string(5) "18890"

К третьему десятилетию настоящего века прогнозируется резкое увеличение в мире числа лиц преклонного возраста.
Как видно из рисунка 1, рост числа людей старше 75 лет в общей популяции начался вскоре после окончания Второй мировой войны, достиг пика к 2000 (свыше 150 млн.), прогнозируется его увеличение до 300 млн. к 2030 г.
Старение – естественный неотвратимый процесс, закономерно и постепенно заканчивающийся смертью любого организма. Старение является связующим звеном между жизнью и ее окончанием как, по–видимому, было первоначально предопределено природой (или Абсолютным Разумом). Библейские сказания о долгожителях – патриархах, которые умирали по причине пресыщения долгой жизнью, сегодня воспринимаются, как вполне допустимые. Развитие человечества и цивилизации привели к тому, что кроме старости, как естественной причины смерти (не считая насильственной), появились так называемые болезни, связанные с возрастом, а по сути – дегенеративные заболевания, такие как атеросклероз и его последствия, онкозаболевания, ряд неврологических заболеваний (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, церебросклероз), ставшие главной причиной смерти, но уже смерти преждевременной и поэтому неестественной.
В результате «эпидемии» старения экономика и социальная сфера будут испытывать колоссальное напряжение для обеспечения большой группы своих граждан определенными социальными условиями и соответствующей медицинской помощью. Следует иметь в виду, что во многих так называемых развитых странах уже сейчас в структуре больных высокого риска доминируют лица старше 65 лет. Это хорошо видно из рисунка 2, где к концу 2000–2002 гг. процент этой нелегкой для лечения категории людей составлял 65–75% в США и 49–55% в Соединенном Королевстве.
Поэтому ведутся усиленные поиски для разработки методов: 1) по предотвращению развития такой классической болезни старения, как атеросклероз и его серьезные осложнения; 2) оптимальных методов лечения болезней старческого возраста. Для достижения успеха в этом направлении необходимо использовать методы, влияющие на патогенетические механизмы самого старения и связанных с ним сердечно–сосудистых заболеваний. Одним из подобных факторов является дефицит образования в организме убихинона – КоQ10.
Что такое убихинон или КоQ10?
Как известно, в клетках живых существ, кроме ядра, имеются и другие образования (органеллы), выполняющие различные важные функции. Среди них наиболее известны и играют важную роль митохондрии.
Митохондрия – органелла, выполняющая роль энергетической «станции» организма. Именно в митохондриях осуществляется цикл преобразования аденозиндифосфата и фосфорной кислоты в богатую макроэргами АТФ, обеспечивающую аэробное дыхание животного организма. Являясь в процессе энергообразования переносчиком электронов, убихинон функционирует как жирорастворимая молекула, «снующая», как челнок между флавопротеинами и цитохромной системой липидной фазы митохондриальной мембраны. Освобожденная при переносе электронов энергия запасается в фосфатных связях АТФ [Ленинджер А., 1976].
КоQ синтезируется во всех клетках с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума и имеет определенное число изопреноидов. Число последних определяется видовой специфичностью организма. У человека их 10 (поэтому КоQ человека мы обозначаем, как КоQ10), а у грызунов – 9 (КоQ9). КоQ имеет также восстановленную форму, называемую убихинолом. В этой форме КоQ выступает в качестве антиоксиданта, предотвращающего повреждение мембран в липосомах, липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), в протеинах, ДНК и биологических мембранах [Ibrahim W.H. и соавт., 2000]. В качестве антиоксиданта КоQ10 превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в широкой клинической практике [Ланкин В.З. и соавт., 2004].
Старение и убихинон
Установлено, что старение сопровождается снижением синтеза убихинона [Lenaz F. и соавт., 2000]. Достаточная концентрация в тканях КоQ10 предотвращает патологические окислительные процессы внутри клеток и тормозит процесс старения.
Митохондриальная теория старения исходит из того, что старение является следствием первичного снижения энергообразования вследствие соматических мутаций ДНК митохондрий, вызываемых радикалами кислорода. В этой ситуации клетка должна противодействовать оксидативному стрессу с помощью антиоксидантов, среди которых единственным эндогенным является убихинон. Дефицит убихинона в тканях в этой ситуации способствует нарушениям функции органов [Lenaz F. и соавт., 1980].
Эта теория подтверждается и экспериментальными данными. Миокард пожилых людей (старше 60 лет) содержит на 40–60% меньше убихинона, чем миокард молодых [Kalen A. и соавт., 1989].
Снижение концентрации КоQ10 воздействует отрицательно и на механизмы коагуляции крови. При нормальных концентрациях эссенциальных жирных кислот (пальмитоолеиновой, эйкозатриеновой), поддерживающих нормальный балланс про– и антикоагуляционных факторов, снижение концентрации убихинона может нарушить это равновесие [Pignatti C. и соавт., 1980]. Достаточная концентрация в тканях КоQ10 предотвращает патологические окислительные процессы внутри клеток и тормозит процесс старения. Снижение естественной концентрации КоQ10 с возрастом, а также наблюдаемая при ряде сердечно–сосудистых заболеваний низкая концентрация КоQ10 наводит на мысль о превентивной роли этого важного биологического субстрата, по крайней мере, в предотвращении преждевременной кардиальной смерти.
Работами австралийских исследователей [Rosenfeld F.L. и соавт., 1999, 2002, 2003] установлено:
1. При стимуляции изолированных сердец старых крыс, предварительно получавших КоQ10, после электрической стимуляции сердца работоспособность и максимальная потребность в О2 была значительно выше, чем у контрольных крыс, не получавших КоQ10 (соответственно 48,1±4,1 vs 16,8±4,3; p<0,0001 и 82,1±2,8 vs 61,3±4,0; p<0,01).
При сравнении сердец молодых и старых крыс (без каких–либо лечебных воздействий) было установлено, что сердца старых крыс отличались сниженной работоспособностью и низкой толерантностью к аэробной работе.
2. Трабекулы сердец больных ИБС моложе и старше 70 лет, взятые при кардиохирургическом вмешательстве, инкубировались в условиях, способствовавших развитию ишемии. Часть материала предварительно подвергалась воздействию КоQ10, другая (контрольная) оставалась интактной. В исходном состоянии у лиц старше 70 лет сердца были функционально менее работоспособными, чем у более молодых. Предварительное воздействие с помощью КоQ10 достоверно уменьшало эту возрастную разницу не только в условиях покоя, но и при аэробном стрессе.
3. Пожилые (более 70 лет) и менее пожилые (моложе 70 лет) пациенты в рандомизированном исследовании за 2 недели до кардиохирургического вмешательства получали КоQ10 или плацебо. Было установлено, что у пожилых людей дыхательная функция митохондрий сердец была значительно подавлена сравнительно с лицами моложе 70 лет. Однако у пожилых пациентов, получавших в предоперационный период КоQ10, отмечалась достоверно меньшая концентрация тропонина I в крови, более высокая насосная функция сердца, более короткая продолжительность пребывания в стационаре. Кроме того, была установлена более эффективная дыхательная функция митохондрий. Предоперационная подготовка пожилых больных с помощью КоQ10 повышала митохондриальное энергообеспечение, улучшала функцию сердца в постоперационном периоде, уменьшала повреждение сердца во время операции и ускоряла выписку больных из стационара.
Judy W.V. и соавт. (1993) наблюдали 20 больных высокого риска. По 10 человек в двух группах за две недели до операции больные получали по 100 мг/сут. КоQ10 или плацебо. До операции в обеих группах обнаружено снижение содержания КоQ10 в крови (<0,6 мкг/мл), низкий сердечный индекс (<2,4 л/м2) и низкая фракция выброса (<35%). Предварительное лечение КоQ10 существенно улучшило состояние больных после операции. У них была нормальная концентрация КоQ10 в послеоперационном периоде, более эффективная гемодинамика, не было осложнений, а выписка производилась на 3–5 дней раньше [Judy W.V. и соавт. 1993]. Установлено, что краткосрочное (за 12 часов до операции на сердце) применение КоQ10 в дозе 600 мг не оказывает подобного действия [Taggart D.P. и соавт., 1996].
Ген mev–1 кодирует цитохром в большой подгруппе во втором комплексе ферментов сукцинат–коэнзим Q–оксидоредуктазы. Установлено, что мутанты mev–1–kn1 – гиперчувствительны к окислительному стрессу и преждевременной смерти [Ishii и соавт., 2004]. Возможно, это обусловлено тем, что под влиянием аномального гена увеличивается продукция супероксидных анионов. КоQ10 является незаменимой частью дыхательного процесса в митохондриях. Ishii V. и совт. (2004) установили, что КоQ10 (но не витамин Е) увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, подавляя избыточную выработку окислительных анионов. Ими же установлено, что КоQ10 подавляет также активность гена mev–1, ведущую к чрезмерному апоптозу клеток. Авторы полагают, что экзогенный КоQ10 может способствовать увеличению продолжительности жизни.
Атеросклероз и КoQ10
Основным условием развития атеросклероза является отложение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в субинтимальное пространство артериальной стенки. Нативные ЛПНП легко распознаются специфическими клетками гепатоцитов и поглощаются ими для метаболизации, когда их концентрация в крови начинает превышать норму. Для того чтобы ЛПНП стали атерогенны, они должны быть подвергнуты воздействию свободных радикалов, преимущественно активных форм кислорода. Активированные (окисленные) ЛПНП специфическими рецепторами гепатоцитов уже не распознаются и не захватываются. Зато они свободно распознаются скэвендж–рецепторами («мусорщиками») макрофагов, легко поглощаются ими и в составе макрофагов проникают в субинтимальное пространство артериальной стенки. Так начинается закладка первой и всех последующих атеросклеротических бляшек. Как видно, парадигмой этого процесса является окисление ЛПНП. В организме здорового человека для предотвращения подобного развития событий функционирует мощная оборонительная система антиоксидантов. В основном они поступают в организм извне – это различные витамины. Кроме них, в качестве антиоксиданта выступает и убихинон, постоянно синтезируемый в клетках.
До сего времени надежды исследователей на предотвращение окисления ЛПНП и соответственно атеросклероза связывались с витаминами–антиоксидантами, особенно с токоферолом (знаменитый витамин Е). Однако по результатам крупных проспективных эпидемиологических и клинических исследований складывается отрицательное отношение к возможности применения витаминных антиоксидантов (включая a–токоферол) в целях профилактики атеросклероза [подробности см. в статье Parthasarathy и соавт., 1999; Ланкин В.З. и соавт., 2004]. Достаточно лишь указать на Heart Protection Study, организованного Британским кардиологическим обществом (2003). Среди 20536 больных ИБС, получавших рандомизированно витаминные антиоксиданты (в том числе a–токоферол) или плацебо в течение 5,5 лет, у больных основной группы не было выявлено никаких преимуществ при учете основных конечных точек (смерть, фатальный и нефатальный ИМ и некоторые другие клинические конечные точки). По этой причине применение витаминов С, Е и b–каротина для лечения и профилактики атеросклероза и коронарной болезни сердца не рекомендовано Американской ассоциацией сердца [Tribble D.L., 1999].
Полагаем, что этот неуспех антиоксидантов вопреки теоретическим ожиданиям отчасти может быть объяснен выявленными в последние годы группой соавторов [Thomas S.R. и соавт., 1996, 1997] доказательствами того, что при недостаточном содержании КоQ10 в циркулирующей крови a–токоферол в противовес своим антиоксидантным свойствам может выступать в качестве прооксидантного субстрата в отношении ЛПНП. Eder и соавт. (2002) показали, что избыток в пище витамина Е снижает антиоксидативную активность соответствующих ферментов в эритроцитах крыс, которые вскармливаются антиатерогенным рыбьим жиром. В то же время сочетанное вскармливание трансгенных мышей, лишенных гена апопротеина Е, токоферолом и КоQ10 существенно замедляло развитие атеросклероза [Thomas S.R. и соавт., 2001].
Таким образом, выясняется новая роль КоQ10 в организме – его дефицит может способствовать развитию атеросклероза, дополнительное поступление его экзогенным путем может служить фактором, ингибирующим атеросклероз; в данном случае – за счет подавления проокислительных возможностей a–токоферола.
В 1991 Ingold K. и соавт. на основании накопленных данных (в том числе собственных) высказали следующие положения:
1. При наличии a–токоферола, но отсутствии КоQ10 и/или аскорбиновой кислоты окисление ЛПНП осуществляется через цепочку свободных радикалов.
2. КоQ10 является более эффективным антиоксидантом для ЛПНП, чем a–токоферол.
3. a–токоферол (a–ТОН) регенерируется в ЛПНП через свой радикал a–ТО+ с помощью аскорбиновой кислоты и КоQ10.
4. В отсутствие аскорбиновой кислоты и КоQ10Н2 a–токоферол в ЛПНП усиливает цепные реакции перекисного окисления липидов.
5. КоQ10Н2 является более сложным антиоксидантом ЛПНП, чем a–токоферол, так как он прерывает цепочку свободно радикального окисления ЛПНП.
Изолированные ЛПНП, взятые у здоровых людей, in vitro обогащались витамином Е (D–a–tokopherol–a–ТОН) в сочетании с КоQ10 или без него. Далее ЛПНП исследовались на способность к окислению в экспериментальной металл–содержащей среде (Hamig F–10). Оказалось, что ЛПНП, обогащенные a–токоферолом, подвергались окислению в 6–7 раз сильнее, чем контрольные ЛПНП как в присутствии макрофагов, так и при их отсутствии [Thomas S.R. и соавт., 1996]. Иначе говоря, a–токоферол усиливал окисление ЛПНП не только под влиянием макрофагов, что вполне ожидаемо, но и в их отсутствие. Более того, ЛПНП, взятые у больных с генетическим дефицитом витамина Е и соответственно бедные a–токоферолом, оказывались стойкими к окислению даже при воздействии на них макрофагов. Иначе говоря, был доказан прооксидантный (= проатерогенный) эффект витамина Е. В то же время ЛПНП, содержавшие вит. Е вместе с КоQ10, оказались устойчивыми к окислению. Авторы полагают, что КоQ10 обладает двойным антиоксидантным потенциалом по отношению к ЛПНП – он, с одной стороны, сам обладает антиоксидантными свойствами, с другой – уменьшает прооксидантное влияние вит. Е на ЛПНП [Thomas S.R. с соавт., 1996]. Более того, было установлено, что содержание убихинона в ЛПНП значительно и достоверно увеличивается у пожилых людей, потребляющих по 100 мг КоQ10 в день [Aejmelaеus R. и соавт., 1997; Alleva R. и соавт., 1997].
Отчасти эти клинико–лабораторные результаты подтверждаются экспериментальными исследованиями на модели генетически обусловленного атеросклероза у кроликов Ватанабе с наследственной дислипидемией. При изучении влияния ряда известных антиоксидантов Brasen J.H. и соавт. (2002) установили, что введение указанным животным с атеросклерозом a–токоферола оказало проатерогенное, а КоQ10 – амбивалентное воздействие на атерогенез. Вместе с тем авторы указывают, что относительно малые дозы a–токоферола и КоQ10, использованные в данном исследовании, возможно, были несоразмерны с высокой степенью гиперхолестеринемии у кроликов с наследственной гиперхолестеринемией [Brasen J.H., 2002].
Поскольку резистентность к прооксидантному действию a–токоферола может быть опосредована различиями апопротеина Е в генотипе, было изучено содержание убихонола и токоферола у здоровых людей с различными генотипами апопротеина Е. Установлено, что лица, гомозиготные по апо–Е2 аллелю, отличались высокой активностью параоксаназ и низкой – холестирил–эстергидропероксидаз. У лиц с различными аллелями апо–Е содержание КоQ10 и a–токоферола в ЛПНП было одинаковым, когда генотипы больных сопоставлялись по холестерину, но оно было выше в аллели Е3/Е3, когда генотипы сопоставлялись по белковой части липопротеинов [Battino M., 2003]. Иначе говоря, лица с аллелями Е3/Е3 в своих ЛПНП имеют большую концентрацию КоQ10. Их ЛПНП менее подвержены окислению и, следовательно, атеросклерозу. И эта благоприятная особенность обусловлена и белковым составом липопротеинов. При сопоставлении индийцев и китайцев, проживающих в Сингапуре, по содержанию в плазме крови КоQ10 (включая убихинол—10, КоQ10Н2 и общий КоQ10) было установлено, что индийская популяция отличалась существенно сниженным уровнем КоQ10 (особенно его восстановленных форм). Более высокий риск развития ИБС у индийской, нежели китайской популяции, авторы объясняют этим фактором [Huges К. с соавт., 2002].
Singh и соавт. (2000) воспроизводили у кроликов атеросклероз, вскармливая их трансжирными кислотами в течение 36 недель. Когда пища, способствующая развитию атеросклероза преимущественно за счет окисленных жирных кислот, сочеталась с назначением КоQ10 (по 3 мг/кг веса), все показатели, участвующие в окислительном стрессе, были на значительно более низком уровне, а концентрация убихинола в ЛПНП была достоверно выше, чем у кроликов контрольной группы. Количественная характеристика жировых отложений в бляшках была достоверно более благоприятной, чем у контрольных животных. Изъязвления, фиссуры, разрывы покрышки бляшки, кровоизлияния в бляшку, тромбозы у кроликов основной группы выявлялись достоверно реже. Количество холестерина, триглицеридов в стенке аорты и выраженность окраски суданом, указывающая на интенсивность атероматоза, также были значительно ниже у кроликов основной группы. Логично полагать, что КоQ10 предотвращал окислительный стресс, снимая возможность усиления атерогенеза, причем независимо от уровня гиперлипидемии.
Choy K.J. и соавт. (2003) исследовали возможность использования КоQ10 для предупреждения гиперплазии интимы внутренней стенки артерии трансгенных новозеландских белых кроликов при баллонировании артерии. Основная группа кроликов получала с пищей КоQ10. Исследуемый субстрат оказался не в состоянии предупредить посттравматическую гиперплазию интимы, но было установлено, что у кроликов, получавших КоQ10, по сравнению с контрольными в тканях многих органов (включая сердечную мышцу, головной мозг) концентрация КоQ10 была достоверно выше, как и резистентность липидов плазмы к окислению in vitro.
Итак, КоQ10 является одним из важных участников атерогенеза. При его недостатке в организме атерогенез ускоряется и усиливается. Нормальное содержание КоQ10 в крови (в том числе за счет экзогенного усиления) предохраняет артерии от атеросклероза.
Статины и убихинон
Несмотря на выдающиеся успехи, достигнутые при использовании статинов в целях первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС и лечения тяжелых гипер– и дислипидемий, возникают некоторые проблемы, связанные с их возможными побочными действиями.
Дело в том, что блокируя синтез холестерина на уровне образования мевалоновой кислоты, статины попутно могут подавлять синтез других биологически активных субстанций, в том числе и убихинона [Ланкин В.З. и соавт., 2004; Ellis C.J., Scott R.I., 2003]. Недаром убихинону отводится роль «бедной родственницы» при холестерине [Hargreaves I.P., 2003]. Молодые люди не подвержены снижению уровня КоQ10 под влиянием правастатина и аторвастатина [Bleske и соавт., 2001]. Вероятнее всего, отрицательное влияние статинов на концентрацию КоQ10 отмечается у лиц, которые исходно страдают недостатком убихинона, а это пожилые люди и больные с сердечно–сосудистой патологией, то есть именно те, кому чаще всего и назначают статины. Утешает то, что подавление синтеза под влиянием статинов является частичным и преходящим после добавления убихинона в виде пищевой добавки [Langsjoen P.H., Langsjoen F.M., 2003].
Применение КoQ10 при инфаркте миокарда
В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании (Singh R.B. и соавт., 2003) 73 больных после острого инфаркта миокарда (ИМ) получали КоQ10 на фоне стандартной терапии, 71 – продолжали стандартную терапию. Через 1 год у больных, получавших КоQ10, в 2 раза реже случались сердечно–сосудистые события (24% против 45%, p<0,02), нефатальные ИМ (13,7% против 25%, p<0,05) и кардиальная смерть. У больных, получавших КоQ10, содержание диеновых конъюгатов было значительно ниже, а ХС ЛПВП – достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Основное побочное действие – тошнота – чаще было отмечено у больных контрольной группы (40,8% против 6,8% в основной группе).
При остром ИМ (ОИМ) выявлен один из возможных механизмов положительного действия КоQ10 – предотвращение развития синдрома удлиненного Q–Т. Последний, как известно, сопряжен с более частой кардиальной смертью, особенно у больных ИМ. Kuklinski B. и соавт. (1994) наблюдали в течение одного года 61 больного с острым ИМ. Через 6 часов от начала ОИМ госпитализированные больные рандомизированно получали либо плацебо (n=29), либо КоQ10 в дозе 100/сутки плюс селен (500 мг/сутки (n=32) на фоне одинакового лечения, применяемого при ОИМ и в постинфарктном периоде). У 40% больных контрольной группы наблюдалось удлинение интервала Q–T > 440 мс, в группе больных, получавших антиоксиданты (селен, как и КоQ10, относится к антиоксидантам) удлинения интервала Q–T не наблюдалось (p<0,001). В течение 1 года умерло от повторных инфарктов 6 больных контрольной группы (20%) и ни одного из основной группы (за исключением одной смерти от некардиальной причины). Авторы полагают, что такая благоприятная ситуация у больных основной группы объясняется тем, что они в остром периоде ИМ и далее в течение одного года получали КоQ10 и селен. К сожалению, в данном случае вычленить значимость вклада каждого из двух назначавшихся антиоксидантов (КоQ10 и селена) не представляется возможным.
Влияние КоQ10 на эндотелиальную дисфункцию изучалось Watts G.F. и соавт. (2002) на примере больных дислипидемией и СД 2 типа, т.е. у лиц с наиболее выраженными факторами риска атеросклероза и ИБС. Авторы рандомизировали 40 больных в две равноценные группы, получавшие в течение 12 недель КоQ10 или плацебо. Эндотелиальная функция изучалась с помощью манжеточной пробы на плечевой артерии. С помощью компьютеризированной программы и УЗИ высокого разрешения оценивался диаметр артерии до и после перекрытия плечевой артерии манжеткой тонометра. В качестве группы сравнения обследовались также 18 человек без факторов риска. Оксидативный стресс исследовался по динамике концентрации F2–изопрастана. У больных диабетом и гиперлипидемией была выявлена дисфункция эндотелия, выражающаяся в более слабом ответе на реактивную гиперемию после снятия манжетки, обтурирующей плечевую артерию (3,8±0,5% против 6,4±1,0% у лиц без диабета; p<0,01). При этом нитроглицерин–зависимая вазодилатация у больных оказалась сохранной. Вазодилатация, обусловленная потоком крови (т.е. реактивная), у больных, получавших КоQ10, была более выраженной, чем у больных, получавших плацебо (1,6±0,3% против сужения диаметра артерии на 0,4±0,5% у больных конотрольной группы; p<0,005). Дилатация артерии, обусловленная нитроглицерином, оставалась неизменной в обеих группах. Содержание КоQ10 в крови у получавших этот препарат было в 3 раза больше, чем у лиц контрольной группы (p<0,001), но лечение КоQ10 никак не отразилось на концентрации в крови F2–изопростана, что говорит об отсутствии влияния препарата на оксидативный стресс.
В клинике Playford D.A. (2003) установили, что дислипидемия II типа и эндотелиальная дисфункция, изучаемая на примере лучевой артерии, лучше поддаются лечению, когда применяется комбинированное лечение фибратом и КоQ10, поскольку каждый из этих препаратов в отдельности уступает в эффективности комплексному лечению. Благоприятный сосудистый эффект в данном случае обеспечивался у больных СД 2 типа за счет повышения биоактивности и/или усиления выработки эндотелий–зависимого фактора релаксации, включая окись азота (NO) за счет активации РАПП–рецепторов пероксисом, активируемых их пролифератором.
В другом своем рандомизированном исследовании авторы установили, что КоQ10 у больных с острым коронарным синдромом, существенно снижая уровень липопротеина (а), повышал также уровень холестерина ЛПВП [Singh R.B., Niaz M.A., 1999].
Kishimoto C. и соавт. (2003) изучали эффективность КоQ10 при экспериментальном вирусном миокардите у мышей. У мышей основной группы (n=118), леченных КоQ10, выживаемость оказалась значительно выше (46,8% против 14,3%; p<0,01), чем у контрольной группы (n=110). При этом у мышей основной группы по сравнению с контрольными содержание КоQ10 было достоверно больше, активность сывороточной креатинкиназы достоверно ниже, также как и показатели интенсивности оксидативного стресса. Достоверно ниже был уровень 8–гидрокси–2–деоксигуанозина – показателя повреждения ДНК миокарда. Это соответствовало более слабо выраженному поражению миокарда по данным гистохимического исследования.
Применение КoQ10 при синдроме
реперфузии и ишемии миокарда
Одной из проблем кардиологии является повреждение миокарда при реперфузии. В клиническом плане этот феномен приобретает значимость в условиях палат интенсивного наблюдения у больных ИМ после применения тромболитических средств. Имеются доказательства того, что КоQ10 в эксперименте на животных предотвращает реперфузионное повреждение миокарда, как и при непосредственной ишемии [Лакомкин В.Л. и соавт., 2002; Cristanello J.A. и соавт., 2002; Kwong L.K., 2002]. Указывается также, что вскармливание экспериментальных животных КоQ10 существенно уменьшает последствия холодового стресса на сердце [Murad N., 2001], что может иметь значение в клинике при операциях в условиях гипотермии. В исследованиях Лакомкина В.Л. (2002) изучалось защитное действие КоQ10 в условиях ишемии и реперфузии у крыс. Особенность этой работы заключалась еще и в том, что сопоставлялась эффективность убихинона при использовании двух форм – жиро– и водорастворимых, вводимых крысам соответственно с пищей или водой. Митохондрии, изолированные из сердец крыс, получавших убихинон, отличались лучшей сохранностью структуры и дыхательного контроля. Скорость сукцинат–зависимой генерации супероксидных радикалов в митохондриях из сердец крыс, получавших гидрофильную форму убихинона (35±8 нмоль О2/мин на 1 г белка; p<0,05), была примерно в два раза ниже, чем в контрольной группе (74±12 нмоль О2/мин на 1 г белка; p<0,05), в то время как в группе липофильного убихинона эта величина (48±9 нмоль О2/мин на 1 г белка) достоверно не отличалась от контрольного уровня.
Применение КoQ10
при артериальной гипертонии
КоQ10 – эндогенно образуемый субстрат, действующий как переносчик электронов в транспортной цепи митохондрий. Для предупреждения окислительного и нитратного стресса в клетке необходимо поддержание его оптимального уровня. Особенно это важно при артериальной гипертонии (АГ) и сахарном диабете, поскольку указанные выше механизмы повреждения стенки сосудов наблюдаются часто именно при наличии этих заболеваний.
Burke B.E. и соавт. (2001) изучали гипотензивное действие КоQ10 при изолированной систолической гипертонии у 83 больных в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании. Больные основной группы получали 120 мг/сут. КоQ10 внутрь в течение 12 недель. По окончании исследования обнаружено снижение уровня систолического АД на 17,8±7,3 мм рт.ст. Переносимость лечения была вполне удовлетворительной, ортостатической гипотензии не наблюдалось.
Singh R.B. и соавт. (1999) установили, что лечение больных с АГ КоQ10 в течение 8 недель по 120 мг/сут. достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, уровни инсулина натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки, триглицеридов, липидных пероксидаз, малонового диальдегида и диеновых коньюгатов, а также повышает уровни ХС ЛПВП, витаминов А, С, Е и b–каротина (все значения p<0,005). В контрольной группе аналогичных больных, получавших комплекс витаминов В, установлено только увеличение в крови уровней витаминов С и b–каротина. Авторы полагают, что механизм снижения АД при приеме КоQ10 у гипертоников включает в себя не только предотвращение окислительного стресса, но и улучшение инсулинового ответа на гипергликемию.
Hadgson J.M. и соавт. (2002) изучали эффективность КоQ10 у 74 больных СД 2 типа с дислипидемией и артериальной гипертонией. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, двухкомпонентным. Больные были рандомизированы в 4 группы: 1) получающих КоQ10 по 200 мг/сут., 2) фенофибрат по 200 мг/сут., 3) сочетание этих средств, 4) плацебо. Лечение длилось 12 недель. Фенофибрат не оказал влияния на содержание гликозилированного гемоглобина АIc, уровень артериального давления и содержание в крови F2–изопрастоноидов. У больных, получавших КоQ10, достоверно снизилось систолическое (на 6,1±7,3 мм рт.ст. р=0,02) и диастолическое (на 2,9±1,4 мм рт.ст.; p<0,048) АД, в 3 раза возросло содержание в крови КоQ10 (p<0,001) и достоверно уменьшилась концентрация гликозилированного гемоглобина AIс (на 0,37±0,17%; p<0,0345). Таким образом было установлено, что КоQ10 способен контролировать у больных с СД 2 типа (а фактически с метаболическим синдромом) как артериальное давление, так и уровень гликемии (о чем судили по достоверному снижению гликозилированного гемоглобина). Ценность исследования заключается не только в методической строгости, но и в том, что действие КоQ10 фактически превзошло эффективность такого признанного препарата, как фенофибрат, применяющегося для коррекции гипертриглицеридемий при метаболическом синдроме.
Rosenfeld F. и соавт. (2003) поддерживают правомочность утверждения о гипотензивном действии КоQ10 на основании мета–анализа 8 исследований, посвященных этому вопросу. Анализ их данных показал, что систолическое АД в этих исследованиях в среднем снизилось на 16 мм рт.ст., а диастолическое – на 10 мм рт.ст. С учетом отсутствия у КоQ10 побочных эффектов, авторы полагают, что этот препарат может служить альтернативой лекарственным гипотензивным средствам или может быть использован для усиления их гипотензивного эффекта.
Применение КoQ10
при сердечной недостаточности
С учетом основного предназначения КоQ10 – обеспечения достаточного энергообразования для нормальной функциональной активности клеток (в том числе в миоцитах скелетных мышц и в кардиомиоцитах) – легко предположить, что он может оказаться полезным при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Установлено, что при ХСН по мере уменьшения сократительного миокарда соответственно снижается уровень КоQ10. Степень тяжести СН достоверно коррелирует со степенью снижения уровня КоQ10 [Mortensen S.A., 2003].
Существует значительное число клинических и экспериментальных работ по применению КоQ10 при ХСН. В мета–анализ, произведенный Mortensen S.A., (2003), было включено 13 двойных слепых рандомизированных исследований по данному вопросу. Только в 3 из них, включающих около 10% из 1000 леченных больных, получены нейтральные результаты. Во всех остальных и в сумме всех работ получены достоверные свидетельства: 1) улучшения функционального класса больных, 2) повышения толерантности к физической нагрузке, 3) снижения частоты госпитализаций. Эти данные дали основание в 2003 г. начать многоцентровое двойное слепое исследование Q–SIMBIO, в котором 550 больных СН III–го и IV–го класса по классификации Нью–Йоркской Ассоциации кардиологов были рандомизированы в группы получающих либо плацебо, либо КоQ10 в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Предполагаемая длительность наблюдения – 2 года, конечные точки: кардиоваскулярная смертность и внеплановая госпитализация больных.
В другом мета–анализе, включающем 9 рандомизированных исследований, у больных, принимавших КоQ10, выявлена тенденция к улучшению течения болезни и увеличению продолжительности нагрузочной пробы [Rosenfeld F. и соавт., 2003]. Вместе с тем эти же авторы предоставили результаты собственного рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования по применению КоQ10 у 35 больных ХСН. Установлено, что за 3 месяца лечения у больных основной группы достоверно улучшился класс тяжести СН [Rosenfeldt F. и соавт., 2003].
Исследование Baggio и соавт. (1994) является уникальным по числу участников – 2664 больных СН II и III ФК. Исследование выполнялось в Италии в 173 центрах как открытое постмаркетинговое. Длительность наблюдения – 3 месяца. Ставилась задача изучить клиническую эффективность и безопасность препарата КоQ10. Выраженность клинической симптоматики оценивалась врачами по 7–балльной системе. За период лечения у значительной части больных произошло улучшение со стороны таких показателей, как цианоз (78,1%), отеки (78,6%), субъективное ощущение больными аритмии (63,4%), бессонница (66,28%), головокружение (73,1%). Уменьшение трех или более симптомов наблюдалось у 54%. Побочные явления наблюдались у 36 больных (1,5%), из которых только у 20 человек (0,75%) они были признаны связанными с применением КоQ10.
Для большей демонстративности и детализации эффекта лечения с применением КоQ10 рассмотрим отдельные исследования, выполненные по требованиям доказательной медицины.
Morisco C. и соавт. (1993) представили результаты одногодичного применения КоQ10 у 319 больных хронической застойной недостаточностью кровообращения III–IV ФК в сравнении с группой плацебо (n=322). Исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо–контролируемым. КоQ10 назначался в дозе 2 мг/кг в сутки на фоне обычного лечения. Больные контрольной группы также находились на обычном лечении. Через один год в основной группе госпитализация потребовалась 73 больным, в контрольной – 118 больным (p<0,001), отек легких случился у 20 против 50 больных контрольной группы (p<0,001), сердечная астма – у 97 против 198 (p<0,001). Авторы с полным основанием заключают, что дополнение лечения больных с застойной СН тяжелых классов убихиноном существенно улучшает течение болезни, предупреждает тяжелые клинические осложнения и резко уменьшает потребность в госпитализации. В следующем сообщении Morisco C. и соавт. (1994) сообщили о применении новой методики исследования для оценки эффективности лечения больных СН с помощью радионуклидного детектора VEST, позволяющего мониторировать в амбулаторных условиях фракцию выброса левого желудочка. Этот метод был применен при лечении 6 больных с СН и низкой фракцией выброса (27% в покое, 24% – на пике нагрузочной пробы). После 4–недельного лечения убихиноном указанные цифры возросли до 33% (p<0,05) и 30% (p<0,05). Кроме того, отмечено достоверное увеличение ударного и сердечного выброса [Morisco C. и соавт. 1994]. Hofman–Bang C. и соавт. (1995) в двойном слепом плацебо–контролируемом перекрестном исследовании рандомизировали 79 больных с хронической СН в группу плацебо (обычное лечение) и основную (обычное лечение плюс КоQ10 по 100 мг/сут.). Изучали фракцию выброса (ФВ) в динамике, в покое и при субмаксимальной нагрузке в лежачем положении, показатели нагрузочной пробы и качества жизни. После трех месяцев лечения достоверно возросла величина ФВ при нагрузке объемом, увеличилась толерантность к нагрузке и улучшились некоторые показатели качества жизни.
Известно, что наибольшие сложности встречаются при лечении СН у больных дилатационной кардиомиопатией. Под наблюдением Longsjoen P.H. и соавт. (1990) находились 137 больных с кардиомиопатией с исходной ФВ 25±10,3%. За 3 месяца лечения (обычная терапия + КоQ10) ФВ у них выросла до 41,6±14,3% (p<0,001). Содержание в крови КоQ10 с начального уровня 0,85±0,25 мкг/мл возросло до 2,3 мкг/мл (p<0,001). Была прослежена выживаемость больных за 4 месяца в сравнении с выживаемостью 188 больных СН с более высокой ФВ (<46%). У этой более благополучной по показателям центральной гемодинамики группы за 36 месяцев выживаемость составила 46%, а у больных с низкой ФВ, лечившихся КоQ10, выживаемость составила 75%. Таким образом, получены свидетельства высокой эффективности применения КоQ10 у больных кардиомиопатией с низкой ФВ. Вместе с тем следует отметить, что в исследовании Permanetter В. и соавт. (1992), которые лечили 25 больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией с помощью убихинона (100 мг/сут.), не было достигнуто положительных результатов. Вероятные причины неуспеха – недостаточная доза препарата или его недостаточная усвояемость на фоне дегенеративного поражения мускулатуры сердца.
Диастолическая функция левого желудочка не является пассивным процессом. Она требует определенного энергообеспечения. При его недостатке дополнительное экзогенное поступление убихинона в организм больного может способствовать нормализации диастолической функции. Поэтому убихинон может быть использован не только при застойной, но и при гипертрофической кардиомиопатии. Как известно, ведущим механизмом патологии сердца при этом заболевании является прогрессирующая гипертрофия миокарда левого желудочка сердца, ведущая к диастолической дисфункции. Langsjoen P.H. с соавт. (1997) представили результаты лечения 7 больных с ГКМ препаратом КоQ10 в дозе 200 мг/сут. Повторное обследование было проведено через 3 месяца лечения. Клиническое самочувствие больных улучшилось – исчезли одышка, утомляемость. Произошло уменьшение толщины задней стенки миокарда с 1,37±0,17 см до 1,01±0,15 (D–26%; p<0,005) и межжелудочковой перегородки 1,51±0,17 см до 1,14±0,13 (D–24%; p<0,002).
С помощью убихинона можно лечить дистолическую дисфункцию и другого происхождения. Langsjoen P.H. и соавт. (1993) наблюдали 115 больных с доказанной диастолической дисфункцией вследствие артериальной диастолической гипертензии (60 чел.), пролапса митрального клапана (27 чел.) и хронической усталости (28 чел.). С помощью ЭхоКГ изучались показатели диастолической и систолической функций и толщины миокарда до и после лечения КоQ10. Содержание КоQ10 в крови до лечения равнялось 0,855 мкг/мл, т.е. было ниже нормальных значений. После лечения все изучаемые показатели достоверно улучшились: снижение АД произошло у 85% больных, регресс ГЛЖ у лиц с гипертрофией наблюдался в 53% случаев. По данным ЭхоКГ произошло достоверное улучшение диастолической функции сердца.
Аналогичные результаты были получены Oda Т. (1993), лечившим с помощью КоQ10 детей с пролапсом митрального клапана и признаками диастолической дисфункции миокарда.
Терапевтические рекомендации
КоQ10 применяется в дозировках 100–300 мг [Kuкlinski B. и соавт., 1994; Burke B.E. с соавт., 2004; Mortinsen S.A., 2003].
Оптимальной дозировкой КоQ10 при лечении является 1 мг/кг веса больного при начальных проявлениях болезни; 2 мг/кг при средней и 3 мг/кг при более тяжелой или выраженной форме болезни. Каких–либо противопоказаний к назначению КоQ10 не имеется.
Ожидаемые эффекты лечения проявляются через 1 месяц приема препарата; максимум эффекта наблюдается при сроке лечения от 3 до 6 месяцев. При прекращении приема препарата достигнутый эффект исчезает через 1 месяц или более [Лакомкин В.Л. и соавт., 2002].
В России убихинон выпускается в качестве биологически активной добавки в водорастворимой форме – в виде капель с содержанием 30 мг убихинона в 1 мл под названием кудесан.
Препарат КоQ10 безопасен. Не описано ни одного тяжелого побочного действия или смерти, связанных с применением КоQ10. Встречающиеся в 0,75% случаев побочные явления не влияют на продолжение лечения и проходят самостоятельно [Baggio E., Gardini R. et al., 1994; Singh R.B. и соавт., 2003].
Заключение
Приведенные факты подтверждают тесную связь между процессом старения сердца и снижением концентрации КоQ10 и превентивную роль экзогенного убихинона в восстановлении достаточной функциональной активности сердца у пожилых.
КоQ10 может быть использован как эффективное дополнительное средство при лечении целого ряда заболеваний сердечно–сосудистой системы и для предотвращения ускоренного развития процесса старения. При этом в первую очередь следует иметь в виду такие патологические расстройства сердечно–сосудистой системы, как атеросклероз и дислипидемии, острую и хроническую ИБС, недостаточность кровообращения различной этиологии, в частности, кардиомиопатии, артериальную гипертонию (включая диастолическую дисфункцию сердца вследствие гипертонии и других причин).

Список сокращений
АГ – артериальная гипертония, АД – артериальное давление, апо Е – апопротеин Е, вит. Е – витамин Е, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда, КоQ10 (КоQ) – коэнзим Q10 (убихинон), КоQ10H2 – востановленная форма КоQ10, ЛПВП – липопротеины высокой плотности, ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ОИМ – острый инфаркт миокарда, СД – сахарный диабет, СН – сердечная недостаточность, ФВ – фракция выброса, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Литература
1. Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и соавт. «Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца» Кардиология, 2002, 12, 51–55.
2. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» Кардиология, 2004, 2, 72–81.
3. Aejmelaeus R., Metsa–Ketela T. et al «Ubiquinol–10 and total peroxil radical trapping capacity of LDL lipoproteins during aging: the effects of Q–10 supplementation» Mol.Aspects.Med., 1997, 18, 113–120.
4. Baggio E., Gandini R. et al «Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators» Mol.Aspects.Med., 1994, 15, 287–294.
5. Battino M., Giunta S., Galezzi L. et al «Coenzyme Q10, antioxidant status and ApoE isoforms» Biofactors, 2003, 18(1–4), 299–305.
6. Bleske B.E., Willis R.A., Anthony M. et al «The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10» Am Heart j, 2001, 142(2).
7. Brasen J.H., Koenig K. et al «Comparison of the effects of alpha–tocopherol, ubiquinone–10 and probucol at therapeutic doses on atherosclerosis in WHHL rabbits» Atherosclerosis, 2002, 163, 249–259.
8. Burke B.E., Neuenschwander R., Olson R.D. «Randomized, double–blind, placebo–controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension» South Med.J., 2001, 91(11), 1112–1117.
9. Choy R.J., Deng Y.M. et al «Coenzyme Q(10) supplementation inhibits aortic lipid oxidation but fails to attenuate intimal thickening in balloon–injured New Zealand white rabbits» Free.Radic.Biol.Med., 2003, 1, 35(3), 300–309.
10. Crestanello J.A., Doliba N.M. et al «Effect of coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial function after myocardial ischemia reperfusion» J.Surg.Res., 2002, 102(2), 221–228.
11. Hagreaves I.P. «Ubiquinone: cholesterol’s reclusive cousin» Ann Clin Biochem, 2003, 40 (Pt 3), 207–218.
12. Неart Protection study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet, 2002, 360, 23–33.
13. Hodgson J.M., Watts G.F. et al «Coenzyme Q20 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes» Eur.Clin.Nutr., 2002, 56(11), 1137–1142.
14. Hofman–Bang C., Rehnqvist N., Swedberg K., et al «Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment af chronic congestive heart failure. The Q10 Study Group» J.Card.Fail., 1995, 1(2), 101–107.
15. Hughes K., Lee B.L., Feng X., Ong C.N. «Coenzyme Q10 and differences in coronary heart disease risk in Asian Indians and Chinese» Free.Radic.Biol.Med., 2002, 15, 32(2), 132–138.
16. Ibrahim W.H., Bhagavan H.N., Chopra R.K., Chow C.K. «Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and mitochondria» J of Nutrition, 2000, 130, 2343–2348.
17. Ishii N., Senoo–Matsuda N., Miyake K. et al «Coenzyme Q10 can prolong C. elegans lifespan by lowering oxidative stress» Mech.Ageing.Dev., 2004, 125(1), 41–46.
18. Judy W.V., Stogsdill W.W., Folkers K. «Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery» Clin.Investig, 1993, 71(8), 155–161.
19. Kalen A., Appelkvist E.L., Dallner G. «Age–related changes in the lipid compositions of rat and human tissues» Lipids. 1989 24(7), 579–84.
20. Keith U., Ingold, Vincent W. et al «Autoxidation of lipids and antioxidation by ??tocopherol and ubiquinol in homogeneous solution and in aqueous dispersions on lipids: Unrecognized consequences of lipid particle size as exemplified of oxidation of human low density lipoprotein» Proc.Natl.Acad.Sci., 1993, 90, 45–49.
21. Kishimoto C., Tomioka N., Nakayama Y., Miyamoto M. «Anti–oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice» J.Cardiovasc.Pharmacol., 2003, 42(5), 588–592.
22. Kuklinski B., Weissenbacher E., Fahnrich A. «Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction» Mol.Aspects Med., 1994, 15, 143–147.
23. Kwong L.K., Kamzalov S., Rebrin I., Bayne A.S. et al «Effects of coenzyme Q10 administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat» Free Radic.Biol.Med., 2002, 33(5), 627–638.
24. Langsjoen P.H., Langsjoen P.H., Folkers K. «Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to coenzyme Q10 treatment» Clin.Investig., 1993, 71, 140–144.
25. Langsjoen P.H., Folkers K. et al «Pronounced increase of survival of patients with cardiomyopathy when treated with coenzyme Q10 and conventional therapy» Int.Tissue React., 1990, 12(3), 163–168.
26. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Willis R., Folkers K. «Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10» Mol. Aspects Med., 1997, 18, 145–151.
27. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. «The clinical use of HMG CoA–reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications» Biofactors, 2003, 18 (1–4), 101–111.
28. Lenaz G., D’Aurelio M., Merlo Pich M. et al «Mitochondrial bioenergetics in aging» Biochim.Biophys. Acta, 2000, 1459(2–3), 3997–404.
29. Linnane A.W., Zhang C., Yarovaya N. et al «Human aging and global function of coenzyme Q10» Ann.Y.Acad.Sci, 2002, 959, 396–411.
30. Morisco C., Trimarco B., Condorelli M. «Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long–term multicenter randomized study» Clin.Investig., 1993, 71(8), 134–136.
31. Morisco C., Nappi A., Argenziano L. et al «Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamic during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short–term coenzyme Q10 treatment» Mol.Aspects Med., 1994, 15, 155–163.
32. Mortinsen S.A. «Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end–points of «Q–symbio»– a multinational trial» Biofactors, 2003, 18, 79–89.
33. Murad N., Takiuchi K. et al «Coenzyme Q10 exogenous administration attenuates cold stress cardiac injury» Jpn.Heart.J., 2001, 42(3), 327–338.
34. Oda T. «Recovery of the Frank–Starling mechanism by coenzyme Q10 in patients with load–induced contractility depression» Clin.Investig., 1993, 71, 150–154.
35. Parthasarathy as, Santanam N., Ramachandran S., Meilhac O. «Oxidants and antioxidants in atherogenesis: an appraisal» Journal of Lipid Research, 1999, 40, 2143–2157.
36. Permanetter B., Rossy W., Klin G., Weingartner F., Seidl K.F., Blomer H. «Ubichinone (coenzyme Q10) in the long–term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy» Eur.Heart J., 1992, 13, 11, 1528–1533.
37. Pignatti C., Cocchi M., Weiss H. «Coenzyme Q10 levels in rat heart of different age» Biochem.Exp.Biol., 1980, 16(1), 39–42.
38. Playford D.A., Watts G.F., Croft K.D., Burke V. «Combined effect of coenzyme Q10 and fenofibrate on forearm microcirculatory function in type 2 diabetes» Atherosclerosis, 2003, 168(1), 169–179.
39. Rosenfeldt F., Hilton D., Pepe S., Krum H. «Systematic review of effect of coenzyme Q10 in phtysical exercise, hypertension and heart failure» Biofactors, 2003, 18(1–4), 91–100.
40. Rosenfeldt F.L., Pepe S. et al «Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue» Biofactors, 1999, 9(2–4), 291–299.
41. Rosenfeldt F.L., Pepe S., Linnane A. et al «The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium» Biogerontology, 2002, 3(1–2), 37–40.
42. Rosenfeldt F.L., Pepe S., Linnane A., Nagley P. et al «Coenzyme Q10 protect the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients» Ann. N.N.Acad.Sci., 2002, 959, 355–359.
43. Singh R.B., Shinde S.N., Chopra R.K., et al «Effect of coenzyme Q10 on experimental atherosclerosis and chemical composition and quality of atheroma in rabbits» Atherosclerosis, 2000, 148(2), 275–282.
44. Singh R.B., Niaz M.A. «Serum concentration of lipoprotein(a) decreases on treatment with hydrsoluble coenzyme Q10 in patients with coronary artery disease: discovery of a new role» Int.J.Cardiol., 1999, 68(1), 23–29.
45. Singh R.B., Neki N.S. et al «Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction» Mol.Cll.Biochem., 2003, 264(1–2), 75–82.
46. Singh R.B., Niaz M.A., Rastogi S.S. et al «Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease» J.Hum.Hypertens., 1999, 13(3), 203–208.
47. Taggart D.P., Jenkins M., Hooper J. et al «Effect of storm–term supplementation with coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac operations» Ann.Thorac.Surg., 1996, 62(4), 1243–1244.
48. Thomas S.R., Jifi N., Stocker R. «Cosupplementation with coenzyme Q10 prevents the prooxidant effects of ??tocopherol and increases the resistance of LDL to transition metal–dependent oxidation initiation» Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 1996, 16, 687–696.
49. Thomas S.R., Neuzil J., Stocker R. «Inhibition of LDL oxidation by ubiquinol–10. A protective mechanism for coenzyme Q10 in atherogenesis?» Mol.Aspects Med., 1997, 18, 85–103.
50. Tribble D.L. «AHA Science Advisory. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasis on vitamin C, vitamin E, and beta–carotene: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association», Circulation, 1999, 99, 591–595.
51. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D. et al «Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus» Diabetologia, 2002, 45(3), 420–426.