string(5) "18940"

Большие надежды в последние годы возлагаются на ряд новых цитостатиков, активных в отношении платино– и таксано–резистентных опухолей. К ним относятся топотекан, гемцитабин, таксотер, альтретамин, оксалиплатин, иринотекан, ифосфамид, вепезид, липосомальный доксорубицин (келикс) и др. Эффективность их во II линии химиотерапии составляет до 41% [2].
В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению активности оригинального противоопухолевого препарата топотекана, который с конца 90–х гг. прошлого века широко используется в химиотерапии II линии рака яичников. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин (Hycamptin).
Топотекан (Гикамтин®) – полусинтетический водорастворимый аналог камптотецина – является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В предклинических исследованиях топотекан продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак почки, немелкоклеточный рак легкого). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении топотекана, а у животных с перевитым раком яичников человека была отмечена 75%–ная регрессия опухолей. При карциноме Льюиса и меланоме В–16 был также отмечен выраженный эффект при использовании топотекана как в оральной, так и в парентеральной форме, с увеличением медианы выживаемости на 56% и 49%, соответственно. Активность топотекана при пероральном введении в предклинических исследованиях создала предпосылки активного изучения его эффективности при пероральном приеме у онкологических больных. Результаты продемонстрировали, что снижение эффекта зависит от частоты введения топотекана и длительности его применения.
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования топотекана в I фазе клинических испытаний показали, что при 24–часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигался при дозе 2,5–10 мг/м2 в сутки с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении топотекана в течение 30 минут ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в сутки.
Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) топотекана является миелосупрессия, которая встречается при всех схемах лечения. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в сутки. Максимально толерантная доза – 2,3 мг/м2 в сутки, при которой нейтропения соответствовала II–III степени. Негематологическая токсичность умеренная. Среди проявлений легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, астению, сыпь, диарею, алопецию.
В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценена эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным раком яичников.
Исходя из рекомендаций I фазы исследований топотекан, при применении его в качестве монотерапии, вводится в виде 30 минутной внутривенной инфузии по 1,5 мг/м2/день х 5 дней, цикл повторяется через 21 день.
На настоящий момент имеется некоторый клинический опыт применения комбинаций топотекана с другими активными цитостатиками в качестве I и/или II линий лечения (табл. 1).
Интересны результаты исследований, показавших, что топотекан может представлять собой альтернативу производным платины при проведении второй линии лечения платиночувствительного рака яичников, поскольку, устраняя приобретенную резистентность к препаратам платины, позволяет увеличить свободный от применения производных платины промежуток времени и оптимизировать в дальнейшем применение платиновых режимов за счет повышения эффективности [10].
Учитывая кумулятивную токсичность производных платины и таксанов при длительном лечении, в частности, нейропатию и анемию, топотекан может быть альтернативным средством при рецидиве болезни, а также рассматриваться в качестве препарата для включения в комбинации 1–й линии химиотерапии.
I линия комбинированной
химиотерапии с включением
топотекана
В настоящее время широко проводятся исследования по оценке эффективности комбинации топотекана с производными платины в качестве I линии химиотерапии рака яичников. Еще в 1998 г. Speyer [11] c соавт. показали, что топотекан в дозе 0,3 мг/м2/сут. х 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1 день эффективен у 74% больных, а управляемая гематологическая токсичность позволяет проводить лечение в полном объеме.
На ASCO 2005 г. Estape R. c соавт. [12] были представлены результаты II фазы исследования комбинации топотекана 1,0 мг/м2/сут. х 3 дня и карбоплатина AUC–5 в 1 день (цикл 21 день) у больных раком яичников I–II стадии, с остаточной опухолью <1 см. Объективный эффект, включая полные ремиссии, составил 90,3% (28 из 31 больной). Нейтропения 3–4 степени отмечалась при проведении 35% курсов лечения.
В рамках I–II фазы исследований разными авторами (ten Bokkel Huinik с соавт 1998 [13]; Gordon A. с соавт. 1999 [14], Bolis G. с соавт. 2000 [15], и т.д.) разрабатывались трехкомпонентные режимы (триплеты) с включением топотекана 0,3–1,0 мг/м2 1–3 дня, паклитаксела 110–175 мг/м2 и карбоплатина AUC – 5 или цисплатина 50–80 мг/м2 в различных режимах с применением КСФ у больных раком яичников. Раннее применение КСФ предотвращает серьезную гематологическую токсичность. Исследования продолжаются, однако широкого клинического применения в практике лечения рака яичников не нашли в связи с необходимостью применения КСФ.
Более перспективно применение последовательных режимов химиотерапии (табл. 2). Например, 6 курсов карбоплатина с паклитакселом, 4 курса топотекана или 4 курса цисплатина и топотекана, 4 курса паклитаксела и цисплатина. Цель этого направления – преодоление и предупреждение возникающей резистентности путем максимального подавления различных клонов опухолевых клеток [16]. Наиболее широко изучается топотекан в комбинации с производными платины и таксанами в альтернирующих режимах I линии химиотерапии рака яичников III–IV стадии.
Cледует особо отметить представленное на ASCO 2005 г. [19] большое мультицентровое рандомизированное исследование III фазы двух международных гинекологических исследовательских групп (AGO OVAR и GINECO), в ходе которого было включено 1308 больных раком яичников II–IV стадии, рандомизированных на группу ТС (n = 650), получавших 6 курсов химиотерапии паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC– 5 с последующим наблюдением и группу ТС – Тор (n = 658), которой проводилось 6 курсов аналогичной химиотерапии с последующими 4 курсами топотекана 1,25 мг/м2 х 1–5 дни. На настоящий момент оценена только четверть больных в каждом рукаве, и при сравнительном анализе непосредственных результатов режима ТС (141 больная) и ТС – Тор (143 больных) достоверной разницы не выявлено (ОЭ – 76,2% и 68,1%, соответственно). Целесообразность применения топотекана после 6 курсов паклитаксела и карбоплатина будет установлена после окончательной оценки непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Важное значение имеет изучение новых схем химиотерапии у больных, имеющих сопутствующие заболевания почек или сердечно–сосудистой системы, которым в I линии лечения затруднительно проведение повторных курсов, включающих цисплатин и карбоплатин. В этой связи одной из наиболее возможных комбинаций представляется схема, содержащая топотекан и оксалиплатин.
В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН с 2003 г. проводится I–II фаза изучения комбинации оксалиплатина с топотеканом в качестве первой линии химиотерапии «скомпроментированных» (страдающих сопутствующими заболеваниями почек и/или сердца и/или непереносящих цисплатин) больных раком яичников. Предварительные результаты текущего исследования были представлены на ASCO в 2005 г. [20].
Первичной задачей исследования было оценить эффективность и токсический профиль комбинации оксалиплатина и топотекана в качестве первой линии лечения больных раком яичников. В исследование было включено 18 больных с III–IV стадией опухолевого процесса.
Включенные в программу больные соответствовали следующим критериям:
– III и IV стадия рака яичников. Неоперированные или больные после циторедуктивной операции с остаточной опухолью не менее 1 см;
– морфологически подтвержденный диагноз рака яичников;
– отсутствие ранее проводившейся химиотерапии по поводу рака яичников или адьювантная химиотерапия более 6 месяцев до включения в исследование;
– возраст более 18 лет;
– общее состояние по шкале ВОЗ не более 2;
– ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев;
– сохранная функция костного мозга, печени и почек;
– больные, которым в связи с сопутствующими заболеваниями (заболевания почек, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ИБС) невозможно проведение лечения цисплатином.
Характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 3.
Режим лечения: в плане отработки режима химиотерапии оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 (12 больных) – 100 мг/м2 (6 больных) внутривенно капельно в виде 2–часовой инфузии в 1–й день. Топотекан в дозе 1,5 мг/м2 вводили в виде 30–минутной внутривенной инфузии во 2–4 дни. Лечение проводилось на фоне применения кортикостероидов и антиэметиков.
Всего проведено 85 курсов лечения, минимально – 2, максимально – 10, в среднем – 5,3 курсов.
Оценка эффекта проводилась после завершения каждого четного курса лечения по критериям ВОЗ. Использовались данные физикального осмотра, объективных методов обследования (УЗИ, КТ, СА – 125, рентгенография легких).
Результаты лечения представлены в таблице 4.
Объективный эффект лечения по схеме оксалиплатин + топотекан в качестве первой линии химиотерапии составил 72,2%, полная ремиссия зарегистрирована в 27,7% случаев.
Оценка безопасности комбинации оксалиплатина и топотекана проводилась после каждого курса лечения с использованием оценки жалоб больного, данных физикального обследования, оценки общего статуса больного, а также осмотра невролога при наличии жалоб; еженедельного общего анализа крови и биохимии крови перед каждым курсом химиотерапии.
Гематологическая токсичность оценена при проведении 81 курса лечения. Сводные данные по гематологической токсичности комбинации оксалиплатин + топотекан в перерасчете на число оцененных курсов лечения представлены в таблице 5.
В основном гематологическая токсичность была умеренной I–II степени: лейкопения – при проведении 75,2% курсов лечения, нейтропения – 58%, анемия – 86,3% и тромбоцитопения – 50,5% случаев. Глубокая лейко– и нейтропения III –IV степени были зарегистрированы после 11,1% и 2,5% курсов лечения и 18,5% и 8,6% курсов (включая 1 случай фебрильной нейтропении на последнем курсе лечения, потребовавшей применения нейпогена) соответственно. Анемия III степени отмечалась в 2,4% случаев и купировалась применением рекормона к очередному курсу лечения, а глубокая тромбоцитопения III степени без геморрагического синдрома, развившаяся после 7 (8,6%) курсов лечения, восстановилась самостоятельно без отсрочки лечения.
В целом лечение хорошо переносилось больными, в связи с чем отдельным больным проводилось амбулаторно.
Негематологическая токсичность была умеренной и обратимой, оценена при проведении всех 85 курсов лечения (табл. 6).
В основном она проявлялась гастроинтестинальной токсичностью с явлениями диспепсии: умеренная I и II степени тошнота была зарегистрирована при проведении 58% и 23,4% курсов, соответственно, тошнота III степени отмечалась при проведении 5 курсов (6,1%) лечения и не явилась поводом для отмены лечения; рвота I–II степени явилась осложнением при проведении 24,6% курсов химиотерапии, III степени – у 1 больной на 1 курсе лечения в связи с неадекватной дозой антиэметика; умеренная анорексия I–II степени наблюдалась в 32% случаев. Диарея и запоры также были умеренно выражены в пределах I–II степени и отмечались после проведения 8,6% курсов лечения в одинаковом соотношении.
Другим проявлением негематологической токсичности явилась кумулятивная сенсорная полинейропатия I–II степени, являющаяся осложнением оксалиплатина и развившаяся в основном после 6–8 курса лечения у половины (9/18) больных. У 1 больной после 2 курсов химиотерапии развилась ранняя холодовая полинейропатия I степени, не потребовавшая редукции доз цитостатиков, которая сохранялась в пределах I степени вплоть до окончания 8 курса лечения.
По данным проводимого исследования, алопеция возникла у всех 18 больных после 2–4 курсов лечения. Случаев нефротоксичности не отмечено. Гепатотоксичность также была умеренной и обратимой и отмечалась в 7,4% случаев – I степени и в 2,5% – II степени.
Проведенное клиническое исследование топотекана в комбинации с оксалиплатином в качестве I линии химиотерапии рака яичников III–IV стадии показало высокие результаты – объективный эффект 72,2% [20].
Британским национальным институтом качественной медицинской помощи топотекан рекомендован для второй линии химиотерапии рака яичников. Учитывая высокую эффективность при раке яичников, отсутствие перекрестной резистентности с производными платины и таксанами и предсказуемую контролируемую некумулятивную токсичность и удобство применения, топотекан может широко применяться как во второй, так и в первой линии лечения рака яичников.

Литература
1. Урманчеева А.Ф., Лисянская А.С.. «Гикамтин (топотекан) во второй линии химиотерапии рака яичников». Фарматека 2003, № 14, с. 22–24.
2. Ozols R.F. Treatment of recurrent ovarian cancer: Increasing options – «Recurrent» results. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2177–2180.
3. Piver S., Ghamande S. Role of Salvage chemotherapy with Topotecan and Cisplatin in patiens with paclitaxel and platinum resistant advanced Ovarian Cancer. Proc. ASCO, 1999, v. 18, p 383a, abs 1478.
4. Culine S., Mayeur D., Mayer F. et al. Topotecan and Paclitaxel in Second–line treatment of Advanced Ovarian Cancer: a GINECO Phase II Trial. Proc. ASCO, 2001, v. 20, abst. 858.
5. Salom E., Frickhofen N., Bunjes D., Berdel W., et al. Two years of the German multicenter phase II trial of high–dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. – Annals of Oncology, vol. 11, suppl. 4, October 2000, p. 82, abstr. 363.
6. Pronzato P., Papadimitriou Ch., Gergoulias V.et al. First–line treatment of advanced, suboptimally debulked, epithelial ovarian cancer (EOC) with the combination of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin (ITP): Long–term results of a phase II study. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. – Annals of Oncology, vol. 11, suppl. 4, October 2000, p. 83, abstr. 371p.
7. Berchuck A., Secord A., Havrilesky L. et al. Phase I–II trial of topotecan and vinorelbin chemotherapy in platinum – refractory ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 2004, v.22, № 14S, abst 5152.
8. Shahin M., Hanjani P., Nolte S. Phase II trial of topotecan and carboplatin chemotherapy in platinum – sensitive ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 2005, v.23, № 16S, part I of II, p 485s, abst 5127.
9. Gronlund B., Engelholm S., Horvath G. et al. Secuential Topotecan and Oral Etoposide in Recurrent Ovarian Carcinoma Pretreated with Platinum–Taxane. Cancer, April 1, 2005/ v103/№7, p 1388–1393.
10. Нечушкина В.М., Кузнецов В.В., Кедрова А.Г. «Перспективы применения топотекана при раке яичников». Русский Медицинский журнал, том 13, №13 (237), 2005, с.888–892.
11. Горбунова В.А. «Новые возможности лекарственной терапии рака яичников». VII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 2000.
12. Estape R., Estape E. 3–day topotecan and carboplatin in first line treatment of optimally debulked ovarian cancer: A phase II trial.. Proc. ASCO. 2005, Vol. 23, № 16S, part I of II, p 490s, abst 5144.
13. Ten Bokkel Huinink W., Richel D.,Herben V., et al. Feasibility study of the combination of Cisplatin, Paclitaxel and Topotecan in ovarian cancer patients. Proc. ASCO 1998, 1353 (a).
14. Gordon A., Doherty M., Hancock K., et al. Phase I Study of Topotecan (T) with Carboplatin (C) Alternating with Paclitaxel (P) via 3 Hour Infusion in Combination with Carboplatin (C) in Treatment of Newly Diagnosed Ovarian Cancer (OC). Proc. ASCO 1999, 1408 (a).
15. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C., et al. A Phase II Study of Topotecan, Carboplatin and Paclitaxel as Front Line Treatment in Suboptimal Advanced Epithelial Ovarian Cancer (AEOC). Proc. ASCO 2000, 1543.
16. Kaern J., Trope C, Baekelandt M., et al. A study of weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. – Annals of Oncology, vol. 11, suppl. 4, October 2000, p. 85, abstr. 379p.
17. Hoskins P., Eisenhauer E., Fisher B., et al. Sequential couplets of cisplatin / topotecan and cisplatin / paclitaxel as first–line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999, 18:357a, abst 1378.
18. Guppy A., Nelstrop A., Agarwal L. et al. A phase II study of sequential carboplatin, paclitaxel and topotecan in patients with previously untreated ovarian cancer. Proc. ASCO, 2002, 21, p 219a, abst 872.
19. Pfisterer J., Weber B., Bois A. et. al. Paclitaxel/ carboplatin (TC) vs. paclitaxel/ carboplatin followed by topotecan (TOP) in first – line treatment of advanced ovarian cancer. Mature results of a Gynecologic cancer intergroup phase III trial of the AGO and GINECO. Proc. ASCO, 2005, 23, p 456s, abst 5007.
20. Gorbounova V., Topchieva S., Besova N. Phase II trial of oxaliplatin (OXA) and topotecan (TOP) as a first line treatment for the patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) Preliminary results of a pilot study. Proc ASCO 2005, 23, p 483s, abst 5116.