ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 04.01.1997 стр. 9
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ // РМЖ. 1997. №1. С. 9

НИКТУРИЯ: РЕДКО РАСПОЗНАВАЕМЫЙ СИМПТОМ АПНОЭ ВО СНЕ И ДРУГИХ СКРЫТЫХ НАРУШЕНИЙ СНА   ИЗБЫТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА, НЕДОСТАТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА И СМЕРТНОСТЬ: ПЛАНОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ 48 287 МУЖЧИН И ЖЕНЩИН СТРАТЕГИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ТРОМБОЗА ПОСЛЕ ПОЛНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ БЕДРЕННОЙ КОСТИ ДИАГНОЗЫ У ПАЦИЕНТОВ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ОСТРЫХ БОЛЕЙ В ГРУДНОЙ КЛЕТКЕ, НЕ СВЯЗАННЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА НИКТУРИЯ: РЕДКО РАСПОЗНАВАЕМЫЙ СИМПТОМ АПНОЭ ВО СНЕ И ДРУГИХ СКРЫТЫХ НАРУШЕНИЙ СНА

В. Окнин
V. Oknin

Более 80% людей старше 65 лет жалуются на никтурию, что значительно превышает распространенность других симптомов старения. Под ТниктуриейУ обычно понимают любое пробуждение от сна, за которым следует мочеиспускание, а также обильное ночное мочеиспускание. Наиболее часто сообщают о вторичной никтурии вследствие заболеваний, приводящих к избыточной продукции мочи, нарушению циркадного паттерна образования мочи, неадекватному ее накоплению или неадекватному опорожнению мочевого пузыря во время сна. Никтурия является особенно распространенной жалобой пожилых пациентов, приводит к значительному нарушению сна, дневному утомлению и связана с увеличением числа падений в ночное время. По данным популяционного исследования (557 человек в возрасте 65 лет и старше), 64% обследуемых просыпались для мочеиспускания 1 раз, 29% просыпались 2 раза и более. Частота нарушений сна (НС) также увеличивается с возрастом. Обструктивные апноэ во сне и синдром беспокойных ног особенно распространены у пациентов в возрасте 65 лет и старше, в зависимости от состояния здоровья и условий жизни. По данным исследований, индекс апное во сне и гипопноэ число апноэ и гипопное за 1 ч сна был выше 5 (наименьший показатель, необходимый для диагностики синдрома апноэ во сне САС) у 24 81% лиц 65 лет и старше. Примерно у 45% пациентов 65 лет и старше отмечалось также 5 периодических движений ног во сне. Как апноэ во сне, так и периодические движения ног могут прерывать сон и будить больного. НС также часто выявляют при почечной и застойной сердечной недостаточностях заболеваниях, часто связанных с никтурией. Апноэ во сне и периодические движения ног во сне не упоминаются в урологической литературе и литературе по внутренним болезням как потенциальные причины никтурии. Высокая частота никтурии и НС у пожилых людей дает основания предполагать, что никтурия может быть следствием пробуждений, обусловленных НС.
   Целью настоящей работы является определение частоты никтурии как симптома первичных НС.

Материал и методы

   Обследовано 80 пациентов 27 женщин и 53 мужчины в возрасте 22 80 лет (средний возраст 58,7 ± 14,1 года). Всем больным в течение ночи проводилась полисомнография (ПСГ) для оценки предполагаемых НС, проявляющихся по крайней мере одним пробуждением с произвольным мочеиспусканием. Большинство пациентов были включены в исследование в связи с жалобами на прерывистый сон, дневное утомление и/или громкий храп. Стандартная диагностическая ПСГ была проведена 59 пациентам и включала: электроэнцефалографию, электроокулографию, электромиографию подбородочной мышцы, электрокардиографию, измерение воздушного потока (носового и орального), регистрацию респираторных движений груди и живота, электромиографию m. tibialis anterior dex. et sin., регистрацию шума дыхания и кислородной сатурации. Ночью после каждого эпизода никтурии больных спрашивали о причине пробуждения. Затем изучалась запись ПСГ непосредственно перед пробуждением для выяснения его потенциальной причины. После окончательного утреннего пробуждения пациенты заполняли анкету о всех пробуждениях за прошедшую ночь с объяснением причин каждого из них. Сообщения больных сравнивали с данными ПСГ. Все ПСГ анализировали с помощью стандартных визуальных методик. Центральное апноэ во сне определяли по отсутствию воздушного потока и респираторных попыток по крайней мере в течение 10 с, гипопноэ по заметной редукции воздушного потока или респираторных попыток, продолжающейся по крайней мере 10 с и ассоциированной с кислородной десатурацией на 2% и более и/или явными электрографическими признаками пробуждения. Обструктивное апноэ определяли по полному отсутствию воздушного потока с продолжающимися респираторными попытками в течение по крайней мере 10 с с кислородной десатурацией на 2% и более и/или явными электрографическими признаками пробуждения. Апноэ определяли как смешанное, если за начальным центральным апноэ следовали респираторные попытки без воздушного потока. Индекс апноэ и гипопноэ (ИАГ) вычисляли по формуле: (апноэ + гипопноэ)/общая продолжительность сна в часах. Синдром беспокойных ног определяли как повышенную электрографическую активность m. tibialis anterior dex. et sin., продолжающуюся 0,5 4 с и встречающуюся в серии по крайней мере из 4 движений с интервалами между движениями 4 90 с.

Результаты и обсуждение

   В обследованной группе зафиксировано 121 ночное пробуждение с последующим произвольным мочеиспусканием, в среднем 1,5 ± 0,75 раза за ночь (от 1 до 6 раз). Ни у кого из пациентов не было энуреза или недержания мочи.
   Объяснения причин ночных пробуждений, представленные больными утром, часто отличались от объяснений, записанных ночью сразу же после пробуждения. Утром больные достоверно чаще объясняли пробуждения позывом на мочеиспускание (хотя ночью отвечали  "не знаю").    Объяснения изменились у 30 (25%) пациентов, в итоге 73 (65,2%) из 121 пробуждения пациенты приписали потребности в мочеиспускании. Объективные данные ПСГ показали, что подавляющее большинство случаев пробуждения с последующим произвольным мочеиспусканием (79,3%) явилось следствием апноэ, гипопноэ, храпа или периодического движения ног во сне. Лишь у 8 из 80 больных не зарегистрировано САС (ИАГ < 5,0), легкая форма САС ( ИАГ от 5,0 до 19,9) обнаружена у 25 больных, среднетяжелая (ИАГ от 20,0 до 49,9) у 30 и тяжелая (ИАГ > 50,0) у 17 больных. Больные правильно идентифицировали причину пробуждения лишь в 5 (4,9%) случаях при опросе ночью и лишь 1 больной правильно определил НС как причину ночных пробуждений. 20 пациентов с обструктивным апноэ во сне средней и тяжелой степени получили лечение методом постоянного положительного давления назального воздушного потока (ПДВП). Уровень давления постепенно повышался в ходе записи до максимальной редукции апноэ, гипопноэ, храпа, кислородной десатурации и/или парадоксальных беспорядочных движений грудной клетки и живота. Несмотря на детальную информированность данных больных о наличии у них САС и его влиянии, 19 из 20 продолжали утверждать, что просыпаются ночью по каким-либо другим причинам, наиболее часто из-за позыва на мочеиспускание. Причина этого может быть в том, что, проснувшись от апноэ или гипопноэ, данные пациенты ощущали потребность в мочеиспускании из-за аномального паттерна мочевой продукции. В этой работе ночной диурез не определялся, но в других исследованиях у больных с САС отмечали повышение мочевой продукции во время сна, увеличение ночного диуреза и натрийуреза. Применение ПДВП значительно уменьшало эти явления.
   Авторы пришли к заключению, что большинство ночных пробуждений обусловлены НС, особенно ночными апноэ, а не позывами на мочеиспускание, как полагают больные. Это справедливо даже в тех случаях, когда имеются хорошо известные причины никтурии (заболевания, лечение мочегонными препаратами). Никтурия, вторичная по отношению к НС, предполагает способы лечения, отличные от таковых при никтурии вследствие урологических и других заболеваний. САС и другие НС всегда следует учитывать в дифференциальной диагностике никтурии.

Литература:

Pressman MR, Figueroa WG, Kendrick-Mohamed J; Greenspon LW, Peterson DD. Nocturia. A Rarely Recognized Symptom of Sleep Apnoea and Other Occult Sleep Disorders. Arch intern Med 1996;156:545Р50.

ИЗБЫТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА, НЕДОСТАТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА И СМЕРТНОСТЬ: ПЛАНОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ 48 287 МУЖЧИН И ЖЕНЩИН

О. Швец
O. Сhvets

Вопрос о влиянии высоких и низких индексов массы тела -ИМТ (масса тела в килограммах, деленная на площадь поверхности тела в квадратных метрах) на общую и причинно-специфическую смертность до сих пор остается спорным.
   С целью изучения уровня смертности в зависимости от ИМТ J. Seidell и соавт. (Нидерланды) было проведено плановое обследование 48 287 мужчин и женщин в возрасте от 30 до 54 лет. Учитывали влияние курения и сердечно-сосудистых факторов риска, а также раннюю смертность.
   В течение 12 лет наблюдения было зарегистрировано 1319 смертей. Относительный риск был рассчитан с помощью пропорциональной модели риска Cox c использованием ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2 как показательного.
   Были сделаны следующие наблюдения:

  • Уровень смертности среди женщин был значительно ниже, чем среди мужчин, особенно смертности от ишемичсекой болезни сердца (ИБС) и рака легкого.
  • Процент людей с малым (ниже 18,5 кг/м2) и высоким (выше 30 кг/м2) ИМТ был относительно мал.
  • Среди больных ИБС примерно 2/3 мужчин и половина женщин курили.Существовала обратная связь между долей курящих и величиной ИМТ, тогда как доля людей с гиперхолестеринемией и гипертензией явно возрастала по мере увеличения ИМТ.
    Около 20% тучных людей (ИМТ > 30 кг/м2) имели все три фактора риска и почти все тучные мужчины (92%) имели минимум 1 из трех факторов риска.
  • Достоверно повышенный риск общей смертности и смертности от разных причин (не связанных с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями) отмечался у мужчин с низкой массой тела (ИМТ < 18,5 кг/м2).

   Смертность от ИБС была тесно связана с избыточной массой тела и у мужчин, и у женщин. Были также отдельно проанализированы данные о пациентах с гиперхолестеринемией и гипертензией и без таковых. Относительный риск ИБС среди тучных мужчин был значительным при наличии гиперхолестеринемии и гипертензии и также был повышенным (но не столь значительно) при их отсутствии. У женщин достоверно повышенный риск отмечался при наличии гиперхолестеринемии. Смертность от цереброваскулярных нарушений не была достоверно повышена ни в одной из выделенных в зависимости от ИМТ подгрупп мужчин и женщин.
   Общая онкологическая смертность явно не ассоциировалась с ИМТ.
   Наименьший уровень смертности отмечался при небольшом увеличении массы (ИМТ от 25 до 27 кг/м2).
   Анализ двух групп с органоспецифическим раком (желудочно-кишечным и легочным) не выявил взаимосвязи ИМТ и рака желудочно-кишечной локализации, но показал значительно увеличенный риск смерти от рака легкого у курящих мужчин с низкой массой тела. У женщин ИМТ не был связан с органоспецифическими видами рака, включая и рак груди.

  • У некурящих мужчин отмечался повышенный риск при низком и высоком ИМТ. Общая смертность у худых некурящих мужчин была повышена в течение первых 5 лет наблюдения. Риск у некурящих мужчин с избыточной массой тела снижался после исключения ранней смертности, но у мужчин с ИМТ больше 30 кг/м2 он оставался высоким для смертности от ИБС и сердечно- сосудистых заболеваний.
       У курящих мужчин с дефицитом массы тела риск оставался высоким после исключения смертности в первые 5 лет наблюдения.У тучных же мужчин с ИМТ более 30 кг/м2 относительный риск после этого уменьшался.
       У курящих и некурящих женщин общая смертность,смертность от онкологических заболеваний и смертность от других причин (не сердечно-сосудистых и не онкологических) не ассоциировалась с ИМТ. Число женщин, умерших от ИБС, было слишком мало для корректной интерпретации.
       Таким образом, и высокий, и низкий ИМТ у мужчин сочетались с повышенным уровнем общей смертности. Повышенная смертность у мужчин с низкой массой тела наблюдалась в основном в подгруппе курящих, умиравших или рано, или от рака легкого. У женщин не было связи между ИМТ и общей смертностью. При ИМТ больше 25 кг/м2 увеличивалась смертность от ИБС и у мужчин,и у женщин. Относительный риск по ИБС среди тучных мужчин и женщин был связан с курением, гипертензией и гиперхолестеринемией.

Литература:

Seidell JC, Verschuren WMM, van Leer EM, Kromhout D. Overweight, Underweight, and Mortality. A Prospective Study of 48 287 Men and Women. Arch intern Med 1996; 156: 958Р63.

СТРАТЕГИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ТРОМБОЗА ПОСЛЕ ПОЛНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

А. Мухин
A. Mukhin

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей одно из наиболее частых послеоперационных осложнений при полном замещении бедренной кости. Если не проводится соответствующая профилактика, тромбоз может возникать более чем у половины оперированных больных, но даже на фоне наиболее эффективных профилактических мероприятий ТГВ выявляется при венографии в 15 25% случаев. Хотя большинство случаев ТГВ протекает практически бессимптомно, он часто может быть причиной развития легочной эмболии (ЛЭ). В связи с этим уже никто не сомневается в необходимости профилактики послеоперационного тромбоза, но нет единого мнения о том, в течение какого времени она должна проводиться, какой из терапевтических режимов является оптимальным и можно ли считать полезным проведение вазографии всем больным, которым проведено полное замещение бедренной кости, по окончании их лечения в стационаре.
   С целью выявления клинических преимуществ и экономических последствий различных подходов к ведению больных после завершения их стационарного лечения по поводу операции полного замещения бедренной кости на основе данных литературы была разработана модель экспертного анализа 3-месячной динамики в гипотетической когорте из 10 000 больных. Особое внимание исследователей было уделено опасностям и преимуществам следующих основных стратегий предупреждения тромбоза: 1) прекращение профилактической антикоагуляционной терапии (АТ) по окончании 7 14-дневного послеоперационного профилактического курса в условиях стационара; 2) продолжение АТ пероральными антикоагулянтами в течение периода от 6 нед до 3 мес; 3) обследование больных при выписке из стационара при помощи ультрасонографии (УСГ) или венографии с последующим назначением АТ только тем больным, у которых были обнаружены признаки ТГВ проксимальной или дистальной локализации.
   Анализ данных в соответствии с разработанной моделью дает основания считать, что пероральная АТ, проводимая в течение 6 нед, позволяет более чем наполовину снизить риск развития тромбоэмболических осложнений (как рекуррентного ТГВ, так и ЛЭ). Авторы исследования считают, что профилактический курс экономически оправдан и его стоимость компенсируется за счет предупреждения затрат, связанных с лечением тромбоэмболических осложнений, возникающих в случае прекращения АТ при выписке из стационара. Экономические преимущества данного вида профилактики могут быть достигнуты даже несмотря на рост частоты кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов, хотя показатели этого роста рассматривались в экспертном анализе как ключевой фактор для принятия решения о продолжении АТ. Однако преимущества продолжения АТ перекрываются риском развития кровотечений в тех случаях, когда показатель частоты серьезных кровотечений составляет 0,25 в неделю. Помимо этого, было сделано заключение, что продолжение АТ свыше 12 нед не только рискованно, но и слишком дорого, в том числе и в связи с затратами на лечение последствий кровотечений.
   Проведение УСГ больным при выписке из стационара с последующим выборочным назначением АТ позволяет снизить приблизительно на 1/3 число тромбоэмболических осложнений по сравнению с таковыми в случае прекращения антикоагуляционной профилактики после короткого послеоперационного курса. Авторы отмечают, что применение УСГ для скринингового обследования больных незначительно увеличивает экономические затраты. С другой стороны, эффективность 6-недельного курса АТ все же превосходит таковую выборочного назначения пероральных антикоагулянтов после профилактического обследования больных при помощи УСГ. Это, однако, может считаться верным только при низких показателях частоты кровотечений (0,05 в неделю), а при более высоких показателях (0,25 в неделю) предварительное использование УСГ будет более результативным и менее дорогим.
   В клиническую практику недавно были внедрены низкомолекулярные гепарины, характеризующиеся высокой эффективностью в снижении риска развития тромбоза, в особенности после больших ортопедических операций. Однако в настоящее время эти препараты в основном назначаются лишь в качестве коротких профилактических послеоперационных курсов. Авторы исследования указывают, что эти препараты пока широко не используются для длительной профилактики тромбоза после выписки больных из стационара, так как они дороже варфарина, а данных об их значительных преимуществах по сравнению с пероральными антикоагулянтами нет.
   Проведенный анализ имеет несколько ограниченный характер в связи с тем, что он полностью построен на данных литературы, которые иногда бывают неполными или противоречивыми. Помимо этого, в его основу положены некоторые допущения, не всегда полностью соответствующие клинической реальности. Однако авторы исследования считают, что хотя проведен только анализ данных, касающихся больных после операции полной замены бедренной кости, его результаты и заключения могут оказаться значимыми и для других типов больших ортопедических операций.

Литература:

Sarasin FP, Bounameaux H. Antithrombotic strategy after total hip replacement. A cost-effectiveness analysis comparing prolonged oral anticoagulants with screening for deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1996; 156(12/26): 1661-7.

ДИАГНОЗЫ У ПАЦИЕНТОВ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ОСТРЫХ БОЛЕЙ В ГРУДНОЙ КЛЕТКЕ, НЕ СВЯЗАННЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

А. Пшеницин
A. Pschenitsin

Более чем у половины пациентов,поступающих в отделение интенсивной терапии по поводу болей в грудной клетке, не подтверждается подозрение на острый инфаркт миокарда (ИМ). Хотя у таких больных в дальнейшем достаточно высок риск развития кардиальных осложнений (внезапная смерть или нефатальный ИМ), в этой группе диагностируются такие достаточно разнородные заболевания и состояния, как нестабильная и стабильная стенокардия напряжения,неатеросклеротическая кардиальная боль,боли внекардиального происхождения.
   Принимая во внимание трудности дифференциальной диагностики подобных состояний, Р. Fruergaard и соавт. оценили различные методы исследования тех органов и систем, при заболеваниях которых могут возникать подозрительные на острую коронарную недостаточность болевые ощущения в грудной клетке, провели анализ частоты устанавливаемых при этом диагнозов, а также эффективности диагностических методов,входящих в использованную авторами неинвазивную скрининговую программу. В основную группу было включено 204 человека в возрасте от 21 года до 70 лет, госпитализированных в отделение интенсивной терапии с болевым синдромом грудной локализации, у которых по общепринятым критериям (динамика показателей ЭКГ и активности миокардиальных ферментов) был исключен острый ИМ. После выполнения рентгенографии грудной клетки, эхокардиографии (ЭхоКГ), электрокардиографии (ЭКГ) и сцинтиграфии легких 56 (27%) пациентам в течение 48 ч после поступления был выставлен определенный диагноз, и эти пациенты в дальнейшем специально не обследовались. В этой группе преобладали больные с нестабильной стенокардией (57%). В числе других диагнозов были перикардит (16%), легочная эмболия (9%), острая пневмония/плеврит (7%), а также единичные случаи рака легких (4%), аневризмы аорты (4%), стеноза аорты (2%) и опоясывающего лишая (2%). Проведенное у остальных 148 пациентов полное программное обследование включало сцинтиграфию легких, ЭхоКГ, ЭКГ с нагрузкой на велоэргометре, сцинтиграфию миокарда,холтеровское ЭКГ-мониторирование, пробу с гипервентиляцией, эзофагогастродуоденоскопию, 3-часовой мониторинг пищеводной кислотности, пищеводную манометрию, пробу Бернштейна,физикальное исследование грудной клетки и грудного отдела позвоночника,бронхиальную провокационную пробу с гистамином и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
   В итоге,согласно установленным критериям, 186 (91%) пациентам был поставлен по крайней мере один диагноз:у 144 был один, у 39 два и у 3 пациентов 3 диагноза одновременно. В 18 случаях диагноз так и не был установлен. Большинство из поставленных диагнозов относились к одной из трех групп: 1) ишемическая болезнь сердца (ИБС) 31%; 2) заболевания желудка и пищевода 42%; 3) синдромы грудной стенки 28%. При более детальном обсуждении клинических аспектов заболеваний в каждой из этих групп было отмечено следующее. Так как прогноз сердечно-сосудистых осложнений и смерти тесно связан с наличием ИБС,то крайне важное значение имеет исключение именно этого заболевания. Поскольку из 64 пациентов с хронической ИБС только у половины была выявлена нестабильная стенокардия, то диагноз ИБС мог и не быть поставлен без проведения дальнейшего обследования. Выполненная же позднее у 32 больных с ИБС коронарография позволила выявить значимый стеноз коронарных артерий у большинства (94%) этих пациентов. В отличие от ИБС, требующие дифференциальной диагностики с ИМ поражения пищеварительной системы (чаще это нарушения моторики пищевода и гастроэзофагеальный рефлюкс, реже язвенная и желчнокаменная болезни) в основном (78% случаев) сочетались с другими причинами болей в грудной клетке. Практически важен факт возможной взаимозависимости между ИБС и пищеводной дисфункцией,что может осложнять интерпретацию результатов диагностических тестов. Синдромы грудной стенки (третья по частоте группа диагнозов) были единственными диагнозами только у 12% больных, а у остальных пациентов это заключение было одним из двух или трех возможных объяснений болей в грудной клетке. При оценке эффективности разных диагностических методов авторы отметили важность выполнения у всех пациентов с подозрением на ИБС нагрузочной пробы,позволяющей сделать диагноз ИБС весьма вероятным или исключить его. Миокардиальная сцинтиграфия с фармакологической нагрузкой показана пациентам, не способным выполнять физическую нагрузку, или в сомнительных случаях. Холтеровское ЭКГ-мониторирование и тест с гипервентиляцией не давали дополнительной информации. Легочная сцинтиграфия использовалась у пациентов без нестабильной стенокардии при затруднении в диагностике легочной эмболии, имеющей плохой прогноз при отсутствии своевременного адекватного лечения. Наиболее полезными дополнительными исследованиями у пациентов без ИБС оказались тщательное физикальное исследование тканей грудной клетки и гастроскопия.
   Из других особенностей своей программы исследования авторы обращают внимание, во-первых, на то, что выявляемые при этом нарушения не всегда означают наличие болезни, поскольку часто отмечаются, по данным литературы, у пациентов без симптомов. Во-вторых, хотя коронарография рутинно не проводилась у всех госпитализированных больных, при длительном наблюдении скрининговая программа неинвазивных исследований достаточно хорошо помогает выявлять подгруппу больных с ИБС.

Литература:

Fruergaard P, Launbjerg J, Hesse B, et al. The diagnoses of patients admitted with acute chest pain but without myocardial infarction. Eur Heart J 1996;17:1028-34.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak