Виагра – прошлое, настоящее и будущее

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 15.12.2005 стр. 1683
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Виагра – прошлое, настоящее и будущее // РМЖ. 2005. №25. С. 1683

В апреле 1998 года для клинического применения был одобрен препарат силденафила цитрат, получивший широкую известность под торговым названием Виагра. Этот момент не просто стал точкой отсчета существования на фармакологическом рынке очередного лекарственного средства. Он оказался началом новой эры в области сексуальной медицины, ознаменовавшейся настоящим прорывом в фундаментальной и клинической сферах, а также в общественном восприятии сексуальной патологии.

Виагра стал первым эффективным и безопасным пероральным препаратом для лечения эректильной дисфункции (ЭД). Отношение медицины к этому заболеванию претерпело кардинальные изменения в течение последних ста лет. В настоящее время не вызывает сомнения, что нарушения эрекции, рассматривавшиеся ранее в качестве следствия психологических проблем, в большинстве случаев являются проявлением органического поражения, нередко носящего системный характер [1]. Основные этапы развития сексуальной медицины в XX веке представлены в таблице 1.
История открытия Виагры является примером того, как случайное наблюдение может оказать огромное влияние на ход научного прогресса. В процессе клинических испытаний нового антиангинального препарата исследователи Pfizer Inc. отметили, что хотя прием лекарства не сопровождается значимым клиническим улучшением течения стенокардии, у многих больных он приводит к развитию своеобразного «побочного эффекта», заключавшегося в улучшении эректильной функции [2]. Это наблюдение стало причиной изучения возможности применения данного вещества в лечении ЭД.
Впрочем, не следует думать, что открытие Виагры было простой удачей. Ему предшествовало накопление знаний о роли оксида азота NO в обеспечении нормального функционального состояния сердечно–сосудистой системы, начало которому положили Furchgott и Zawadski [3]. Авторы, получившие в дальнейшем за свои открытия Нобелевскую премию, обнаружили, что при наличии интактного эндотелия воздействие ацетилхолина приводит к дозозависимому расслаблению изолированного сегмента артерий в результате воздействия эндотелиального релаксирующего фактора. Дальнейшие исследования показали, что этим фактором является именно NO, синтезируемый из L–аргинина ферментом NO–синтазой (NOС) [4]. Выделяясь из эндотелиальных клеток NO диффундирует в подлежащую гладкомышечную ткань, где активируется фермент гуанилатциклаза, в результате чего в клетках резко возрастает количество циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), что, в свою очередь ведет к снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблению. Разрушение цГМФ, ограничивающее вазорелаксирующий эффект NO, осуществляется ферментом фосфодиэстераза (ФДЭ). В настоящее время известны 11 типов данного фермента, при этом в разрушении цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов основную роль играют ФДЭ 1,3 и 5 типов [5]. Таким образом, угнетение ФДЭ приводит к усилению эффектов оксида азота.
Эрекция полового члена является гемодинамическим явлением, первым этапом которого является расслабление гладкомышечных клеток кавернозных артерий и трабекул, приводящее к заполнению кровью кавернозных тел. Расслабление гладкомышечной ткани последних, как и в других сосудистых системах, обеспечивается действием NO, выделяющегося из эндотелия и нехолинергических неадренергических нервных окончаний [6]. Открытие Виагры, селективного ингибитора ФДЭ 5 типа (ФДЭ–5), стало причиной многочисленных фундаментальных исследований, показавших, что именно этот тип фермента доминирует в кавернозной ткани, что обеспечивает селективность воздействия препарата [7]. Следует отметить, что эти исследования позволили также выяснить механизмы действия и других, уже длительное время применявшихся в клинической практике препаратов, в частности, папаверина и простагландина Е1 [8], и значительно расширить знания о механизме эрекции и его нарушениях, приводящих к ЭД.
Большое влияние появление Виагры оказало и на клинические исследования в области сексуальной медицины. В последние годы была уточнена терминология и разработаны новые определения разных форм сексуальных нарушений. Клинические испытания Виагры стали стимулом для создания новых дневников и анкет для оценки состояния сексуальной функции мужчин. Анализ демографических показателей участников крупномасштабных клинических испытаний позволил выявить факторы риска ЭД, что, в свою очередь, способствовало пониманию ее патогенеза [9].
Появление Виагры имело огромный общественный резонанс. Большое количество больных ЭД, ранее не обращавшихся к врачам, получили надежду на излечение, и к настоящему времени миллионы мужчин во всем мире вернулись к нормальной сексуальной жизни благодаря приему этого препарата.
Клиническая эффективность Виагры оценена в многочисленных исследованиях, проведенных в мире. Carson и соавт. объединили данные, полученные в 11 двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности почти 3000 больных ЭД [10]. Через 12 недель после начала приема препарата улучшение эрекции отметили 76% мужчин, получавших Виагру, и 22% получавших плацебо. При этом процент успешных попыток совершения полового акта составил 66% и 26% в первой и второй группе соответственно. Эффективность различных доз Виагры составила 65% для 25 мг, 74% для 50 мг и 82% для 100 мг. Высокая эффективность Виагры отмечена в разных возрастных группах. Так, среди больных в возрасте моложе и старше 65 лет эффективность Виагры составила 77,6% и 69,2% соответственно. Достоверно более высокая эффективность Виагры по сравнению с плацебо также имела место у больных с ЭД разной степени тяжести и разной этиологии (табл. 2).
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из факторов риска ЭД. Хотя Виагра обладает некоторым гипотензивным действием, этот препарат безопасен у пациентов с АГ как получающих, так и не получающих антигипертензивные препараты [11,12]. Эффективность Виагры у больных ЭД, страдающих АГ, высока. Среди больных с АГ различного происхождения прием плацебо и Виагры сопровождался улучшением эрекции у 18% и 70% больных соответственно. Среди мужчин, принимавших два и более антигипертензивных препарата, эти показатели составили 17,6% и 71% [12].
Другим хорошо известным фактором риска ЭД является курение. Эффективность Виагры среди курильщиков не уступала таковой среди некурящих (80% и 74% соответственно), а также среди тех, кто курил ранее (74%) [10].
Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что депрессия является второй по распространенности после сердечно–сосудистых факторов риска причиной развития ЭД [13,14]. Кроме того, наличие ЭД утяжеляет депрессивную симптоматику [15]. Лечение Виагрой среди больных с депрессией не только было высокоэффективным в отношении улучшения эректильной функции, но также сопровождалось снижением выраженности депрессивных проявлений [15,16].
Различные неврологические заболевания также могут являться причиной развития ЭД. По данным исследований, эффективность Виагры среди пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом и травмами спинного мозга превышает 80%, что соответствует данным, полученным в общей популяции больных с ЭД [17–21].
Особыми группами больных ЭД, трудно поддающимися лечению, являются пациенты с сахарным диабетом (СД) и перенесшие радикальную простатэктомию (РП).
У больных с СД эффективность Виагры зависит от тяжести течения СД и наличия его осложнений. Так, в исследовании Carson и соавт. среди больных СД без осложнений улучшение эрекции отметили 8% больных, получавших плацебо, и 69%, получавших Виагру. При наличии одного осложнения эти показатели составили 12% и 43%, а двух – 10% и 43% соответственно [10]. Во всех группах эффективность Виагры была достоверно более высокой по сравнению с плацебо.
Эффективность лечения ЭД после РП определяется рядом факторов, к числу которых относятся методика выполнения операции (ненервосберегающая, одно– и двусторонняя нервосберегающая), возраст больных, состояние эректильной функции до операции, стадия рака простаты, размер простаты, квалификация хирурга, а также социально–экономические факторы, такие как уровень образования и доход больного [22–28]. Так, по данным Raina и соавт., лечение Виагрой было эффективным у 71,7% больных после двухсторонней нервосберегающей РП, у 50% после односторонней нервосберегающей РП и лишь у 15% пациентов с ЭД после ненервосберегающей ЭД [29].
Кроме этого, особенностью течения ЭД у подобных больных является возможность прогрессивного улучшения эрекции в течение до 4 лет после операции [30], в связи с чем окончательно о неэффективности того или иного метода лечения можно судить только через несколько лет после операции. Это подтверждается данными Hong и соавт., обследовавших 316 пациентов с ЭД после РП, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер. Эффективность Виагры составила 26% в течение первых 6 месяцев, 36% в период с 6 до 12 месяцев, 50% с 12 по 18 месяцев и 60% с 18 до 24 месяцев после операции [31].
Выяснение особенностей патогенеза ЭД после РП, включая роль фиброзных изменений, возникающих на фоне снижения оксигенации кавернозных тканей, стало основой использования фармакопрофилактики ЭД у больных, перенесших ПРП. Учитывая значение ночных эрекций в обеспечении трофики кавернозных тел, а также данные проведенных ранее исследований приема Виагры перед сном, показавших повышение качества ночных эрекций у больных с различными формами ЭД [32], Padma Nathan и соавт. изучили эффективность Виагры в профилактике ЭД после РП [33]. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую РП и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода получали Виагру в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через 8 недель после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил и лишь 4% получавших плацебо [33]. Таким образом, назначение Виагры может являться эффективным методом профилактики ЭД у больных после РП в результате улучшения кровоснабжения кавернозной ткани, предотвращающего развитие в ней фиброзных изменений.
Несмотря на высокую эффективность Виагры, сохраняется определенное количество пациентов, у которых прием этого препарата не приводит к улучшению эрекции. Во многих случаях это связано с неправильным приемом лекарства [34]. Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать Виагру натощак не менее чем за 30 минут до начала сексуальных действий. Важно также объяснять больным, что действие препарата развивается только на фоне адекватного сексуального возбуждения и в значительной степени зависит от него. Во многих случаях лечение следует начинать со 100 мг, что позволит получить максимальный ответ уже в начале лечения и внушит пациентам уверенность в успехе лечения. Кроме того, исследования показали, что у части больных максимальный эффект Виагры достигается к 6–8 приему, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна производиться после нескольких попыток его применения.
В настоящее время продолжаются дискуссии о долговременной эффективности Виагры и возможности развития тахифилаксии. El–Galley и соавт. провели телефонный опрос 82 пациентов через 2 года после назначения им Виагры. Среди опрошенных 41 (59%) продолжал принимать Виагру, при этом 37% были вынуждены увеличить начальную дозу препарата в связи со снижением эффективности. Прекратили прием в связи со снижением эффективности 17% больных [35]. Долговременная эффективность Виагры также была исследована Montorsi и соавт., опросившими 2618 пациентов, принимавших препарат в течение 3 лет [36]. В целом 96% опрошенных были удовлетворены лечением и лишь 1,6% прекратили его в связи с низкой эффективностью. Лабораторные исследования также не подтвердили существования эффекта тахифилаксии при приеме Виагры [37,38]. Таким образом, существующие данные не подтверждают наличие эффекта тахифилаксии при долгосрочном приеме Виагры.
Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов при приеме Виагры относятся головная боль (7% случаев), покраснение лица (7%), головокружение (2%), диспепсические расстройства (1,8%), заложенность носа (1,4%) и нарушения зрения, обычно в форме голубого окрашивания предметов (1,2%) [39]. В большинстве исследований частота побочных эффектов и отказов от лечения в результате их развития были сопоставимы в группах больных, получавших Виагру и плацебо. Следует также отметить, что частота побочных эффектов снижается по мере приема препарата. Так, в исследовании Carson частота всех побочных эффектов, кроме нарушений зрения и диспепсических расстройств, снижалась в течение приема препарата. Головные боли в начале исследования отмечали 7% больных ЭД, а после 16 недель – менее 1%, частота головокружений также снизилась с 7% до менее чем 1%, а заложенности носа с 1,4% до менее чем 0,5% [40]. Важным обстоятельством является также и то, что две трети больных в процессе проведения этого исследования увеличивали дозу Виагры. Таким образом, при длительном приеме частота большинства побочных эффектов Виагры не превышает таковую для плацебо.
Отдельного внимания заслуживает влияние Виагры на сердечно–сосудистую систему. Zusman и соавт. исследовали действие Виагры на артериальное давление у больных с ЭД, принимавших и не принимавших антигипертензивные препараты [41]. Хотя авторы и отметили небольшое снижение давления во всех группах пациентов, статистически достоверные различия имели место лишь в небольшом числе случаев. Участвовавшие в исследовании мужчины принимали диуретики, b–блокаторы, a–блокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Наиболее выраженное снижение артериального давления имело место у пациентов, не принимавших антигипертензивных препаратов, а также у получавших антагонисты кальция. В то же время ни в одной из групп снижение давления не представляло опасности для больных [41].
Hermann и соавт. изучили влияние Виагры на переносимость физической нагрузки больными стенокардией [42]. Результаты работы показали, что Виагра не только не снижает функциональную способность сердца, но даже оказывает положительное влияние на его кровоснабжение, что, впрочем, неудивительно, учитывая описанную ранее историю появления этого препарата.
Длительный прием Виагры не только не ведет к повышению смертности от инфаркта миокарда, что было предметом опасений на первых этапах применения препарата, но даже, по–видимому, несколько снижает последнюю. Так, по данным Padma–Nathan и соавт., частота смертельных инфарктов миокарда составляет 0,26 на 100 пациентов, принимающих Виагру в год, при этом аналогичный показатель для мужчин того же возраста из общей популяции составляет 0,6 [39].
В последние годы все больший интерес привлекает возможность применения Виагры при различных заболеваниях, помимо ЭД.
В исследовании Sairam и соавт. оценивалось влияние Виагры на выраженность нарушений мочеиспускания у больных с ЭД. Через 1 и 3 месяца после начала лечения отмечено значительное снижение тяжести симптомов нижних мочевых путей, коррелировавшее с улучшением эректильной функции [43].
Прием Виагры приводит к улучшению состояния пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией. В нескольких исследованиях показано снижение давления в легочном стволе и реакции сосудов легких на гипоксию при применении Виагры в качестве монотерапии и в комбинации с илопростом, что сопровождалось повышением переносимости физической нагрузки и качества жизни больных [44–46].
Одним из возможных направлений будущих исследований Виагры является применение данного препарата в лечении эндотелиальной дисфункции. Понятие эндотелиальная дисфункция появилось в результате накопления данных о том, что эндотелиальные клетки, выстилающие просвет всех сосудов организма, не просто формируют барьер между кровью и окружающими тканями, но и обладают рядом регуляторных функций, осуществление которых является крайне важным для поддержания анатомо–функциональной целостности сосудов. К числу наиболее значимых функций эндотелия относятся регуляция тонуса сосудов, влияние на свертывающую систему крови, способность противодействовать адгезии форменных элементов крови и пролиферации гладкомышечных клеток [47]. Все перечисленные функции эндотелий осуществляет в результате выработки различных медиаторов, которая происходит в ответ на химические и механические воздействия на эндотелиальные клетки. Основным среди этих медиаторов является оксид азота NO, обладающий вазодилатирующим действием, а также снижающий адгезию форменных элементов крови к сосудистой стенке, угнетающий пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствующий выделению тканевых факторов, повышающих вероятность тромбообразования. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время рассматривается как ранняя стадия развития атеросклероза. Наличие эндотелиальной дисфункции сопровождается значительным повышением риска развития тяжелых сердечно–сосудистых осложнений, в первую очередь инфарктов и инсультов, а также смерти вследствие этих заболеваний [48].
Как уже говорилось выше, Виагра, угнетая активность ФДЭ–5, усиливает эффекты NO на гладкомышечные клетки сосудов, что может сопровождаться улучшением их эндотелиальной функции. Это особенно важно для больных с ЭД, так как последняя в большинстве случаев имеет артериогенное происхождение и сопровождается не только нарушением функции эндотелия кавернозных артерий, но и системной эндотелиальной дисфункцией [49].
Влияние Виагры на эндотелиальную функцию коронарных и плечевых артерий изучено в нескольких работах. Применение Виагры в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ИБС и курящих [50–53]. Показана также способность препарата устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции [54]. При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью прием Виагры, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие [55]. Комбинированный прием Виагры и ингибитора АПФ рамиприла в данной группе пациентов сопровождался потенцированием благоприятного действия обоих препаратов на эндотелиальную функцию [56].
Таким образом, Виагра стал первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД, с появлением которого началась новая эра в развитии сексуальной медицины, благодаря чему в последние годы она стала самостоятельным разделом современной урологии. Клиническая эффективность Виагры оценена в большом количестве исследований, проведенных во многих странах мира. Прием препарата приводит к улучшению эректильной функции у больных разного возраста, независимо от этиологии, тяжести и длительности течения ЭД. Эффективность препарата носит долгосрочный характер, и подавляющее большинство пациентов продолжает прием Виагры спустя годы после начала лечения. Побочные эффекты Виагры в большинстве случаев имеют умеренную выраженность и их частота снижается в течение приема препарата. Прием Виагры не оказывает неблагоприятного влияния на состояние сердечно–сосудистой системы, более того, он сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия сосудов, нарушения которого играют важную роль в патогенезе различных сердечно–сосудистых заболеваний. Возможность коррекции эндотелиальной дисфункции с применением Виагры в будущем может привести к расширению показаний для применения этого препарата.

Литература
1. Solomon H, Man JW, Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart 2003; 89:251–254
2. Campbell SF. Science, art and drug discovery: a personal perspective. Clin Sci 2000; 99:255–60
3. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288:373–376
4. Ignarro LJ, Byms RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium–derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possess pharmacologic and chemical properties identical to those of NO radical. Circ Res 1987; 61:866–879
5. Rybalkin SD, Yan C, Bornfeldt KE et al. Cyclic GMP phosphodiesterases and regulation of smooth muscle function. Circ Res 2003; 93:280–291
6. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995; 75:191–236
7. Wallis RM, Corbin JD, Francis SH, Ellis P. Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am J Cardiol 1999; 83:3–12
8. Stief CG, Uckert S, Becker AJ, Truss MC, Jonas U. The effect of the specific phosphodiesterase inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. J Urol 1998; 159:1390–1393
9. Krane RJ. Changes in ED therapy in the Viagra era. World J Urol2001; 19:23–24
10. Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of Sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002; 60:1227
11. Vandi Y, Klein L, Nassar S et al. Effects of Sildenafil citrate onblood pressure in normotensive and hypertensive men. Urology 2002; 59:747752
12. Kloner RA, Brown M, Prisant LM et al. Effects of Sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensivetherapy. Sildenafil Study Group. Am 1 Hypertens 2001; 14:7073
13. Feldman AR Goldstein I, Hatzichristou DC et al. Impotence and its medical and psychologic correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 5461
14. Benet AE, Melman A. The epidemiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 1995; 22:699709
15. Numberg HG, Seidman SN, Gelenberg AJ et al. Depression, antidepressant therapies, and erectile dysfunction: clinical trials of Sildenafil citrate (Viagra) in treated and untreated patients with depression. Urology 2002; 60:5866
16. Seidman SN, Roose SP, Menza MA et al. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo controlled trial with Sildenafil citrate. Am J Psychiatry 2001; 158:16231630
17. Zesiewicz TA; Helal M; Hauser RA. Sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in men with Parkinson’s disease. Mov Disord 2000; 15:305–308    
18. Hussain IF, Brady CM, Swinn MJ et al. Treatment of erectile dysfunction with sildenafil citrate (Viagra) in parkinsonism due to Parkinson’s disease or multiple system atrophy with observations on orthostatic hypotension. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:371–4 
19. Fowler CJ, Miller JR, Sharief MK et al. A double blind, randomised study of sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:700–705      
20. Sanchez Ramos A, Vidal J, Jauregui ML et al. Efficacy, safety and predictive factors of therapeutic success with sildenafil for erectile dysfunction in patients with different spinal cord injuries. Spinal Cord 2001; 39:637–643
21. Schmid DM, Schurch B, Hauri D. Sildenafil in the treatment of sexual dysfunction in spinal cord–injured male patients. Eur Urol 2000; 38:184–193
22. Noldus J, Michl U, Graefen M et al. Patient–reported sexual function after nerve–sparing radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2002; 42:118–124
23. Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE, Smith DS. Potency, continence and complication rates in 1870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 1999;162:433–438
24. Quinlan DM, Epstein JI, Carter BS, Walsh PC. Sexual function following radical prostatectomy: Influence of preservation of neurovascular bundles. J Urol 1991;145:998–1002
25. Gralnek D, Wessels H, Cul H, Dalkin BL. Differences in sexual function and quality of life after nerve sparing and non–nerve sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol 2000; 163:1166–1170
26. Rabbani F, Stapleton AMP, Kattan MW et al. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol 2000;164:1929–34
27. Geary ES, Dendinger DE, Freiha FS, Stamey TA. Nerve sparing radical prostatectomy: A different view. J Urol 1995;154:145–149
28. Hollenbeck BK, Dunn RL, Wei JT et al. Determinants of long–term sexual health outcome after radical prostatectomy measured by a validated instrument. J Urol 2003; 169: 1453–1457
29. Raina R, Laken MM, Agarwal A et al. Longterm effect of Sildenafil citrate on erectile dysfunction after radical prostatectomy: a 3year followup. Urology 2003; 62:110 115
30. Begg CB, Riedel ER, Bach PB et al. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002; 346:11381144
31. Hong EK, Lepor H, McCullough AR. Time dependent patient satisfaction with sildenafil for erectile dysfunction after nerve sparing radical retropubic prostatectomy. Int J Impot Res 1999; 11(suppl.1):15–22
32. Montorsi F, Maga T, Strambi LF et al. Sildenafil taken at bedtime significantly increases nocturnal erections: results of a placebo–controlled study. Urology 2000; 20(56):906–11
33. Padma–Nathan H, McCullough A, Forest C. Erectile dysfunction secondary to nerve–sparing radical retropubic prostatectomy: comparative phosphodiesterase–5 inhibitor efficacy for therapy and novel prevention strategies. Curr Urol Rep 2004; 5: 467–471
34. McCullough AR, Barada JH, Fawzy A et al. Achieving treatment optimization with Sildenafil citrate in patients with erectile function. Urology 2002; 60:2837
35. El Galley R, Rutland H, Talic R et al. Longterm efficacy of Sildenafil and tachyphylaxis effect. J Urol 2001; 166:927931
36. Montorsi F, MeDermott TE, Morgan R et al. Efficacy and safety of fixed dose oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies. Urology 1999; 53:10111018
37. Steers WD. Tachyphylaxis and phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Urol 2002; 168:207–209
38. Boolell M, Alien MI, Ballard SA et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996; 8:47–52
39. Padma Nathan H, Eardley I, Kloner RA et al. A 4 year update on the safety of Sildenafil citrate (Viagra). Urology 2002; 60:67–90
40. Carson CC. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction: rate of adverse events decreases with time. J Urol 2002; 167 (suppl):179–183
41. Zusman RM, Prisant LM, Brown MJ. Effect of Sildenafil citrate on blood pressure and heart rate in men with erectile dysfunction taking concomitant antihypertensive medication. J Hypertens 2000; 18:18651869
42. Herrmann HC, Chang G, Klugherz BD et al. Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 342:16221626
43. Sariam K, Kulinsbaya E, McNicholas TA et al. Sildenafil influences lower urinary tract symptoms. BIU Int 2002; 90:836–839
44. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT et al. Oral Sildenafil as long–term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158–164
45. Sebkhi A, Strange FM, Phillips SC et al. Phosphodiesterase type 5 as a target for the treatment of hypoxia–induced pulmonary hypertension. Circulation 2003; 107: 32320–32325
46. Laupland KB, Helmersen D, Zygun DA, Viner SM. Sildenafil treatment of primary pulmonary hypertension. Can Respir J 2003; 1:4850.
47. Vane J, Anggard E, Botting R. Regulatory function of the vascular endothelium. N Engl J Med 1990; 323:27–36
48. Celermajer DS. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it reversible? Am Coll Cardiol 1997; 30:325–333
49. Mazo E, Gamidov S, Andranovich SV, Iremashvili V. Testing endothelial function of brachial and cavernous arteries in patients with erectile dysfunction. J Sex Med 2006 in press.
50. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow–mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36:845–851
51. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow–mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1336–1339
52. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double–blind, placebo–controlled, randomized cross–over study. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31:173–183
53. Kimura M, Higashi Y, Hara K et al. PDE5 inhibitor sildenafil citrate augments endothelium–dependent vasodilation in smokers. Hypertension 2003; 41:1106–1110
54. Vlachopoulos C, Tsekoura D, Alexopoulos N et al. Type 5 phosphodiesterase inhibition by sildenafil abrogates acute smoking–induced endothelial dysfunction  Am J Hypertens 2004; 17:1040–1044
55. Halcox JP, Nour KR, Zalos G et al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1232–1240
56. Hryniewicz K, Dimayuga C, Hudaihed A et al. Inhibition of angiotensin–converting enzyme and phosphodiesterase type 5 improves endothelial function in heart failure. Clin Sci 2005; 108:331–338

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak