Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 22.11.2003 стр. 1197
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Чучалин А.Г. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) // РМЖ. 2003. №22. С. 1197

НИИ пульмонологии МЗ ЗФ, Москва

НИИ пульмонологии МЗ ЗФ, Москва


Данный обзор посвящается памяти Карло Урбани (Carlo Urbani), итальянскому вирусологу, который сыграл выдающуюся роль в изучении возбудителя ТОРС.

 

Карло Урбани в своей лаборатории

Карло Урбани вошел в состав делегации Medecins sans Frontieres (Doctors without Borders, Врачи без границ), которой в Осло (Норвегия) в 1999 году была вручена Нобелевская премия: номинация – За Мир. Как ученый–вирусолог, он работал в проектах по изучению генома вируса СПИД, малярии и туберкулеза и, как общественный деятель, возглавил итальянскую делегацию в Осло.

28 февраля 2003 г. из французского частного госпиталя в Ханое (Вьетнам) пришел запрос в ВОЗ о консультации больного, который переносил необычное гриппоподобное заболевание. Врачи госпиталя предполагали, что больной переносит грипп, классифицированный предположительно как птичий (Avian influenza). Доктор Карло Урбани, являясь специалистом в области инфекционных заболеваний, отозвался на запрос из Ханоя. Он и еще пять медицинских работников умрут, исследуя природу таинственного возбудителя заболевания дыхательных путей человека. Доктор К. Урбани очень быстро осознал, что возбудитель инфекционного заболевания дыхательных путей является необычным (атипичным). Он и его коллеги предприняли жесткие карантинные мероприятия, направленные на локализацию инфекционного заболевания. Они смогли убедить правительство Вьетнама в необходимости проведения таких мер, хотя это создавало серьезные экономические трудности для страны. В госпитале была проведена работа с медицинской документацией, произведены многочисленные заборы проб для исследования в микробиологических и вирусологических лабораториях. Эпидемиологическая работа была направлена на поиск возбудителя атипичного инфекционного заболевания. Необходимо подчеркнуть, что многоплановая работа доктора К. Урбани принесла желаемый результат. Если сравнить эпидемию ТОРС во Вьетнаме и соседними с ним государствами, такими как Китай, Гонгконг, Сингапур и другие, то Вьетнам явился первой страной, в которой ВОЗ приостановила карантин. Вьетнамская группа медицинских работников пополнилась специалистами из интернациональных групп врачей, у которых был опыт работы с вирусом Эбола, т.е. в эпидемиологическом и клиническом исследовании приняли участие наиболее квалифицированные врачи, имевшие опыт работы с инфекционными заболеваниями, для которых характерна высокая контагиозность. Доктор К. Урбани сыграл большую роль в предотвращении панической реакции среди медицинского персонала. 11 марта 2003 г. он почувствовал симптомы болезни, с которой сам боролся в последние несколько недель. В это время он находился в самолете, летевшем из Ханоя в Бангкок. По прибытии в аэропорт города Бангкок доктор К. Урбани попросил никого из встречающих его лиц к нему не приближаться. В машине скорой помощи он был доставлен в блок местного госпиталя для инфекционных больных. В течение двух недель он отчаянно боролся с инфекционным заболеванием. Карло Урбани умер 29 марта 2003 года в госпитале г. Бангкок. В статье, опубликованной в NEJM 15 мая 2003 г., ее авторы – Brig Reilley, Michel Van Herp, Dan Sermand, Nicoletta Dentico – написали о том, что испытывают смешанные чувства: с одной стороны, – это чувство гордости за врача, преданного своему долгу, а с другой – непередаваемое чувство горя, постигшее весь цивилизованный мир в связи с безвременной смертью доктора Карло Урбани.

История открытия и изучения роли коронавируса в патологии человека

Коронавирус впервые был выделен у цыплят (1937 г.). В 1965 году Tyrell и Bynoe смогли осуществить культивирование человеческого коронавируса на эмбриональных клетках трахеи. Считается, что около 30% острых простудных заболеваний у человека связано с колонизацией коронавируса в эпителиальных клетках слизистой носа и трахеи. Основным клиническим проявлением острого простудного заболевания, вызванного человеческим коронавирусом, является острый ринит, трахеит. Полагалось, что коронавирус не вызывает поражения нижнего отдела дыхательных путей. Е.О. Балкарова с соавт. (1996–98 гг.) в Институте пульмонологии исследовала вирусный дисбиоз у больных с атопическим синдромом: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит. Авторы установили, что более чем у четверти больных атопическим синдромом выявляется положительная антигенемия и обнаружены специфические антитела к первому серотипу коронавируса. Помимо коронавируса, у больных также выявлялась персистенция ротавируса и аденовируса, но превалировало носительство коронавируса. Установленный факт вирусного дисбиоза побуждает к проведению дальнейших исследований, целью которых было бы установление причинной связи механизмов атопии и персистенции коронавируса.

В истории изучения роли коронавирусов в патологии человека особое место займет пандемия, которая началась в конце 2002 г. и стремительно распространялась в течение первого полугодия 2003 г.

В научном обзоре, который представлен ниже, последовательно приводятся данные по эпидемиологии пандемии ТОРС, генетической характеристике нового коронавируса (SARS–CoV), клинической картине, морфологическим изменениям в легочной ткани и основным лечебным программам.

Первая пандемия двадцать первого века началась в ноябре 2002 года на юге Китая в провинции Гуангдонг, где проживает более 75 миллионов человек. Население провинции занято преимущественно в агропромышленном комплексе. Многочисленные фермы специализируются на разведении диких животных, которые используются для приготовления деликатесов, добавляемых в пищу и при производстве парфюмерных изделий. Так, на фермах разводят енотовых собак (Raccoon dog, Nyctereutes procyonoides), китайского хорька–барсука (Ferret badger, Melogale moschata) и, наконец, пятнистое млекопитающее из семейства кошачьих (Palm civets, Paguma larvata), которое проживает в Африке и Азии (рис. 1). Раствор мyскус, получаемый от них, используют в парфюмерной промышленности (Arabic zabad).

 

Рис. 1. Млекопитающее из семейства кошачьих (Paguma larvata)

Как было показано в исследованиях D. Cyranoski, A. Abbot, указанные синатропные и ксенотропные млекопитающие стали источником сформировавшегося зооноза.

Первые больные с ТОРС поступили в университетскую клинику города Гуангдонг в конце ноября 2002 года. Первое неофициальное сообщение о том, что врачи встретились с необычной респираторной инфекцией, пришло из Гуангдонга 27 ноября; было рекомендовано изолировать больных с пневмонией. События приобретали драматический характер. Профессор N. Zhong, который возглавил врачебную бригаду в университетской клинике, описывает трагическую смерть врача. Доктор Lx. Deng, 51 года, заведовал блоком интенсивной пульмонологии, в последние два месяца своей жизни занимался больными с ТОРС. Он заболел в начале февраля и умер от тяжелых осложнений, наступивших в результате пневмонии.

Официальное сообщение в ВОЗ пришло из Китая 14 февраля 2003 года. В нем сообщалось, что в провинции Гуангдонг госпитализировано 350 больных с атипичной пневмонией; умерло пять больных. Из Гонгконга 19 февраля пришло сообщение о том, что в университетской клинике наблюдаются мужчина 39 лет и мальчик 9 лет, у них грипп, вызванный Avian influenza (H5N1). Это было первое предположение о возможной причине начинающейся эпидемии гриппа.

Всемирная Организация Здравоохранения и Центр по контролю распространения инфекционных заболеваний (Атланта, США) взяли на себя роль координаторов центров по организации комплекса мероприятий, целью которых явилось установление этиологии разворачивающейся эпидемии, формирование рекомендаций по организации карантинных мероприятий, проведение серии конференций с обсуждением программ лечения больных ТОРС. Эксперты ВОЗ официально назвали новую болезнь дыхательных путей: severe acute respiratory syndrome, в русском переводе – тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС). ВОЗ ежедневно публиковала кумулятивные данные по распространению ТОРС. В течение марта, апреля и мая болезнь охватила все континенты на земном шаре и стала первой пандемией XXI века.

Описано несколько эпидемиологических кластеров ТОРС. Первым явилось описание N. Lee et al. Ниже приводится схема (рис. 2), на которой изображен эпидемиологический кластер, расследованный в Гонконге.

 

Рис. 2. Эпидемиологический кластер ТОРС в Гонконге

Мужчина 64 лет, по специальности врач–нефролог (больной №1), приехал из Гуангдонга, чтобы осмотреть достопримечательности Гонгконга и навестить своего родственника (больной № 2, мужчина 53 лет). Вместе они находились около 10 часов, посещали парк Amoy. В тяжелом состоянии были доставлены в университетскую клинику, где скончались. Непосредственной причиной смерти явилась прогрессирующая острая неконтролируемая дыхательная недостаточность (респираторный дистресс–синдром). Медицинские сестры (больные №№ 3,5), которые занимались умершими больными, в последующем также поступили в блок интенсивной пульмонологии в связи с развившейся у них клинической картиной ТОРС. Больной мужчина 72 лет (№4) приехал из Торонто (Канада). В холле гостиницы, в которой он остановился (также как и больной №1), они встречались друг с другом. Он поступает в университетскую клинику вместе с больным №1. В гостинице, а в последующем и в госпитале его навещали мужчины (№№ 9,10), которые также заболели. Медицинская сестра (женщина 47 лет, №7), которая занималась мужчиной №4, оказалась инфицированной вирусом ТОРС и поступила с клиническими проявлениями болезни. Наконец, в представленном эпидемиологическом кластере мы видим заболевших женщин (№№ 6,8), которые работали в блоке интенсивной пульмонологии той самой клиники, куда поступали вышеописанные больные.

Эпидемиологическое исследование, проведенное группой доктора Le et al., демонстрирует контагиозность острого респираторного заболевания. Однако многое остается непонятным. Так, например, больной, который числился под первым номером, проживал в гостинице вместе со своей супругой. Она осталась здоровой, в то время как медицинская сестра, работавшая в шоковой палате, куда и поступил больной №7, в течение нескольких дней заболела ТОРС. Медицинский персонал оказался подверженным данному заболеванию. Так, среди медицинских работников, которые работали в госпиталях, развернутых для приема больных ТОРС в Китае, заболело около 25%. Высокий процент заболевших был также в госпиталях Гонгконга, Торонто, Сингапура. Анализ эпидемиологических данных демонстрирует, что лица, контактировавшие в домашних или больничных условиях с заболевшими ТОРС, оказались наиболее подверженными возникновению острого респираторного заболевания. Пик заболеваний пришелся на апрель и май 2003 года. В конце июня ВОЗ объявила, что территория Китая свободна от дальнейшего распространения ТОРС.

В нескольких лабораториях мира приступили к изучению природы заболевания. Эта была беспрецедентная в мировой практике организованная работа вирусологов, молекулярных биологов, микробиологов, направленная на установление причины ТОРС. Под эгидой ВОЗ осуществлялась координация усилий ученых. Результаты не заставили себя долго ждать.

Первые предположения, которые были высказаны: возбудителем нового инфекционного заболевания дыхательных путей у человека является вирус, относящийся к семейству Paramyxoviridae. Это большая группа вирусов, которая подразделена на два подсемейства: Pneumovirinae и Paramyxovirinae. Внимание было сконцентрировано на подсемействе пневмовиринов. В конце прошлого столетия в Австралии, Новой Зеландии и Юго–Восточной Азии отмечались вспышки инфекционных заболеваний с характерной клинической картиной менингоэнцефалита и пневмонии, которые вызывались вирусами Hendra и Nipah. Оба указанных вируса относятся к группе пневмовиринов. Это предположение не получило своего подтверждения при проведении генетических исследований.

Следующим этапом в изучении природы вируса явилось предположение об этиологической роли метапневмовируса человека. Он был выделен совсем недавно группой голландских вирусологов (van den Hoogen et al., 2001). В литературе встречается иногда его первое название: голландский метапневмовирус человека. Он относится к группе РНК–вирусов, филогенетически близок к птичьему метапневмовирусу. Он поражает как взрослых, так и детей. В клинической картине превалируют симптомы гриппоподобного заболевания, в более тяжелых случаях наблюдаются признаки бронхиолита, пневмонии. В Голландии были проведены эпидемиологические исследования по распространенности метапневмовируса человека. В детской популяции было установлено, что более чем у 25% детей выявляются антитела к антигену вируса. В осенне–зимний период отмечалось значительное повышение заболеваемости. Близкие данные голландских авторов были получены в Финляндии, Великобритании и Германии. Так как острое респираторное заболевание, вызванное метапневмовирусом человека, у отдельных больных протекало достаточно тяжело, то при исследовании возникло предположение о том, что он является возможным возбудителем ТОРС. В тяжелых случаях появлялась одышка (83%), сухой кашель (75%), стридор (50%) и высокая температура, т.е. клиническая картина напоминала ту, с которой врачи встретились при пандемии ТОРС. Однако и это предположение не получило своего развития. В конце марта стало очевидным, что пандемия вызвана коронавирусом, который так же, как и указанные выше вирусы, относится к подсемейству пневмовиринов.

До развернувшейся пандемии было известно три серотипа коронавирусов, новый четвертый тип обозначен. как SARS coronavirus.

На рисунке 3 схематически изображены серотипы известных коронавирусов. К первому относят человеческий, который маркирован, как HcoV–229E. К этому серотипу также относят вирус острого гастроэнтерита свиней, кошачьего перитонита, острой диареи свиней; вторую группу составляют человеческий коронавирус – ОС43, а также вирус гепатита мышей, энцефаломиелита свиней, бычий; к третьей группе серотипа относят коронавирусы бронхита птиц, уток. Таким образом, из многочисленных видов коронавирусов у человека патогенетическую роль играют HcoV–229E и ОС43. С ними связывают вспышки острых вирусных заболеваний верхнего отдела дыхательных путей и остро возникающую диарею. Как правило, активность коронавирусов, поражающих человека, приходится на ранний осенний период. Наиболее характерным проявлением острого вирусного заболевания является клиническая картина острого ринита. Однако не они явились причиной пандемии.

 

Рис. 3. Серотипы известных коронавирусов

На рисунке 4 представлены данные электронной микроскопии. Вирус имеет сферическую форму за счет шиповидных отростков, которые образуют подобие «солнечной короны»; это образное сравнение взято за основу названия – коронавирус (coronavirus).

 

Рис. 4. Коронавирус при электронной микроскопии

Вирион, как это видно при электронной микроскопии, представляет сферическую форму, его размеры колеблются от 60 до 220 нм. Геном представлен однонитевой РНК. Морфологическая структура представлена шиповидными отростками («солнечная корона»), нуклеокапсидом, липидсодержащей оболочкой, белковой мембраной. На рисунке 5 схематично представлены основные морфологические образования коронавируса.

 

Рис. 5. Основные морфологические образования коронавируса

Коронавирусы имеют различные механизмы связи с рецепторами клеток хозяина. Более изученным процессом является связь с рецепторами эпителиальных клеток посредством аминопептидазы (M. Marra et al.). Ведущая роль в процессе связывания с рецепторами клеток хозяина принадлежит гликопротеину шиповидных отростков (S–spike glycoprotein). Дальнейший процесс проникновения вируса в эндоплазматический ретикулум происходит с участием мембранного белка «М». Большинство известных нейтрализующих антител, а также лимфоциты с цитотоксическим действием реагируют с гликопротеином шиповидных отростков. Он используется для приготовления вакцин против мышиного коронавируса.

Одним из отличий коронавирусов первого и второго серотипов является наличие у ОС43 гемагглютинин эстеразы, что сближает его с вирусом гриппа.

Таким образом, биологическая связь между коронавирусом и рецепторами эпителиальных клеток осуществляется через большой гликопротеин шиповидных отростков. Совместно с трансмембранным белком М он взаимодействует с эндоплазматическим ретикулумом эпителиальных клеток. Следующий этап вирусной инвазии состоит в том, что происходит процесс встраивания этих белковых структур в аппарат Гольджи, копируется РНК по всей своей длине, в последующем нити РНК собираются в белки – нуклеокапсиды. Комплекс РНК в ассоциации с трансмембранным белком достигает мембраны эндоплазматического ретикулума, в котором находится в виде «почек». Вирус мигрирует через аппарат Гольджи и, в конечном счете, элиминируется из клетки посредством механизма экзоцитоза.

ВОЗ координировала работу молекулярных генетиков из разных стран мира. В Германии это работу осуществляли в генетической лаборатории Гамбурга и в университетских лабораториях Франкфурта–на–Майне (P.A. Rota et al., Ch. Drosten); в Канаде – в Центре генетических исследований в Ванкувере (M.A. Marra et al.), в США – в Центре по контролю за инфекционными заболеваниями (T.G. Kziazek et al.). Генетические исследования проводились также в других странах, что позволило сделать географическое сопоставление штамма, полученного после смерти Карло Урбани. Он известен в настоящее время, как штамм Урбани. Сравнительный анализ произведен со штаммами, полученными в Торонто, Гонгконге, Гуангдонге, и др. 14 апреля в 10 часов 50 минут по среднеевропейскому времени было завершено чтение нуклеотидных последовательностей нового коронавируса, который явился причиной тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС).

Он был маркирован, как уже говорилось выше, – SARS–CoV. Его геномная организация схожа с известными видами коронавирусов. Однако филогенетический анализ и сравнение последовательностей позволяет утверждать, что SARS–CoV не имеет сродства ни с одним из ранее охарактеризованных коронавирусов. Секвенирование установило 29727 нуклеотидных последовательностей, отличия касаются 24 позиций, найдены изменения также в полипротеинах (ORF). Большой гликопреин шиповидных отростков (S–протеин), с которым связывают вирулентность вируса, у нового коронавируса имеет короткий трансмембранный домен и цитоплазматическую часть, если его сравнить с другими известными коронавирусами (52 аминокислоты против 61–74 аминокислот). Различия установлены и при исследовании N–протеина, который содержит 422 аминокислоты, в то время как у других – 377–454 аминокислот.

Общее заключение, к которому пришли независимо исследовательские группы – SARS–CoV не происходит от какого–либо другого вируса, и человек с ним встретился впервые.

Клиническая картина ТОРС характеризуется появлением признаков, которые напоминают начало гриппа. Инкубационный период длится несколько дней. Если человек заболел, контактируя с больным человеком, то инкубационный период не превышает пяти дней. Более продолжительные сроки инкубационного периода характерны для передачи коронавируса от животных. В ноябре и декабре, когда только еще формировалась пандемия, высказывалось мнение о том, что инфекционное заболевание не передается от человека к человеку. При анализе эпидемиологических кластеров очень скоро была продемонстрирована высокая контагиозность ТОРС именно при контакте с больным человеком. Медицинские работники стали группой высокого риска.

Клиническая картина болезни зависит также от возраста. Острое начало, тяжелые осложнения и высокая летальность были характерны для пожилых людей. В возрасте после 65 лет летальность достигала 40%, в то же самое время она была существенно ниже среди детской популяции.

Все авторы привлекли внимание к тому, что у больных ТОРС болезнь начиналась с высокой температуры, и она не спадала в течение нескольких дней. Температурная реакция сопровождалась появлением мышечных и головных болей. Выраженные признаки поражения нейромышечной системы (особенно подчеркивается головная боль) наводили на мысль о том, что вероятным возбудителем являются вирусы Hendra или Nipah, которые относятся к группе нейроинфекционных заболеваний. Температурная реакция наблюдалась, как уже отмечалось, у всех наблюдаемых больных. На следующем месте по частоте встречаемости симптомов был кашель. Он характеризовался, как сухой, непродуктивный; кашель беспокоил особенно в ночные часы, нарушая сон заболевшего человека. Среди других признаков периода виремии следует обратить внимание на боли в горле, диарею. Однако эти симптомы не доминировали в клинической картине и встречались гораздо реже, чем температура и кашель. Физикальное обследование выявляло появление влажных хрипов в базальных отделах легких с обеих сторон. Интенсивность хрипов возрастала к завершению инспираторного цикла, они не зависели от положения больного и не исчезали после возникновения кашля. Характеристика аускультативной картины напоминала ту, которая встречается при бронхиолитах.

Непродолжительный по срокам инкубационный период заканчивался с появлением признаков вирусемии: высокая температура, нейромышечные боли, диарея, боль в горле. Продолжительность этого периода составила 3–5 дней. Грозным признаком, который свидетельствовал о начале периода осложнений болезни, была одышка. Одышка носила смешанный характер и нарастала во время разговора больного, туалета, носила особенно выраженный характер в ночные часы. С появлением одышки снижалась сатурация кислорода. Так, при проведении пульс–оксиметрии сатурация была ниже 90%, у тяжелых больных показатели снижались до 70%. В этот период все больные, у которых выявлялись признаки гипоксемии, нуждались в респираторной поддержке. Ингаляции кислорода, как правило, не приносили облегчения, что являлось показанием к проведению неинвазивной вентиляция легких или у крайне тяжелых больных – искусственной вентиляции.

Таким образом, в клинической картине ТОРС можно выделить несколько этапов. Начало болезни, которое знаменовало завершение инкубационного периода, характеризовалось гриппоподобными проявлениями. Однако следует обратить внимание на появление сухого, непродуктивного кашля, который нарушал сон и причинял большое беспокойство больному. Этот период виремии у тяжелых больных трансформировался в стадию острой дыхательной недостаточности, как проявление респираторного дистресс–синдрома. Среди этой категории больных возрастала летальность, они нуждались в проведении методов интенсивной терапии, включая респираторную поддержку. Наконец, необходимо выделить этап таких осложнений, как пневмония, сепсис, вызванный колонизацией грибами, преимущественно Aspergilla fumigates. Необходимо подчеркнуть особенности аускультативной картины у больных ТОРС. Влажные хрипы на высоте вдоха характерны для бронхиолита, изменения в аускультативной картине носили двухсторонний характер. Возникновению пневмонии предшествовало развитие клинической картины дыхательной недостаточности (респираторный дистресс–синдром).

Из лабораторных методов диагностики ТОРС внимание привлекает лейкопения и лимфоцитопения; последняя, возможно, обусловлена назначением терапии глюкокортикостероидами (N.S. Panesar). ВОЗ координировала работу клиницистов и провела несколько Интернет–конференций. В частности, обсуждались вопросы изменений на рентгенограммах органов грудной клетки и при проведении компьютерной томографии. На рисунках 6 и 7 приводится серия рентгенограмм из доклада K.W. Tsang et al.

 

Рис. 6. Рентгенограммаы органов грудной клетки при ТОРС (обьяснения в тексте)

Рис. 7. Рентгенограммаы органов грудной клетки при ТОРС (обьяснения в тексте)

На рисунке 6 рентгенограмма органов грудной клетки женщины 34 лет, которая наблюдалась в университетской клинике Гонгконга. На первой рентгенограмме представлены начальные проявления морфологических изменений при ТОРС, которые приобрели билатеральный характер и стремительно наросли в течение одних суток, несмотря на проводимую антибактериальную терапию. Данное клиническое наблюдение подчеркивает стремительный характер изменений, которые могут происходить у больных ТОРС, т.е. в течение одного – двух дней их состояние может стать критически тяжелым.

На рисунке 7 представлены рентгенограммы женщины 29 лет, у которой 20 марта 2003 года появились температура и кашель. Через неделю от начала заболевания она поступает в клинику в тяжелом состоянии, при рентгенографии выявляется диффузная консолидация в нижних и средних зонах обоих легких. Состояние ее прогрессивно ухудшается, и на второй день после госпитализации, в связи с развитием респираторного дистресс–синдрома, она поступает в блок интенсивной терапии.

На клинических конференциях, организованных ВОЗ и CDC, а в последующем Европейским респираторным и Американским торакальным обществами, в которых, в частности, приняли участие российские пульмонологи, особое внимание было уделено исходам тяжелого острого респираторного синдрома. Наибольший опыт по этим вопросам накопился у врачей из Гонгконга. Они выделили три варианта разрешения пневмонии: наиболее часто происходило полное обратное развитие воспалительных изменений в органах дыхания; у другой части больных в ближайшие два–три месяца происходил рецидив пневмонии; третью часть составили больные, у которых наметились признаки фиброза легких.

На рисунке 8 представлена серия компьютерных томограмм, на которых видны динамические изменения инфильтратов, расположенных в базальных отделах легких, с исходом в начинающийся фиброз.

 

Рис. 8. Серия КТ (исход ТОРС в фиброз легких)

J.M. Nicolas et al. опубликовали данные о морфологических изменениях легочной ткани, полученной при аутопсии умерших больных. Необходимо сразу сказать, что установить специфические изменения в легких, которые были бы патогномоничны для ТОРС, не удалось.

Для ранней стадии патологических изменений у умерших больных было характерно диффузное повреждение альвеол, но эти изменения не отмечались у всех умерших больных. Выражены изменения со стороны эпителиальных клеток, в цитоплазме которых обнаруживался коронавирус. Они теряли реснички, и происходила их гибель, в ряде случаев выявлялась выраженная метаплазия. Особое внимание было обращено на появление гигантских клеток в интерстиции. Вторичные изменения касались развития пневмонических инфильтратов. В большом проценте случаев у умерших выявлялись грибковые поражения – как морфологических структур легких, так и других органов и систем человеческого организма.

На рисунке 9 представлены гистологические исследования легочной ткани, которые относятся к ранним проявлениям ТОРС. Они характеризуются диффузным повреждением альвеол и их отеком.

 

Рис. 9. Гистологическая картина ранних проявлений ТОРС(легочная ткань)

На рисунке 10 представлены гистологические исследования легочной ткани умершего больного. Внимание было привлечено к появлению мультинуклеарных клеток с выраженной клеточной атипией.

 

Рис. 10. Мультинуклеарные клетки с выраженной атипией(легочная ткань)

У большинства умерших больных выявлялись изменения, характерные для бактериального инфекционного процесса. Эта проблема дискутировалась, так как оставалось непонятным: связаны ли бактериальные воспалительные процессы в легких с естественным течением болезни или же они носят ятрогенный характер и появляются вследствие назначенной терапии антибиотиками и стероидными гормональными препаратами?

На рисунке 11 представлены данные гистологического исследования больного, умершего от ТОРС. Характер изменений свидетельствует о диффузном повреждении альвеол и развитии бронхопневмонии, о чем говорит нейтрофильная инфильтрация.

 

Рис. 11. Нейтрофильная инфильтрация легочной ткани (развитие бронхопневмонии)

Выше уже обсуждалась проблема грибкового поражения дыхательных путей. Профессор N. Zhong наблюдал больного, умершего от ТОРС, который длительное время находился в реанимационном отделении, ему проводилась искусственная вентиляция легких и он получал массивную терапию антибиотиками. На рисунке 12 приводится гистограмма легочных альвеол, заполненных грибами рода Aspergilla fumigates.

 

Рис. 12. Гистограмма альвеол, заполненных Aspergilla fumigates

Таким образом, морфологические изменения в определенной степени зависят от стадии развития тяжелого острого респираторного синдрома. Если больной человек умирал в ранние сроки развития ТОРС, то морфологические изменения были более характерными для проявлений острой дыхательной недостаточности. К ним следует отнести морфологические проявления диффузного повреждения альвеол, появление гиалиновых мембран, мультинуклеарных клеток, отек интерстициальной ткани. В более поздние сроки от начала заболевания, когда наступала смерть, присоединялись морфологические признаки пневмонической инфильтрации. Грубые изменения в легочной паренхиме наблюдались с присоединением грибковых поражений дыхательных путей. Однако, как уже обсуждалось выше, специфических морфологических изменений в бронхолегочной системе не установлено.

В проведенных Интернет–конференциях было обращено особое внимание на эффективные методы лечения, многие из которых были подвергнуты критическому анализу. Так, особое внимание было обращено на применение кортикостероидов и рибавирина у больных ТОРС. Дискуссия была основана на том, что при применении кортикостероидов наблюдалась лимфоцитопения, которая, как полагают, возникала не вследствие вирусного заболевания, а вследствие их назначения. В отношении оценки эффективности рибавирина также были высказаны противоречивые мнения. Большинство больных с ТОРС получали рибавирин, который не проявил своей биологической активности против коронавируса при исследовании in vitro. В этой связи обсуждается оценка эффективности по данным in vitro и in vivo. Дискуссию не вызвали мероприятия, которые были направлены на организацию лечения больных ТОРС. За стандарт был принят опыт клиник университета г. Гонгконг. Больные, которые поступали в университетскую клинику, госпитализировались в отдельную палату. Они подвергались тщательному клиническому осмотру, и им проводилось рентгенографическое исследование органов грудной клетки. Больным, которым был поставлен диагноз пневмонии, назначались цефалоспорины третьей генерации и макролиды. Действовало «правило второго дня» от назначения комбинированной терапии антибиотиков. Если терапия была эффективной, что оценивалось по температурной реакции и общим клиническим проявлениям, то больной с пневмонией продолжал лечение в обычной палате. Однако у тех больных, у которых терапия была не эффективна, вновь собирался эпидемиологический анамнез, производилось повторное тщательное клиническое обследование и если возникало подозрение на ТОРС, то больные помещались в блоки для инфекционных больных. В тех клинических наблюдениях, когда диагноз тяжелого острого респираторного синдрома подтверждался, больные переводились для продолжения лечения в специализированные блоки для лечения больных ТОРС. Эти блоки должны быть оборудованы по техническим принципам палат для больных с особо опасными инфекционными заболеваниями (чума, холера, сибирская язва и другие). Придерживаясь этих условий организации лечебного процесса для больных с ТОРС и строго выполняя протоколы ведения больных с атипичной пневмонией, удалось приостановить распространение ТОРС в начале во Вьетнаме, а в дальнейшем и в других странах Юго–Восточной Азии.

Критическому анализу были подвергнуты назначения рибавирина, глюкокортикостероидов, а также антибиотиков. Исследования, которые были проведены в вирусологических лабораториях, показали, что рибавирин не обладает выраженной активностью, направленной на снижение репликации коронавируса. Дискуссия по этому вопросу отложена до проведения рандомизированных клинических испытаний рибавирина, что осуществить достаточно сложно. Назначение глюкокортикостероидов вызвало острую дискуссию, так как сама болезнь вызывает выраженную иммуносупрессию, которая гипотетически может усугубляться назначением стероидных гормональных препаратов. Наконец, антибактериальная терапия включала режимы, когда назначались цефалоспорины третьей генерации и макролиды или же фторхинолоны. Необходимо подчеркнуть, что назначение антибиотиков не оказывало противовоспалительного эффекта у больных ТОРС. Высокий процент грибковых осложнений при комбинированном назначении глюкокортикостероидов и антибиотиков, диктует необходимость их назначения только по самым строгим показаниям – это пневмония, гнойные деструктивные легочные осложнения. Координирующая роль ВОЗ и Американского института по контролю распространения инфекционных заболеваний позволила в предельно короткий срок провести сравнительный анализ лечебных программ, которые осуществлялись в различных странах у больных ТОРС. Высокая летальность больных ТОРС отмечена в китайских больницах и госпиталях г. Торонто. В старших возрастных группах летальность превысила 40%, в то время как в общей популяции она составила 5–8%, т.е. те же показатели, с какими врачи встречаются при ведении больных с приобретенной пневмонией. В Западной Европе и в США не умерло ни одного больного с ТОРС. Возникает вопрос о методах лечения, которые были применены, позволивших добиться такого высокого качества лечебных мероприятий. Необходимо сказать, что большую роль играет строгое выполнение клинических рекомендаций по ведению больных с ТОРС. Это положение необходимо поставить не первое место. Решающую роль сыграли реанимационные мероприятия, потребовавшие проведения искусственной вентиляции легких и проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития вентиляционной пневмонии. Следует ограничить назначение лекарственных препаратов. Внимание было привлечено к назначению комбинированной терапии двумя антивирусными препаратами: рибавирин и озелтамивир (оzeltamivir – ингибитор нейраминидазы).

Доктор E.B. Wu, который в марте 2003 года работал в университетской клинике Гонгконга с больными ТОРС, сам заболел 10 марта. Особенностью течения его болезни было развитие синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, который предшествовал развитию пневмонического инфильтрата и совпал с периодом виремии. Доктор получал рибавирин 1–2 г per os, озелтамивир 75 мг ежедневно, вводился в/в метилпреднизолон, с присоединением пневмонии был назначен левофлоксацин. Тяжелое течение ТОРС удалось успешно контролировать.

 

Доктор Ву

Критический анализ проводимых лечебных программ носил конструктивный характер, в определенной степени стимулируя активный поиск антикоронавирусных препаратов. В этой связи внимание привлекли ингибиторы аминопепти дазы

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak