Стратегия выбора сахароснижающей терапии: ренессанс бигуанидов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1278
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Шубина А.Т. Стратегия выбора сахароснижающей терапии: ренессанс бигуанидов // РМЖ. 2005. №19. С. 1278

В лечении больных сахарным диабетом (СД) 2 типа бигуаниды наряду с производными сульфанилмочевины стали применяться более 30 лет назад. Однако в связи с высоким риском развития лактацидоза с 1970 г. применение бигуанидов в лечебной практике было приостановлено. При последующем анализе выяснилось, что развитие этого грозного осложнения в основном было связано с применением буформина и фенформина и значительно реже отмечалось при лечении метформином (Глюкофаж). Риск развития лактацидоза при лечении метформином составляет 5–9 случаев на 100 тысяч человек в год [1], что более чем в 21 раз меньше, чем при лечении буформином и в 20 раз меньше, чем при лечении фенформином [2]. Строгий учет противопоказаний к назначению метформина практически позволяет избежать развития этого осложения. C середины 90–х годов XX века метформин вновь стал повсеместно применяться в лечении СД 2 типа. Вместе с тем научный интерес к бигуанидам не ослабевал никогда, так как из всех имеющихся в тот период времени сахароснижающих препаратов только бигуаниды оказывали воздействие на чувствительность тканей к инсулину – один из основополагающих патогенетических механизмов развития СД 2 типа.

В настоящее время перечень лекарственных препаратов, позволяющих достичь компенсации углеводного обмена у больных СД, существенно расширился (табл. 1).
Действие современных сахароснижающих препаратов направлено на различные звенья патогенеза СД 2 типа. Производные сульфанилмочевины и несульфаниламидные стимуляторы секреции инсулина, связываясь с рецепторами на мембранах b–клеток поджелудочной железы, приводят к выбросу инсулина. Эти препараты преимущественно оказывают влияние на постпрандиальную гликемию (после приема пищи). Действие бигуанидов (метформина) и тиазолидиндионов связано с повышением чувствительности тканей к инсулину. При этом метформин преимущественно оказывает влияние на печень, а тиазолидиндионы – на клетки периферических тканей: в первую очередь – адипоциты, в меньшей степени – клетки скелетной мускулатуры. Ингибиторы кишечных глюкозидаз (акарбоза) подавляют активность ферментов, ответственных за расщепление олиго– и дисахаридов в кишечнике до моносахаридов, что приводит к замедлению всасывания углеводов и сглаживанию пиков гликемии после еды. Ингибитор кишечных липаз орлистат формально не является сахароснижающим препаратом, однако вследствие уменьшения массы тела на фоне приема орлистата снижается инсулинорезистентность и улучшаются показатели углеводного и липидного обмена.
Различная патогенетическая направленность сахароснижающих препаратов позволяет комбинировать их у больных СД 2 типа при недостаточной эффективности монотерапии (табл. 2).
Эффективность сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: преимущества метформина
Крупнейшим клиническим исследованием по изучению риска развития осложнений и эффективности сахароснижающей терапии стало проводившееся в Великобритании многоцентровое проспективное исследование по первичной профилактике осложнений СД (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) [3].
Эпидемиологические данные исследования UKPDS подтвердили взаимосвязь между уровнем гликемии и риском осложнений сахарного диабета: с уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1С) в популяции на 1% (т.е., с 9 до 8%) наблюдалось уменьшение риска микрососудистых осложнений диабета (ретинопатии и нефропатии) на 35%, числа смертельных исходов, связанных с диабетом – на 25%, смертности от всех причин – на 7%, а числа фатальных и нефатальных инфарктов миокарда – на 18%.
Более строгий контроль уровня гликемии с помощью противодиабетических препаратов приводит к существенному снижению риска микрососудистых осложнений: при снижении уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1С) с 7,9% (в группе обычного лечения) до 7,0% (в группе активной сахароснижающей терапии) отмечено уменьшение риска развития микрососудистых осложнений (ретино– и нефропатии) на 25%.
Результаты исследования не обнаружили значимого снижения числа макрососудистых осложнений на фоне лечения производными сульфанилмочевины и инсулином. И только в подгруппе больных с избыточной массой тела, получавших терапию метформином, в сравнении с пациентами, у которых проводилась монодиетотерапия, было отмечено уменьшение частоты сердечно–сосудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда – на 39%. Смертность от всех причин в группе лечения метформином снизилась на 36% [4].
Еще в одном крупном исследовании изучалось влияние различных сахароснижающих препаратов на риск осложнений и результаты коронарной ангиопластики у больных СД. Известно, что прогноз и результаты ангиопластики у больных, страдающих СД, существенно хуже, чем у больных без диабета. В исследовании участвовали 2772 пациента, из них 1110 пациентов получали терапию производными сульфанилмочевины или инсулином, а 887 получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Результаты наблюдения показали, что в сравнении с производными сульфанилмочевины и инсулином метформин уменьшал риск рестенозов и всех неблагоприятных исходов после коронарной ангиопластики на 28%, преимущественно за счет снижения риска смерти (на 61%) и инфаркта миокарда (на 69%) [5].
По данным мета–анализа 29 крупных клинических исследований, метформин более эффективно предотвращал развитие всех клинических событий, связанных с диабетом: по сравнению с производными сульфанилмочевины и инсулином риск осложнений был ниже на 22%, а по сравнению с диетой – на 26% [6].
Таким, образом, на сегодняшний день накоплена достаточная доказательная база, подтверждающая благоприятное влияние метформина (Глюкофаж) на риск осложнений, связанных с диабетом, как микрососудистых, так и макрососудистых. Последнее обстоятельство может быть связано с воздействием препарата на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.
Влияние метформина на углеводный обмен
Влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредовано тремя основными механизмами: подавлением продукции глюкозы печенью, улучшением утилизации глюкозы тканями вследствие снижения их инсулинорезистентности и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике (рис. 1).
Важнейшим механизмом действия Глюкофажа является подавление продукции глюкозы печенью, главным образом за счет торможения печеночного глюконеогенеза [7]. Влияние препарата на процессы глюконеогенеза опосредовано повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, подавлением ключевых ферментов глюконеогенеза, а также торможением липолиза в жировой ткани брюшной полости и уменьшением поступления субстратов глюконеогенеза (свободных жирных кислот) в печень.
Другой механизм сахароснижающего действия Глюкофажа связан с повышением утилизации глюкозы периферическими тканями вследствие повышения их чувствительности к инсулину [8].
Кроме того, накапливаясь в стенке кишечника в концентрациях, в 10–100 раз превышающих концентрацию препарата в плазме крови, метформин замедляет транспорт глюкозы в слизистой и серозной оболочках тонкой кишки, а также усиливает процессы анаэробного гликолиза и способствует утилизации некоторого количества глюкозы в стенке кишечника [9]. В результате тормозится всасывание глюкозы и сглаживаются “пики” гипергликемии после приемов пищи, что имеет важное значение в достижении компенсации СД.
Метформин (Глюкофаж) эффективно снижает уровень гликемии натощак, чего, как правило, не удается достичь при монотерапии производными сульфанилмочевины.
Лечение метформином можно начинать с назначения препарата однократно на ночь в дозе 425 – 500 мг. В дальнейшем доза препарата может постепенно (с интервалом в 1–2 недели) увеличиваться до достижения нормогликемии натощак. Максимальная разовая доза для приема на ночь – 1700 мг. При сохраняющейся базальной гипергликемии в течение дня (уровень глюкозы перед обедом или перед ужином > 5,5 ммоль/л) необходимо назначение метформина в дозе 500–1000 мг перед предшествующим приемом пищи, т.е. перед завтраком или обедом. Суточная доза метформина не должна превышать 2500–2550 мг.
Лечение метформином (Глюкофаж) не сопровождается риском развития гипогликемических состояний, так как в отличие от производных сульфанилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Напротив, восстановление чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению компенсаторной гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы и способствует снижению уровня гиперинсулинемии [10]. Снижение гиперинсулинемии, в свою очередь, приводит к стабилизации массы тела у больных СД 2 типа. Лечение метформином, в отличие от стимуляторов секреции инсулина, не сопровождается увеличением массы тела, а при условии соблюдения пациентом диеты метформин способствует снижению веса.
Влияние метформина на липидный обмен
Влияние метформина на липидный спектр заключается в снижении уровня триглицеридов (ТГ) крови, повышении содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и некотором снижении концентрации общего ХС [11]. По данным Montaguti U. (1979), после 6 месяцев лечения метформином уровень ТГ крови снижался при IIБ типе дислипидемии на 50%, а при IV типе – на 68%. У 52% пациентов уровень ТГ крови нормализовался.
Снижение уровня ТГ происходит главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Последнее связано с восстановлением чувствительности гепатоцитов и липопротеидлипазы к инсулину, в результате чего продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация – увеличивается. Важное значение может также иметь подавление метформином процессов липолиза в висцеральной жировой ткани брюшной полости и уменьшение поступления в печень субстратов синтеза ТГ.
Метформин (Глюкофаж) эффективно снижает постпрандиальную липемию, идентифицированную как самостоятельный фактор риска атеросклероза. Установлено, что метформин замедляет всасывание липидов и желчных кислот в желудочно–кишечном тракте и угнетает синтез ХС в стенке кишечника [12]. Это приводит к снижению уровня липидов крови после еды на 50%, в том числе уровня хиломикронов – на 56%, а их ремнантов – на 32% [13].
Метформин и коагулологические
факторы риска ИБС
Результаты клинических исследований показали, то что метформин увеличивает фибринолитическую активность крови у больных с СД 2 типа [7], ожирением [14] и у больных с атеросклерозом коронарных артерий [15]. Установлено также влияние метформина на агрегацию тромбоцитов [16].
Предполагается, что указанные эффекты могут способствовать снижению риска атеротромбоза и сердечно–сосудистых осложнений на фоне лечения метформином.
Метформин и снижение риска
онкологических заболеваний
Пациенты с СД имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний, особенно онкопатологии печени и поджелудочной железы. В отличие от других пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина на фоне лечения метформином было отмечено снижение смертности от онкологических заболеваний на 21–23% [17].
По данным других авторов, относительный риск смерти от онкологических заболеваний в группе пациентов, лечившихся производными сульфанилмочевины, был на 30% выше, а в группе инсулинотерапии – на 90% выше по сравнению с лечившимися метформином [18].
Возможные побочные эффекты
метформина и их профилактика
Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэробного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного (т.е. не связанного с гипоксией) лактацидоза. По этой причине фенформин и буформин в настоящее время не применяются и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном исследовании диабета UKPDS cреди 342 больных, принимавших метформин в суточной дозе 1700–2550 мг/сут. в течение в среднем 10,7 лет, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было [4].
Снижение риска развития лактацидоза на фоне лечения метформином по сравнению с другими бигуанидами обусловлено особенностями его химической структуры и фармакокинетики. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно–транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин – преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулирует в организме.
При применении метформина необходим строгий учет противопоказаний к его назначению. Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, так как при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, так как процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с сердечно–сосудистой, дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин противопоказан тажже больным с нарушением функции печени и при злоупотреблении алкоголем. По данным Food and Drug Administration (США), среди больных, у которых развился лактацидоз на фоне лечения метформином, 64% имели застойную сердечную недостаточность, 28% – хроническую почечную недостаточность, 6% – хроническую легочную патологию, сопровождавшуюся гипоксией, и 17% – были старше 80 лет, то есть имели противопоказания к назначению метформина [19].
Среди других побочных эффектов метформина следует отметить диспептические явления (диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2 типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут. наблюдались в 8% и 4% случаев, соответственно [20]. Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.
Сегодня метформин (Глюкофаж) признан препаратом выбора для лечения больных СД 2 типа и должен назначаться в качестве стартового препарата всем больным СД 2 типа при отсутствии противопоказаний [21].

Литература
1. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin–associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med 1999; 16: 273–281.
2. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., Grurigurian J.L., Gubbi A., Fleming G.A. (Food and Drug Administration). Lactic Acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265–266.
3. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. American Diabetes Assoсiation. Clinical Diabetes 1999; 17: 5 – 12.
4. Effect of blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
5. Kao J., Tobis J., McClelland R.L. et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention. Am J Cardiol 2004; 93: 1347 – 1350.
6. Saenz Calvo A., Fernandez Esteban I., Mataix Sanjuan A. et al. Metformin for type –2 diabetes mellitus. Systematic review and meta–analysis. Aten Primaria 2005; 36: 183 – 191.
7. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al. Metabolic effects of metformin in non–insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550–554.
8. Scheen A.J., Letiexhe M.R., Lefebvre P J. Effects of Metformin in obese patients with impaired glucose tolerance. Diabet Metab Rev 1995; 11: S69–S80.
9. Bailey C.J., Mynett K.J., Page T. Importance of the intestine as a site of metformin–stimulated glucose utilization. Br J Pharmacol 1994; 112: 671 – 675.
10. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan–Vague I. et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper–body fat distribution. BIGPRO Study Group. Diabetes Care 1996; 19: 920 – 926.
11. Montaguti U., Celin D., Ceredi C., Descovich G.C. Efficacy of the long–term administration of metformin in hyperlipidaemc patients. Res Clin Forums 1979;1: 95–103.
12. Scott L.M., Tomkin G.H. Changes in hepatic and intestinal cholesterol regulatory enzymes. The influence of metformin. Biochem Pharmacol 1983; 32: 827 –830.
13. Weintraub M.S., Charach G., Grosskopf I. Effects of fibric acid derivatives and metformin on postprandial lipemia. Atherosclerosis 1998; 141: S71–S75.
14. Vague P, Juhan–Vague I, Alessi M.C. et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capasity, plasma insulin and triglyceride levels in non–diabetic obese subjects. Thromb Haemost 1987; 57: 326–328.
15. Chakrabarti R., Hocking D., Fearnley G.R. Fibrinolitic effect of metformin in coronary artery disease. Lancet 1965; 2: 256–259.
16. Tremoli E., Ghiselli G.C., Maeerna P, et al. Metformin reduces platelet hypersensitivity in hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis 1982; 41: 53 – 60.
17. J.M.M. Evans, L.A. Donnelly, A. M. Emslie–Smith et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304 – 1305.
18. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or exogenous insulin compared to metformin. Diabetes 2005; 54: A128.
19. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., Grurigurian J.L., Gubbi A., Fleming G.A. (Food and Drug Administration). Lactic Acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265–266.
20. R.A. DeFronzo, A.M. Goodman, and the Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of Metformin in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 541–549.
21. International Diabetes Federation 2005. Clinical Guidelines Task Fors. Global guideline for type 2 diabetes. Available from www.idf.org.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak