,05) (табл. 4).
В концентрациях таких элементов в цельной крови, как As, B, Co, Fe, Mo, Se, Ni, Pb, у животных контрольной и опытной группы, получавших в избытке поваренную соль, достоверных различий не выявлено (p>0,05), что может быть связано с особенностями их фармакокинетики (табл. 3, 4).
Курсовое применение гидрохлортиазида вызвало достоверное увеличение суточного диуреза (p<0,05, табл. 2) и снижение концентрации калия 31076±2568 мгк/мл в цельной крови по сравнению с аналогичным показателем в контроле 40698,8±3005 мгк/мл, натрия 4180±236,2 мгк/мл 4899±192,4 мгк/мл. Кроме выявленной нами гипокалиемии и гипонатриемии, что является известным феноменом гидрохлортиазида, достоверно снизились: концентрация хрома до 3,23±0,44 мгк/мл по сравнению с контролем 6,28±0,39 мгк/мл, бора до 17,47±1,54 мгк/мл против 29,67±2,97 мгк/мл в контроле. Под воздействием гидрохлортиазида также достоверно увеличилась почечная экскреция Se, Сl, Сd, которая не сопровождалась колебаниями концентрации этих элементов в цельной крови (p>0,05, табл. 4).
Использование индапамида в указанной дозе не оказывает мочегонного действия, уменьшает концентрацию Al в цельной крови 3,95±0,24 мгк/мл, увеличивая концентрацию Сd 0,410±0,06 мгк/мл (р<0,05).
В цельной крови животных, получавших в течение двух недель амлодипин, снизилось содержание хлора до 1012498±32458 мгк/мл по сравнению с контролем 2452796±20765 мгк/мл (р<0,05), а концентрация К 71140±4673 мгк/мл и Mg 2950±108,5 мгк/мл была достоверно выше контроля (40698,8±3005 мгк/мл и 1548,2±98,3 мгк/мл соответственно, р<0,05)).
Двухнедельное применение амлодипина не вызывает достоверных отклонений в концентрации эссенциальных и токсических микроэлементов в цельной крови и их почечной экскреции по сравнению с контролем. Таким образом, амлодипин в отличие от гидрохлортиазида не деформирует микроэлементный состав цельной крови.
Обсуждение
Полученные данные показывают, что минерализация рациона поваренной солью существенно ухудшает кровоток в теменной доле головного мозга интактных крыс. Это подтверждает немногочисленные, в том числе и собственные данные о том, что длительная гипернатриевая диета повышает сосудистый тонус и приводит к формированию солевой гипертензии, к снижению мозговой перфузии у гипертензивных и интактных крыс [11]. Повышенная солевая нагрузка формирует как уже известный дисмакроэлементоз, связанный с дефицитом К+, Mg2+ и избытком в организме Na+, Cl–, Са2+ и Сu, так и дисмикроэлементоз по типу дефицита эссенциальных (Cr, Li, Mn, V, Zn) и условно–токсических элементов (Al, Сd, Pb). Выявленные нарушения элементного баланса патогенетически значимы в регуляции сосудистого тонуса. Потери Сr (фактор толерантности к глюкозе), Zn (входит в состав инсулина), Mn (входит в состав митохондриальной изоформы супероксиддисмутазы) при избыточном потреблении Na+ может провоцировать развитие осложняющей АГ и ЦВП патологии (ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, возбуждение нервной системы) [12]. С другой стороны, способность гипернатриевой диеты снижать концентрацию МЭ в цельной крови путем увеличения их экскреции может найти потенциальное клиническое применение при лечении соответствующих интоксикаций. Классическим примером применения гипернатриевой диеты является ее использование в комплексной терапии бромизма, когда обильное питье в сочетании с солевой диетой ускоряет экскрецию брома с мочой.
В работе показано, что амлодипин и мочегонные средства улучшают перфузию головного мозга, что исключительно важно при лечении артериальной гипертензии. Выраженность церебропротективного эффекта была существенно выше при превентивном использовании амлодипина и гидрохлортиазида и в меньшей степени – при применении индапамида. Увеличение кровотока, вероятно, связано с сосудорасширяющим действием исследуемых препаратов, которое обусловлено либо активирующим действием на К+–каналы. При использовании гидрохлортиазида в конечном счете это приводит к уменьшению проникновения в миоциты сосудистой стенки ионов Са2+ или связано с непосредственной блокадой кальциевых каналов индапамидом и амлодипином [3].
Курсовое применение гидрохлортиазида ведет к дефициту Cr и B, что может иметь негативное значение для здоровья. Известно, что назначение гидрохлортиазида ограничено у больных сахарным диабетом. В 1959 году Cr3+ идентифицирован, как фактор толерантности к глюкозе, и его потери на фоне приема гидрохлортиазида отчасти объясняют патогенез этой ятрогении. Дефицит бора, развивающийся под воздействием гидрохлортиазида, может потенцировать гипоэстрогению [14]. Положительным моментом в действии амлодипина является то, что в отличие от гидрохлортиазида препарат не деформирует микроэлементный состав цельной крови.
Увеличение калия и магния в цельной крови при курсовом приеме амлодипина, вероятно, связано с его способностью блокировать вазоконстрикторное действие ангиотензина II и тормозить секрецию альдостерона. Это важно учитывать при комбинированной фармакологической терапии гипертензии препаратами, способными уменьшать активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и БКК, контролируя уровень магния и кальция в крови в динамике.
Известно, что длительная терапия БКК у больных сахарным диабетом в сочетании с АГ приводит к существенному улучшению толерантности к пероральной нагрузке глюкозой. Выявленная в исследовании нейтральность амлодипина по отношению к балансу хрома и цинка может объяснять отсутствие негативного воздействия препарата на углеводный обмен.
Полученные данные о негативном влиянии поваренной соли на макро– и микроэлементый статус показывают важность немедикаментозных мер (снижение употребления поваренной соли с пищей и др.) для нормализации АД. Для лечения минерального дисбаланса алиментарного и ятрогенного происхождения (в результате использования диуретиков) недостаточно простого ограничения чистой рафинированной соли (NaCl), а целесообразно использовать специальные композиции солей, содержащие как микро–, так и макроэлементы.
Таким образом, препараты с антигипертензивным действием (гидрохлортиахид, индапамид и амлодипин) по–разному влияют на элементный статус. Индапамид и особенно гидрохлортиазид вызывают ятрогенный дисмикроэлементоз. Амлодипин таким действием не обладает. Это следует учитывать при их назначении в качестве монотерпии и в комбинации.

Литература
1. Suter P.M. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke // Nutr–Rev. 1999. Vol. 57, N3. P. 84–88.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых средств.– 2–е изд., переаб. и доп.– М.: БИНОМ – СПб.: Невский Диалект, 2002, 856 с.
3. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. – М., Медицинская книга, 2000, – 255 с.
4. Лебедев А.А. Диуретики и кровообращение. М., Медицина, 1984, 208 с.
5. Лекарственные средства. Доказательная медицина, Справочник–путеводитель практикующего врача, рекомендован фармакологическим комитетом МЗ РФ и ВОЗ, М., Гэотар–МЕД, 2003, 794 с.
6. Dupuis Robert E., Cooper April A., Rosamond Laura J., Campbell–Bright Stacy. Multiple delayed peak lithium concentrations following acute intoxication with an extended–release product.// Ann. Pharmacother. 1996. № 4. – Р. 356–360.
7. Kilts C.D. In vivo imaging of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of lithium// J. Clin. Psychiatry. 2000, Vol. 61, № 9. Р. 41–46.
8. Гришина Т.Р., Громова О.А., Орлов Р.Б., Лутай А.В. Клиническая фармакология антагонистов кальция, Москва, 2005, 83 с.
9. Садин А.В., Штрыголь С.Ю., Стрежнева Ю.И. Способ моделирования хронической церебральной ишемии: рационализаторское предложение ИвГМА №2295 от 20.06.2000.
10. Спектральный анализ чистых веществ/ Под ред. Х.И. Зильберштейн. Ленинград, Химия, 1971, 237 с.
11. Садин А.В. Модуляция солевым режимом цереброваскулярных и ренальных эффектов средств, применяемых при нарушении мозгового кровообращения, автореф... к. м. н. дисс. Курск, 2003, 23 с.
12. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро– и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. Москва, Алев–В, 2001, 300 с.
13. Зейлер Г. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов. – Москва, Мир, 1993, 289 с.
14. Fausto D.S., Willams P.J. Biological chemisrty of elements, Cambrige – 2003, 678 p.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak