string(5) "19037"

Анализируя факторы риска (ФР) различных ССЗ, на которые должно быть направлено профилактическое лечение, приходим к заключению о тесном их переплетении, когда само заболевание может быть первопричиной другого и наоборот. Так, гипертоническая болезнь является состоянием, способствующим развитию атеросклероза, в свою очередь, на фоне поврежденных сосудов легче формируются признаки артериальной гипертензии. Таким образом, установить причинно–следственные связи подчас бывает сложно. С другой стороны, именно повторяемость многих факторов риска в патогенезе различных ССЗ и создает условия для однонаправленного воздействия на них.
Наиболее часто изучаются факторы риска ИБС и атеросклероза. Они условно подразделяются на:
– не поддающиеся изменению (возраст, пол, наследственность);
– корригируемые (модифицируемые, изменяемые) – АД, курение, несбалансированное питание, ожирение, недостаточная физическая активность;
– частично корригируемые – гиперлипидемия (ГЛ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), сахарный диабет, психоэмоциональное напряжение.
Многочисленные исследования, посвященные патогенезу заболеваний, достаточно подробно описывают значение каждого из ФР, поэтому в данной статье мы приведем лишь их краткую характеристику.
Возраст. ИБС молодеет. По данным коронарографии даже в возрасте до 40 лет стенозирующий коронароатеросклероз выявляется в 42% случаев. Естественно, с возрастом эта цифра, как и степень стенозирования сосудов, увеличивается. В возрасте до 30 лет поражение сосудов атеросклеротическими бляшками выявлялось крайне редко, что, однако, не исключало факта наличия ишемической болезни сердца. Именно в возрасте до 30 лет чаще встречается внезапная коронарная смерть.
Пол. Поражение ИБС мужчин не вызывает сомнений. Особенно это выражено в молодом возрасте, с годами соотношение мужчин и женщин выглядит следующим образом:
В пожилом возрасте страдают ИБС одинаково. Эти же тенденции прослеживаются и в развитии атеросклероза. У менструирующих женщин атеросклероз диагностируется крайне редко. В постменопаузе снижение уровня эстрогенов приводит к повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина (ХЛ) и триглицеридов (ТГ) и снижению ЛПВП, что дает толчок к возможным изменениям в стенке сосудов.
Наследственность. Наибольшее значение приобретает этот параметр в молодом возрасте. Основное внимание должно уделяться не только фактам доказанным заболеваний ССС, но и наличию в семьях наследственных нарушений липидного обмена, свертываемости, артериального давления, реактивности со стороны нервной системы. Роль наследственного фактора определяется наличием генов, мутации которых могут вызвать гиперхолестеринемию и ранний атеросклероз. Среди генов, ответственных за атеросклероз, выделяют гены рецепторов ЛПНП, гены рецепторов хиломикронов («скевенджер» – рецепторы), гены рецепторов инсулина. Среди генов белков ЛП выделены гены основных апо–ЛП, ферментов, холинэстеразы, печеночной триглицеридной липазы, белков сосудистой стенки (фибриногена, протромбина) и факторов роста (инсулина, тромбоцитарных факторов роста). Изменение любого из них может явиться пусковым моментом к развитию атеросклероза. Эти данные ставят под сомнение гипотезу о наличии единого гена, отвечающего за развитие атеросклероза.
АГ. По данным литературы, безусловно, это один из трех основных предикторов развития атеросклероза (вместе с курением и гиперхолестеринемией). Представлена четкая корелляционная зависимость между степенью развития коронарного атеросклероза и выраженностью и длительностью АГ. Особое значение придается факту влияния АГ на развитие атеросклероза венечных артерий у женщин.
Курение. Основное воздействие данного ФР на патогенез атеросклероза связывают с его системным влиянием на сердечно–сосудистые показатели: увеличение ударного объема, учащение числа сердечных сокращений, повышение минутного объема, воздействие на липидный и углеводный обмен, обмен катехоламинов, свертываемость. Демонстрируется прямая зависимость между степенью стенозирования сосудов атеросклеротическими бляшками и количеством потребляемого никотина. Однако даже при отсутствии подтвержденного коронарографически атеросклероза (т.е. структурных изменений сосудистой стенки) доказано влияние никотина на физиологическую активность сосудов в виде возможного спазма коронарных артерий и метаболических изменений. Данные отклонения объясняются нарушением функции эндотелия. Последнему факту в настоящее время придается колоссальное значение. Эндотелий – это монослой клеток вытянутой формы, гетерогенных по размеру, тесно связанных между собой. Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2). Наиболее важным вазодилататором считается NO. NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Ca2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO. NO задерживает перекисное окисление ЛПНП. В совокупности это снижает вероятность вазоспастических реакций и тромбозов. Дисфункция эндотелия протекает с высвобождением вазоконстриктивных субстанций, свободных радикалов, факторов, угнетающих эндогенный фибринолиз и усиливающих агрегацию тромбоцитов, пролиферативную и миграционную активность лейкоцитов (макрофагов) и гладкомышечных клеток сосудов, что способствует тромбозу, воспалению и формированию атеросклеротической бляшки.
Гиперхолестеринемия. По данным исследователей США, у 27% мужчин с гиперхолестеринемией более 250 мг% (6,47 ммоль/л) ИБС развивается в течение ближайших 10 лет. Считается, что снижение холестерина в сыворотке крови на 1%, снижает риск развития выраженной коронарной недостаточности на 2%. При несомненной связи гиперхолестеринемии и атеросклероза все–таки нередки случаи развития последнего при нормальных показателях ХС и наоборот. Выводы исследователей сходятся в одном: присоединение на фоне повышенных показателей липидного обмена повреждения эндотелия сосудов дает старт процессу бляшкообразования. Классификация гиперлипопротеинемий по их влиянию на развитие атеросклероза, тем не менее, остается актуальной и в настоящее время (табл. 1).
В таблице 2 представлены нормативные показатели липидного обмена.
Избыточный вес. По данным Фрамингемского исследования, смертность мужчин с массой тела на 10–20% выше идеальной в 2 раза выше по сравнению со здоровыми людьми. В последнее время четко указан неблагоприятный тип ожирения с точки зрения влияния на атеросклеротическое поражение сосудов – абдоминальный. Механизм воздействия связан с метаболическими нарушениями, приводящими к нарастанию ЛПНП и снижению ЛПВП. Избыточный вес чаще всего сочетается с такими факторами, как малоподвижный образ жизни и избыточное питание, что создает условия для однонаправленных патологических изменений в организме.
Таким образом, при кратком обзоре современных представлений о факторах риска развития сердечно–сосудистых заболеваний представляется возможным выделить, как нам кажется, два наиболее важных: это – гиперхолестеринемия и дисфункция эндотелия, к которой так или иначе приводят все оставшиеся моменты. Оба патологических фактора могут формировать начало и развитие атеросклеротических изменений в сосудах, а могут провоцировать вазоспастические реакции на фоне внешне интактных сосудов, с соответствующими клиническими проявлениями.
Одним из основных направлений профилактики и лечения ССЗ по–прежнему является гиполипидемическая терапия. Основное место в настоящее время в ней принадлежит статинам. Это единственные препараты, при применении которых достоверно доказано увеличение показателя выживаемости пациентов с ИБС, в том числе и после перенесенного инфаркта миокарда.
Статины объединяют группу полусинтетических препаратов (производные грибов – ловастатин, правастатин и симвастатин) и чисто синтетические соединения (флувастатин, аторвастатин, церовастатин). Механизм действия – угнетение синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А–редуктазы (ГМК–КОА–редуктазы) и увеличение числа и активности печеночных ЛПНП–рецепторов клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это, в свою очередь, ведет к уменьшению в плазме крови концентрации холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. Параллельно повышается уровень антиатерогенных ЛПВП.
Нормализация липидного спектра приводит к замедлению прогрессирования и регрессу коронарного атеросклероза (исследования GISSI, MARS, PLAC–I, REGRESS).
Следующий механизм – стабилизация «нестабильных» («активных») нестенозирующих бляшек:
– воздействие на липидные факторы их активации в результате уменьшения объема липидного ядра и коррекции нарушений его физико–химических свойств. Это предупреждает разрыв фиброзной покрышки;
– воздействие на нелипидные факторы активации бляшки (дисфункция эндотелия, местное воспаление).
Статины увеличивают продукцию NO, тем самым увеличивают дилатацию коронарных сосудов.
Противовоспалительная активность препаратов проявляется в подавлении образования молекул адгезии, торможении прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижении секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, уменьшении продукции противовоспалительных цитокинов, оказывающих блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, снижение уровня СРБ. Антитромботическое действие – угнетение адгезии и агрегации Тр, уменьшение содержания фибриногена, фактора VII и ингибитора активации плазминогена.
В большинстве исследований (Скандинавское исследование, CARE, LIPID, POST–CABG, HPS, ACCESS) доказана корреляционная зависимость между снижением в сыворотке уровня ХС ЛПНП и общего ХС и снижение риска возникновения нефатального и фатального повторного инфаркта миокарда.
Статины хорошо всасываются. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в интервале между 1 и 2 часами. Статины и их метаболиты связываются с белками плазмы крови, большая часть принимаемой дозы выделяется с желчью (табл. 3). Отсюда вытекают рекомендации, касающиеся осторожного применения статинов у больных с заболеваниями печени в активной фазе, при повышении в крови уровня трансаминаз, при беременности и лактации, при индивидуальной непереносимости к любому компоненту препарата.
Рекомендуемые дозы статинов подбираются индивидуально, начиная с минимальной (табл. 4).
Как следует из выводов исследователей, положительный эффект при применении препарата не зависит от исходного уровня холестерина. Однако международные рекомендации продолжают основываться именно на показателях липидного спектра плазмы крови (табл. 5).
Кроме того, доказана эффективность применения препарата у больных сахарным диабетом. Снижение риска коронарных эпизодов у этой группы подтверждает возможность использования статинов (исследования проводились по симвастатину) в первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Риск инсульта (включая геморрагический), по другим данным, на фоне симвастатина снижается на 29–31%.
Статины эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот (холестерамином, колестиролом), которые связывают в тонком кишечнике холестерин, ТГ, желчные кислоты, тем самым уменьшая попадание в организм экзогенного холестерина, что способствует увеличению метаболизма эндогенного холестерина и синтеза желчных кислот. Возможно сочетание с пробуколом, который угнетает синтез ХС, уменьшает всасывание алиментарного (пищевого) ХС, активирует катаболизм ЛПНП, усиливает выведение желчных кислот.
Попытки сочетания статинов и витаминов–антиоксидантов не выявили клиническую целесообразность, в отдельных исследованиях подобное применение даже увеличивало риск развития инсультов и ИБС.
Таким образом, на сегодняшний день абсолютно доказанным является обоснованность применения статинов (в первую очередь симвастатина) в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний.

Литература
1. Карпов Ю.А. Профилактика инсульта – новая область применения статинов. Лекция.
2. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. // Arch Intern Med 2002; 162:2033–2036
3. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001,–285:2486–2497
4. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS, 2002:16:569–577.
5. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the cholesterol and recurrent events (CARE) study. Circulation 1999; 99: 216
6. Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998; 339: 1349–57
7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–9
8. Byington RP, Davis BR, Plehn JF, White HD, Baker J, Cobbe SM, Shepherd J. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001 Jan 23;103(3):387–92
9. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией (по результатам крупных международных исследований), инф сист.
10. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pane] II). JAMA. 1993:269:3015–3023
11. Сусеков А.В. Исследование Защиты Сердца” – новые стандарты лечения “ атеросклерозаПо материалам симпозиума: American Heart Association. Scientific Sessions 2001. Anahaim, California. 11–14 November 2001.ММЖ.
12. Деримедведь Л.В., Халеева Е.Л., Тихонова С.А. Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов для лечения атеросклероза
13. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Соболева В.В. Гиполипидемическая терапия статинами. // Международный мед. журн. — 1999. — Т. 5, № 1. — С. 20–24.
14. Ольбинская Л.И., Захарова В.А. Современные аспекты применения статинов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена // Международный мед. журн. — 2004. — Т. 10, № 1. – С. 139–143
15. Талаева Т.В., Малиновская И.Э., Шевченко А.А., Шумоков В.А., Братусь В.В. Клиническая и липидокорригирующая эффективность статинов у больных с острым инфарктом миокарда: клинико–экспериментальные параллели / cardiosite
16. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеидов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463–471
17. Амосова Е.Н. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца.
18. The CASS principal investigators and their associated. Myocardial infarction and mortality in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) randomized trial // New Engl. J. Med. – 1984. – Vol. 310. – P. 750–758
19. Executive summary of the Third report of the National Cholesterol Program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // J.A.M.A. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.