Таксол в лечении немелкоклеточного рака легкого

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 25.11.2005 стр. 1531
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Маренич А.Ф., Горбунова В.А., Пчелин Ю.Ю. Таксол в лечении немелкоклеточного рака легкого // РМЖ. 2005. №23. С. 1531

В большинстве развитых стран мира рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием: по уровню заболеваемости у мужчин он занимает первое место; имеется также тенденция к росту заболеваемости у женщин.

C 1980 по 2000 г. в России число вновь выявляемых больных увеличилось на 15,7 тыс. и составило 63,1 тыс., что в среднем соответствует 173–м ежедневно регистрируемым случаям. В 2002 г. число впервые выявленных больных раком легкого в России составило 60337 человек; умерли от рака легкого 56245 человек; заболеваемость составила 71,6 на 100000 населения, смертность – 67,5 на 100000 населения.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), включающий аденокарциному различной степени дифференцировки, плоскоклеточный, крупноклеточный, бронхиолоальвеолярный рак и другие редкие формы опухоли, составляет 75–80% всех видов рака легкого. Из первично выявленных пациентов НМРЛ около 80% имеют на момент установки диагноза местно-распространенный или диссеминированный процесс, что не позволяет выполнить радикальную операцию. Для лечения больных с диссеминированным процессом решающее значение приобретает химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание. В последние 10 лет появились противоопухолевые препараты с уникальным механизмом действия и относительно высокой активностью при НМРЛ, что позволяет использовать препараты у больных с локализованным процессом в качестве неоадъювантной и адъювантной химиотерапии.
Таксол был одним из первых противоопухолевых препаратов нового поколения, изученных при НМРЛ, и оказался весьма эффективным.
Таксол (паклитаксел) является первым таксановым производным, обладающим противоопухолевой активностью. Впервые активное вещество, названное впоследствии паклитакселом, было выделено из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia в 1967 г., а в 1971 г. была расшифрована его химическая формула.
В настоящее время в клинической практике используется полусинтетический паклитаксел, выпускаемый фармацевтической компанией Бристол–Майерс Сквибб под названием Таксол.
По своему химическому строению Таксол является дитерпеном, имеет химическую формулу C47H51NO14 и молекулярный вес 853,9 Да.
По биологической сути это антимитоген, основной точкой приложения которого в клетке являются микротрубочки. Они находятся в цитоплазме и, являясь компонентом цитоскелета, необходимы для реализации многих клеточных функций во время интерфазы: это поддержание пространственной формы клетки и обеспечение ее подвижности, прикрепление клетки к субстрату и внутриклеточный транспорт, регуляция взаимодействия факторов роста с рецепторами на поверхности клетки и передача трансмембранных сигналов, регулирующих пролиферативную активность клетки. Таксол в клинически значимых концентрациях (0,1–10 мкмоль/мл), достигаемых при длительных инфузии, оказывает двоякий эффект в отношении микротрубочек. Во–первых, под влиянием Таксола в клетке синтезируется чрезмерное количество аномальных микротрубочек, которые выстраиваются параллельными рядами и образуются в течение всех фаз клеточного цикла. Эти комплексы аномальных микротрубочек не способны распадаться и образовывать нормальное митотическое веретено, что имеет катастрофические последствия для процесса деления клетки. Во–вторых, Таксол индуцирует образование большого количества аномальных звездчатых структур во время митоза. Эти структуры не взаимодействуют с хромосомами, что приводит к хаосу в клетке, и это также имеет фатальные последствия для клеточного деления. Аномальные звездчатые структуры исчезают по окончании воздействия Таксола.
В 1982 г. в Национальном институте рака США (NCI) началась I фаза клинических испытаний Таксола, в ходе которой при использовании 1–часовых внутривенных инфузий часто возникали тяжелые реакции гиперчувствительности с рядом летальных исходов. Это привело к прекращению большинства исследований и поставило под угрозу дальнейшую судьбу препарата.
Возникновение гиперчувствительности в основном связывали с действием кремафора, входящего в состав растворителя Таксола. В то же время нельзя полностью исключить роль самого Таксола в возникновении реакций. Кроме того, была выявлена зависимость между возникновением реакций гиперчувствительности и длительностью инфузии цитостатика. I фаза клинических испытаний Таксола была продолжена с использованием премедикации. Режим премедикации включает кортикостероид, антигистаминный препарат и Н2–блокатор. Позднее было установлено, что можно использовать более простой вариант премедикации: дексаметазон 20 мг, за 12 часов, 6 часов и 30 мин, дифенгидрамин 50 мг за 30 мин, ранитидин 50 мг или циметидин 300 мг за 30 мин. Использование премедикации позволило снизить частоту выраженных реакций гиперчувствительности до 2%, но не исключило полностью возможности их возникновения.
При внутривенном введении Таксола пик концентрации в плазме достигается сразу же по окончании инфузии. После попадания в организм 88–98% препарата связывается с сывороточными белками. Основной метаболизм Таксола осуществляется в печени: с желчью выделяется около 70% препарата; около 15% выводится с мочой и только 5% выделяется в неизмененном виде.
Монохимиотерапия Таксолом
немелкоклеточного рака легкого
Многообещающая противоопухолевая активность Таксола в монотерапии наблюдалась в предклинических, а также в исследованиях по I фазе клинических испытаний у больных с НМРЛ.
По результатам II фазы клинических исследований, проведенных в Национальном институте рака США (NCI), был рекомендован режим 200–250 мг/м2 в виде 24–часовой инфузии с интервалом в 21 день. В дальнейшем были изучены различные режимы Таксола при лечении НМРЛ. В таблице 1 представлены результаты лечения, дозы и режимы I–II фазы изучения Таксола при НМРЛ.
Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии по непосредственной эффективности и отдаленным результатам сопоставимы с длительными инфузиями [4–7], кроме того, они реже вызывали угнетение кроветворения [8,9]. Короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной.
С середины 90–х годов прошлого века возрос интерес к еженедельным коротким инфузиям Таксола. Таксол является фазово–специфическим цитостатиком, так как, стимулируя сборку микротрубочек и подавляя их деполимеризацию, блокирует опухолевые клетки в G2/M фазах клеточного цикла. Еженедельное введение Таксола способствует увеличению числа клеток, находящихся в G2/M фазах, что способствует гибели большого количества опухолевых клеток. Стратегия интенсификации дозового режима при еженедельном введении Таксола обеспечивает доставку в клетки опухоли большего количества препарата за единицу времени, что способствует гибели большего количества клеток и увеличивает время до возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействие на апоптоз опухолевых клеток [10,11].
При еженедельных введениях Таксола в разовых дозах ниже стандартных максимальные (пиковые) концентрации препарата ниже, чем при введении стандартных доз 1 раз в 3 недели (при этом курсовые дозы препарата оказываются выше стандартных). Более низкие концентрации цитостатика ведут к снижению частоты и тяжести таких осложнений, как нейтропения, артралгия, миалгия, нейропатия, качество жизни пациентов улучшается [12,13].
Akerley с соавт. [1] опубликовали в 1995 г. данные по еженедельному применению Таксола у больных НМРЛ. Таксол вводили в дозе 175 мг/м2 (3 ч инф.) еженедельно, в течение 6 недель, с последующим 2–недельным интервалом. Общий эффект составил 56% (полных ремиссий не отмечено). На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах со 2–го по 5–й интенсивность дозы составила 75, 58, 50 процентов от расчетной соответственно. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу редуцировали из–за сенсорной нейропатии. Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели; при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения. В настоящее время режимы еженедельного введения Таксола используются в составе лекарственных комбинаций, показывая хорошую переносимость и высокую активность. Удается также снизить дозу дексаметазона, применяемого в качестве премедикации.
В проведенных исследованиях было показано, что существует прямая зависимость между дозой Таксола и эффективностью лечения – более низкие дозы обладают более низкой эффективностью. Общая эффективность Таксола в монотерапии при НМРЛ в проведенных исследованиях колеблется от 10 до 56%. В четырех исследованиях по II фазе было показано, что Таксол повышает 1–летнюю выживаемость примерно до 40%, что в 2 раза больше по сравнению с традиционными цисплатинсодержащими комбинированными режимами.
Таксол в монохимиотерапии, назначаемый в виде 3–часовой инфузии в дозе 200 мг/м2, обычно хорошо переносится (с допустимым уровнем гематологической токсичности). Хотя нейтропения и является обычным осложнением, она, как правило, кратковременна и не является частой причиной отказа от лечения. Выраженная тромбоцитопения наблюдалась редко. Наиболее часто отмечаемыми видами негематологической токсичности были алопеция и миалгия/артралгия, однако редко эти осложнения были выраженными.
Комбинированная химиотерапия
Таксол + цисплатин
Экспериментально доказанный синергизм между препаратами цисплатин и Таксол, отсутствие перекрестной токсичности (за исключением периферической нейропатии) и тот факт, что оба препарата проявляли высокую активность при солидных опухолях, сделали комбинацию Таксол + цисплатин очень привлекательной (табл. 2).
Комбинация Таксол + цисплатин широко изучалась у больных НМРЛ [14–22]. В ходе I–II фазы у больных с распространенным НМРЛ общий эффект достигал 43% [15–22], медиана выживаемости колебалась от 7,5 до 14 месяцев [23]. В двух исследованиях [19,22] была оценена 1–летняя выживаемость, которая составила 33 и 35%.
В 1995–96 гг. было проведено международное мультицентровое рандомизированное исследование с участием российских исследователей, в которое было включено 414 пациентов с IIIB–IV ст. НМРЛ. Сформировались две группы больных. Контрольная группа получала лечение высокими дозами цисплатина (100 мг/м2), вторая группа получала комбинированную химиотерапию Таксолом (175 мг/м2 3 ч инфузия) и цисплатином (80 мг/м2) с интервалом в 21 день.
Была показана более высокая общая эффективность комбинации Таксол + цисплатин по сравнению с одним цисплатином (ОЭ 27% и 18% соответственно). При этом достоверно увеличивалось время до прогрессирования при использовании комбинации Таксол + цисплатин (4,1 мес.) по сравнению с монотерапией цисплатином (2,7 мес.). Однако отдаленные результаты не отличались (медиана выживаемости – 8,6 мес. в контрольной группе и 8,1 мес. в группе Таксол + цисплатин).
Два рандомизированных исследования по III фазе были проведены для оценки эффективности комбинации Таксол + цисплатин у ранее не леченных больных НМРЛ IIIB–IV стадии.
Лечение проводилось каждый 21 день. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 3.
Разница в эффективности между группами, гле исследовался Таксол, по сравнению с группой этопозид + цисплатин была достоверно статистически значимой.
Выживаемость в группах с применением Таксола была примерно одинаковой, однако при сравнении с группой этопозид + цисплатин оказалась достоверно лучше. Однолетняя выживаемость в группах 1, 2 и 3 была 40, 36 и 32% соответственно.
Прерывали лечение из–за побочных эффектов 46, 38 и 24% больных в 1, 2, 3 группах соответственно. Основными причинами прекращения лечения были нейротоксичность, гастроинтестинальная токсичность, угнетение кроветворения или инфекция и нефротоксичность.
Качество жизни, оцененное в этом исследовании, было лучше в группе T+PI как по переносимости лечения, так и по улучшению симптомов болезни. На основании этого исследования ECOG предложила заменить комбинацию этопозид + цисплатин на Таксол + цисплатин в качестве нового стандарта в лечении НМРЛ.
Таксол + карбоплатин
Комбинация Таксол + карбоплатин была оценена в многочисленных исследованиях по I–II фазе у больных с распространенным НМРЛ.
Таксол использовался в дозе от 90 до 300 мг/м2 [24,25] и вводился в течение 1, 3 или 24–часовой инфузии [26,27,28]. Карбоплатин назначался эмпирически в дозе от 175 до 400 мг/м2 или рассчитывался по формуле Калверта по AUC от 2 до 11. Общий эффект был сходен с наблюдавшимся при комбинации Таксол + цисплатин, хотя в эти исследования было включено больше больных с IV стадией НМРЛ.
Комбинация Таксол + карбоплатин увеличивала выживаемость у больных с распространенным НМРЛ (табл. 4). Одно исследование обосновывало зависимость между выживаемостью и общим состоянием больных перед началом лечения. Больные с P.S. ECOG 0 и 1 имели медиану выживаемости 50,4 и 49,1 недель соответственно, однако у больных с P.S. ECOG 2 и 3 медиана выживаемости составила 6,1 и 8,8 недель соответственно [29].
Выживаемость больных, получавших Таксол в 1–часовой инфузии в комбинации с карбоплатином, не отличалась от выживаемости в группе, получавшей Таксол в виде 24–часовой инфузии.
При проведении I и II фазы исследования с использованием коротких инфузий Таксола (одного или в комбинации с карбоплатином) было сделано важное наблюдение о прямой зависимости эффективности лечения от дозы Таксола у больных с НМРЛ.
Сравнение токсичности комбинаций
Таксол + цисплатин и Таксол + карбоплатин
Комбинация Таксол + карбоплатин оказалась относительно лучше переносимой по сравнению с режимом Таксол + цисплатин. Угнетение кроветворения было наиболее частым видом токсичности при обеих схемах лечения, однако немного выше в комбинации Таксол + цисплатин. Частота случаев тромбоцитопении была на удивление низкой.
Негематологическая токсичность комбинации Таксол + карбоплатин весьма умеренная; III ст. нейропатии, самый частый вид негематологической токсичности, была кумулятивной и встречалась чаще у больных, получавших высокие дозы Таксола. В одном из исследований комбинация Таксол + карбоплатин вызывала нейропатию III ст. в 15% случаев [28]. В отличие от этого при лечении комбинацией Таксол + цисплатин III ст. нейропатии отмечается в пределах 50% случаев [15]. Кроме того, комбинация Таксол + цисплатин является нефротоксичной [14,19] и ототоксичной [14].
Таким образом, комбинация Таксол + карбоплатин относительно более хорошо переносится, обладает адекватной эффективностью, улучшает качество жизни у больных с НМРЛ IIIB–IV ст., не имеет токсичности, свойственной цисплатину (нефро–, ототоксичность, тошнота, рвота), и поэтому предпочтительнее для амбулаторного использования, а также у ослабленных и пожилых больных.
Другие комбинации
Кроме производных платины, Таксол изучался со многими цитостатиками при НМРЛ, включая этопозид, ифосфамид, винорелбин, гемцитабин, поскольку Таксол весьма привлекателен для использования в комбинированной химиотерапии благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности в монохимиотерапии и хорошей переносимости. Результаты этих исследований представлены в таблице 5.
В настоящее время одним из наиболее активных изучаемых направлений лечебной стратегии при НМРЛ является использование таргетных препаратов как в монорежиме, так и в сочетании с наиболее эффективными режимами комбинированной химиотерапии. Так, Sandler с соавт. [43] на ASCO–2005 представили данные по изучению комбинации Таксол + карбоплатин в сочетании с бевацизумабом у 842 больных с НМРЛ IIIB – IV ст. по II/III фазе. Оказалось, что добавление бевацизумаба к стандартной комбинации Таксол + карбоплатин позволяет увеличить медиану выживаемости на 25%.
В настоящее время проводится исследование (I/II фаза) по изучению переносимости и эффективности комбинации Таксол + карбоплатин в сочетании с таргретином. Отмечается низкая гематологическая токсичность и хорошая субъективная переносимость. Данные по эффективности лечения пока не опубликованы [44].
Сочетанная химио-лучевая терапия НМРЛ с использованием Таксола
Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной IIIB–II стадией, при PS=0–1, является химио–лучевая терапия. Однако больным со злокачественным плевритом редко проводится лучевая терапия (ЛТ) и их лечение подобно лечению больных с IV стадией.
Многочисленные рандомизированные исследования показали преимущества по выживаемости у больных с нерезектабельной IIIB стадией при использовании одновременной цисплатин–содержащей химиотерапии и лучевой терапии по сравнению с одной лучевой терапией [30–34]. Ослабленные больные с IIIB стадией являются кандидатами для паллиативной лучевой терапии. Основными вопросами, которые обсуждаются в настоящее время, являются: выбор оптимальной последовательности химиотерапии и лучевой терапии, оптимального режима химиотерапии и конкретных цитостатиков с учетом их радиосенсибилизирующих свойств.
Результаты II фазы клинического исследования LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) дали некоторую информацию по этим вопросам [35]. В исследование было включено 276 больных, рандомизированных на 3 группы.
1. Таксол + карбоплатин х 2 цикла, затем лучевая терапия в дозе 63 Гр. Медиана выживаемости – 12,5 мес.
2. Таксол + карбоплатин х 2 цикла, затем Таксол + карбоплатин в еженедельном режиме + ЛТ в течение 7 недель, 63 Гр. Медиана выживаемости – 11 мес.
3. Таксол + карбоплатин + ЛТ в течение 7 недель, 63 Гр, затем Таксол + карбоплатин х 2 цикла. Медиана выживаемости – 16,1 мес.
Медиана выживаемости в трех «рукавах» этого исследования сравнивалась с медианой выживаемости 14,5 мес., продемонстрированной при последовательной химио–лучевой терапии в исследовании RTOG–8808. Анализ показал отсутствие улучшения выживаемости у больных в 1 и 2 группах по сравнению с историческим контролем. Наилучший терапевтический эффект был получен в 3 группе. Лечение хорошо переносилось. Несмотря на частые эзофагиты, в 3 группе 67% больных закончили химио–лучевую терапию и 75% – консолидирующую химиотерапию.
Широко изучался режим Таксол + карбоплатин в сочетании с ЛТ, демонстрируя общий эффект 50–79% и медиану выживаемости 14–26 мес., при хорошей общей переносимости. По мнению некоторых исследователей, назначение индукционной химиотерапии перед химио–лучевой терапией может ухудшать переносимость последней, что может привести к ухудшению отдаленных результатов [35]. Целесообразность проведения консолидирующей химиотерапии после химио–лучевого лечения остается в настоящее время предметом изучения.
Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия Таксолом немелкоклеточного рака легкого
Теоретически неоадъювантная химиотерапия должна уменьшать число пораженных лимфоузлов и первичную опухоль, что должно облегчить выполнение радикальной операции и отразиться на выживаемости. В то же время у части больных, резистентных к химиотерапии, может повыситься риск диссеминации из–за отсрочки хирургического вмешательства.
Использование Таксола в неоадъювантной химиотерапии, по материалам ASCO 2000 и 2001: у 17 больных НМРЛ III А (N2) стадии дооперационно назначался Таксол 250 мг/м2 1 раз в 3 недели, 2 цикла. У других 17 больных Таксол предоперационно назначался в дозе 135 мг/м2 1 раз в 3 недели вместе с карбоплатином (Auc 5) – 2 курса. Одновременно больные этой группы подвергались облучению (45–54 Gy). Полный эффект после Таксола (в режиме монотерапии) достигнут у 35% пациентов; после Таксола, карбоплатина и облучения – у 70%. Двухлетний полный контроль опухолевого роста зарегистрирован в 54% случаев при назначении только Таксола и в 85% при комбинации 2–х препаратов и облучения [2].
В настоящее время проводится большое рандомизированное исследование (III фаза) по сравнительному изучению отдаленных результатов только хирургического лечения и предоперационной химиотерапии Таксол + карбоплатин (3 курса). С последующим оперативным вмешательством у больных с ранними стадиями НМРЛ. Исследование основано на представлении, что имеется улучшение выживаемости у больных с IIIA стадией НМРЛ при использовании неоадъювантной химиотерапии и не доказано улучшение выживаемости при адъювантной химиотерапии. В исследование включено 354 больных НМРЛ со стадиями T2N0, T1–2N1, T3N0–1 (стратифицировались IB – IIIA). Набор больных закончен в июле 2004. Подводятся предварительные результаты, которые представляются очень обнадеживающими [45].
Адъювантная химиотерапия НМРЛ в I и II стадиях носит исследовательский характер. Стандарты применения химиотерапии после радикальных операций не разработаны [3].
Заключение
Таксол высокоэффективен при лечении НМРЛ, улучшает выживаемость у больных с распространенным процессом в монорежиме, в комбинации с другими цитостатиками, а также как часть сочетанной химио–лучевой терапии. У ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ общая эффективность Таксола в монорежиме – 20–42%. Однолетняя выживаемость – от 33 до 48%. Короткие инфузии Таксола (3 ч) оказались такими же эффективными и реже вызывали гематологическую токсичность по сравнению с суточными инфузиями Таксола. Кроме того, короткие инфузии более удобны в применении, особенно в амбулаторной практике.
Эффективность в монорежиме привела к многочисленным исследованиям Таксола в комбинации с другими цитостатиками. Комбинация Таксол + цисплатин оказалась более эффективной, чем этопозид + цисплатин с однолетней выживаемостью 40%. Режим Таксол + цисплатин вызывал улучшение качества жизни и контроль симптомов болезни. Таксол + платиновые производные в настоящее время является стандартным подходом для лечения распространенного НМРЛ. Применение карбоплатина предпочтительней из–за его лучшей переносимости и одинаковой эффективности с цисплатином. Рекомендованный режим Таксола 175 мг/м2, инфузия 3 часа с последующим введением платинового производного, интервалы между курсами – 3 недели.
Изучались другие комбинации Таксола с винорелбином, гемцитабином и доксорубицином в качестве I и II линии химиотерапии. При использовании комбинации Таксол + гемцитабин во II линии химиотерапии общий эффект был 29%. Такой же эффект был у ранее леченных больных при использовании комбинации Таксол + винорелбин.
Таким образом, в настоящее время Таксол широко используется в лечении НМРЛ. Будущие исследования должны определить оптимальные возможности использования Таксола в комбинированной химиотерапии и сочетанном химио–лучевом лечении распространенного НМРЛ, а также в качестве адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при ранних стадиях НМРЛ.

Литература
1. Akerley W., Choy H., Sarran H. et al. Weekly paclitaxel in patients with advanced lung cancer^ preliminary data from a phase II trial. Semin Oncol.,1997, 24 (suppl. 12): S 12–10–s12–13.
2. Machtay M., Hahn S.M., Robnett R.B., et.al. Neoadjuvant paclitaxel carboplatin plus irradiation improves resectability and local regional control over neoadjuvant Paclitaxel alone for stage III A non–small cell lung carcinoma. Proc. ASCO 2000, ab. 1991.
3. Non–Small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non–small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br.Med.J. 1995; 311: 899–909.
4. Ranson M., Anderson H., Jayson G. et al. Single center phase II trial of paclitaxel (Taxol) administered as a 3 hour infusion in patients with advanced non small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer., 1997, 18 (suppl. 1): 37. Abs. 136.
5. Murphy W.K., Fossella F.V., Winn R.J. et al. Phase II study of Taxol in patients with untreated advanced non–small cell lung cancer. JNCl, 1993, 85: 384–388.
6. Sekine I., Nishiwaki Y., Watanabe K. et al. Phase II study of 3–hour infusion of paclitaxel in previously untreated non–small cell lung cancer, Clin. Cancer Res., 1996, 2: 941–945.
7. Tan V., Hen–era C., Einzig Al. et al. Taxol is active as a 3 hour or 24 hour infusion in non–small cell lung cancer (NSCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1995, 14: 366. Abs. 1122.
8. Hainsworth J.D., Raefsky E.L., Greco F.A., Paclitaxel administered by a 1–hour infusion: a phase I/II trial comparing two schedules. Cancer J. Sci. Am., 1995, 1: 281–287.
9. Eisenhauer E.A., ten Bokkel–Huinink W.W., Swenerton K.D. et al. European–Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer high–dose versus low–dose and long versus short infusion. J. Clin. Oncol., 1994, 12: 2654–2666.
10. Blagosklonny M.V., Schulte T., Nguyen P. et al. Taxol induced apoptosis and phosphorylation of Bcl–2 protein involves c–raf–1 and represents a novel c–raf–1 signal transduction pathway. Cancer Res., 1996, 56: 1851–1854.
11. Belotti D., Nicaletti J., Vergani V. et al. Paclitaxel a microtubuline affecting drug, inhibits induced angiogenesis. Proc. Ann. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1996, 37: 397 (Abs.).
12. Holmes F.A., Valiro V., Buzdar A.U. et al. Final results: Randomized phase III trial of paclitaxel by 3 hour versus 96 hour infusion in patients with met breast cancer the long and short of it. Proc. ASCO 1998, v 17, p. 110a, Abs. 426.
13. Peacock N.W., Burris H.A., Hainsworth J.D. et al. Weekly docetaxel in patients with advanced refractory malignancies. A Phase II trial. Proc. ASCO 1998, v 17, p. 189a., Abs. 727.
14. Rowinsky E.K., Gilbert M.R., McGuire W.P. et. al. Sequences of Taxol and cisplatin: a phase I and pharmacologic study. J. Clin. Oncol., 1991, 9: 1692–1703.
15. Belli L., LeChevalier T., Gottfiied M. et. al. Phase I/II study of paclitaxel plus cisplatin as first–line chemotherapy for advanced non–small cell lung cancer preliminary results. Semin Oncol. 1995, 22 (suppl. 15): 29–33.
16. Gelmon K.A., Murray N., Melosky B. et. al. Phase I/II study of biweekly Taxol and cisplatin in non–small cell lung cancer. Proc. Am Soc. Clin. Oncol., 1996, 15: 405. Abs. 1237.
17. Georgiadis M.S., Brown J.E., Schuler B.S. et. al. Phase I study of a four day continuous infusion of Paclitaxel followed by cisplatin in patients with advanced lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1995, 14: 353. Abs. 1072.
18. Klastersky J., Sculier J.P., European Lung Cancer Working Party. Dose–finding study of Taxol plus cisplatin in patients with non–small cell lung cancer. Lung Cancer. 1995, 12 (suppl. 2): S 117 – S 125.
19. Pirrker R., Krajnik G., Zochbauer S. et. al. Paclitaxel/cisplatin in advanced non–small cell lung. Ann Oncol., 1995, 6: 833–835.
20. Rowinssky E.K., Chaudhry V., Forastiere A.A. et. al. Phase I and phannacologic study of Paclitaxel and cisplatin with granulocyte colony–stimulating factor: neuromuscular toxicity is dose–limiting. J Clin. Oncol., 1993, 11: 2010–2020.
21. Serensen J.B., Wederwang K., Dombemowsky P. Preliminary results of a phase II study of Paclitaxel and cisplatin in patients with non–small cell lung cancer. Semin Oncol., 1997, 24 (suppl. 12): S 12–18–S 12–20.
22. von Pawel J., Wagner H., Kiederle N. et.al. Phase II study of Paclitaxel and cisplatin in patients with non–small cell lung cancer. Semin Oncol., 1996, 23 (suppl. 16): 47–50.
23. Yoneda S., Nishiwald Y., Nutani H. et. al. Early phase II study of BMS–181339 (Paclitaxel) in patients with non–small cell lung cancer. Jpn J Cancer Chemother. 1996, 23: 695–701.
24. Steppert C., v Bultzingslowen F., Weiss J. et. al. Polychemotherapy with Carboplatin and Paclitaxel in advanced NSCLC – a phase II study. Ann Oncol., 1996, 7 (suppl. 5): 98. Abs. 443P.
25. Ukena D., Leutz M., Schroder R. et. al. Intensified treatment of stage IV NSCLC: weekly chemotherapy with Paclitaxel and Carboplatin. Lung Cancer., 1997, 18 (suppl): 34. Abs. 122.
26. Belani C., Aisner J., Hiponia D. et. al. Paclitaxel and Carboplatin in Metastatic NSCLC: preliminary results of a phase I study. Semin Oncol., 1996, 23 (suppl. 12): 19–21.
27. Bunn P.A. Jr., Kelly K. A phase I study of Carboplatin and Paclitaxel in NSCLC: a University of Colorado Cancer Center study. Semin Oncol., 1995, 22 (suppl. 9): 2–6.
28. Greco F.A., Hainsworth J.D. Paclitaxel plus Carboplatin in the treatment of advanced NSCLC: results of a multicenter phase II trial. Semin Oncol., 1997, 24 (suppl. 12): S12–14–S 12–17.
29. Johnson D.H., Paul D.M., Hande K.R. et. al. Paclitaxel plus Carboplatin in advanced NSCLC a phase II trial. J.Clin Oncol., 1996, 14: 2054–2060.
30. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et. al.: Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in non–resectable NSCLC: first analysis of a randomized trial in 353 patient. Journal of the National Cancer Institute 83 (6): 417–423, 1991.
31. Morton RF, Jett JR, McGinnis WL, et. al.: Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable NSCLC. Annals of Internal Medicine 115 (9): 681–686, 1991.
32. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et. al.: A randomized trial of induction chemotherapy plus high–dose radiation versus radiation alone in stage III NSCLC. New England Journal of medicine, 323 (14): 940–945, 1990
33. Schaake–Koning C, Van dan Bogaert W, Dalesio O, et. al.: Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable NSCLC. New England Journal of Medicine 326 (8): 524–530, 1992.
34. Sause WT, Scott C, Taylor S, et. al.: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88–08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable NSCLC. Journal of the NCI 87 (3): 198–205, 1995.
35. Choy H., Curran W.J., Scott C.B., et. al.: Preliminary Reports of locally advanced multimodality protocol: ACR 427: a Randomized phase II study of three chemoradiation Regimens with Paclitaxel Carboplatin, and thoracic Radiation for patients with locally advanced NSCLC. Proc. of ASCO vol 21, 2002, p 291a, abstr 1160.
36. Chang A.Y., DeVore R., Johnson D., Pilot study of navelbine and Paclitaxel in patients with refractory NSCLC. Semin Oncol., 1996, 23 (suppl. 5): 19–21.
37. P.A. Kosmidis, C. Kalofonos et. al., Paclitaxel and Gemcitabine vs Carboplatin and Gemcitabine. A multicenter, phase III randomized trial in patients with advanced inoperable NSCLC., JCO vol 23, N 16S, Part I June 1, 2005, P.621 abs. 7000.
38. A. Monnier, I.Y. Douillard, et. al. Results of phase II study with Taxol and Gemzar in Metastatic NSCLC. ASCO, May 20–23, 2000, V19, p.488a, abs. 1908.
39. J.Treat, C.P. Belani, M.J. Edelman et. al., A randomized phase II trial of gemcitabin in combination Carboplatin or Paclitaxel versus Paclitaxel plus Carboplatin in advanced NSCLC. ASCO June 1. JCO vol 23, N 16S, Part I June 1, 2005, P627 Abs 7025.
40. V. Lorusso, M. Guida, et. al. Gemzar and vinorelbin in NSCLC. A dose finding study. ASCO, V19, 2000, p546a, abs. 2155.
41. L. Paz–Ares, P. Sanchez–Rovira, et. al. A phase II trial of the triplet Paclitaxel, cisplatin and gemcitabin in patients with advanced NSCLC. ASCO, V19, 2000, p546a, abs. 2155.
42. E.L. Friedman, M.I. Straus, et. al. Vinorelbine, Paclitaxel and Carboplatin for adenocarcinoma of the lung. ASCO, V19, 2000, p.512, abs. 2057.
43. A.B. Sandler, R. Gray et. al., Randomized phase II/III trial of Paclitaxel plus or without bevacizumab in patients with advanced NSCLC. JCO vol 23, N 16S, Part I June 1, 2005, p2, abs 4.
44. W.J. Petty, K.H. Dragnev et. al., Weekly Paclitaxel, Carboplatin and bexarotene for the treatment of patients with advanced NSCLC. JCO vol 23, N 16S, Part I June 1, 2005, p681, abs 7243.
45. K. Pisters, E.Vallieres et. al. A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative Paclitaxel/Carboplatin chemotherapy in early stage NSCLC. JCO vol 23, N 16S, Part I June 1, 2005, p624, abs 7012.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak