Витамины–антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 780
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А. Витамины–антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2005. №11. С. 780

Почему стареет человек, в чем причина его смертельных болезней? Эти вопросы всегда волновали ученых различных специальностей во всем мире, и лишь настоящее время завеса тайны над некоторыми из них стала приоткрываться.

Установлено, что один из важных процессов, протекающих в организме, связанном с функционированием и повреждением клеток, определяют так называемые свободные радикалы. Многие годы их существование отрицалось, и лишь с разработкой более тонких и совершенным методов исследования была показана их роль в организме, оказавшаяся порой достаточно драматичной. В начале 70–х годов прошлого века было опубликовано несколько работ, посвященных свободным радикалам, механизму их образования, проблеме старения и значения при этом свободнорадикального окисления, которые положили начало изучению как роли свободных радикалов, так и веществ, блокирующих их активность, названных антиоксидантами. Тогда в научную номенклатуру были внесены такие термины, как свободный радикал, оксидативный стресс, свободнорадикальный каскад, перекисное окисление, антиоксиданты, антиоксидантная защита.
Свободный радикал представляет собой частицу, атом или молекулу, имеющую в своей внешней оболочке один или несколько неспаренных электронов. Это делает радикалы химически активными, поскольку радикал стремится либо вернуть себе недостающий электрон, отняв его от окружающих молекул, либо избавиться от «лишнего» электрона, отдавая его другим молекулам [8].
Чаще всего источником свободных радикалов в организме служит кислород, широко используемый организмом при дыхании, в обычном состоянии, ядро которого окружено 8 спаренными электронами. Также в качестве источников свободных радикалов могут выступать молекулы хлора, азота. Свободные радикалы образуются в организме в результате множества окислительно–восстановительных реакций. Физиологическая роль свободных радикалов заключается в переносе электронов флавинами, необходимых для обновления фосфолипидного слоя, клеточных мембран, они являются неотъемлемыми компонентами реакции окислительного фосфорилирования в митохондриях, митогенезе, они необходимы для передачи сигнала в процессах межклеточного взаимодействия и в процессах перекисного окисления липидов, арахидоновой и докозогексаеновой кислот, необходимых для реализации естественных цитотоксических реакций. Некоторые из них, в частности, супероксид, гипохлорная кислота и монооксид азота обладают бактерицидным и противоопухолевым действием, а оксид азота, кроме того, является специфическим фактором расслабления сосудов. Регулирующие функции свободных радикалов у здорового человека могут трансформироваться в их повреждающее влияние, прежде всего при изменении их количества [10].
Число «лишних», не задействованных в физиологических процессах, свободных радикалов в организме прогрессивно увеличивается с возрастом, при физической нагрузке, при резких изменениях температуры, различных видах облучения, при инфекциях и интоксикациях (например, алкогольной), во время таких физиологических и патологических процессов, как апоптоз, воспаление, иммунный ответ.
Среди внешних факторов, активно превращающих стабильный кислород в свободный радикал, могут выступать ультрафиолетовое излучение, продукты горения, образующиеся при курении, производственной деятельности человека, многие химические вещества и прочее.
Пытаясь возместить потерю электрона, свободный радикал отбирает его, например, у молекулы, входящей в состав бислоя клеточной мембраны, превращая ее в новый свободный радикал, так называемый вторичный. В дальнейшем возникает патологическая цепная реакция, которая нарушает целостность клеток и вызывает их гибель, названная свободнорадикальным каскадом и определяющая так называемый окислительный или оксидативный стресс. Разрушительное действие свободных радикалов проявляется в ускорении процессов старения организма, провоцировании воспалительных процессов в различных тканях и системах организма, включая клетки мозга, сердца, кроветворной, иммунной системы и многих других. В настоящее время доказана роль свободнорадикального окисления в патогенезе таких заболеваний, как атеросклероз, болезнь Альцгеймера, ангиопатии при сахарном диабете, дегенеративные заболевания суставов и позвоночника, катаракты, некоторые виды злокачественных опухолей, системных заболеваний. Постоянное образование свободных радикалов в процессе старения человека приводит к снижению функциональной активности его органов [10,11].
Механизм повреждающего действия свободными радикалами может различаться при разных патологиях. Так, при атеросклерозе большее значение приобретает перекисное окисление липидов (ПОЛ), при дегенеративных заболеваниях – повреждение белков, а в канцерогенезе ведущим является структурное нарушение нуклеиновых кислот ДНК и РНК. Естественно, во всех случаях процессы перекисного окисления не идут изолированно, и резкая активация одного из направлений затрагивает и другие – по типу цепной реакции. Тем не менее, можно говорить, что при различных заболеваниях ведущее значение в развитии патологических изменений будут иметь различные звенья процесса свободнорадикального окисления и будут более эффективны определенные вещества, мишенью которых являются именно те звенья, к которым у них имеется большее сродство [11].
Под антиоксидантом понимают химическое вещество, способное в низких концентрациях уменьшить или полностью прекратить свободнорадикильное окисление в тканях [3]. Антиоксидант нейтрализует свободный радикал, отдавая свой собственный электрон и прерывая тем самым цепную реакцию. Взаимодействуя со свободными радикалами, антиоксиданты сами становятся окисленными, так называемыми третичными радикалами, и уже не могут в дальнейшем выполнять свои функции, поэтому запас антиоксидантов необходимо пополнять постоянно.
В организме существует естественная антиоксидантая система, состоящая из антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, связывающей активные формы кислорода с образованием перекиси водорода; каталазы, деструктирующей перекиси в липидные гидропероксиды, глутатионпероксидазы, редуцирующей липидные гидропероксиды за счет окисления глутатиона, глутатионредуктазы, восстанавливающей глутатион путем окисления НАДФН (последний восстанавливается через цитохромную цепь). Эндогенная антиоксидантная система организма, контролируя повреждающее действие свободных радикалов, играет огромную роль в нормализации метаболических процессов, поддерживая естественный метаболический баланс. В дополнение к ней существует система природных антиоксидантов, представленная прежде всего витаминами (токоферолом, витамином А и каротиноидами, аскорбиновой кислотой), флавоноидами – естественными пигментами растений, убихиноном и др. Синтезированы также искусственные вещества – антиоксиданты, активность которых иногда во много раз превышает активность естественных антиоксидантов (пробукол, дибунол, ацилцистеин, эмоксипин, диметилсульфоксид, соединения селена) [4,10].
Одной из самых обсуждаемых тем, посвященной оксидативному стрессу и защитной роль антиоксидантов, является перекисное окисление липидов при развитии атеросклероза.
В крупных эпидемиологических исследованиях была установлена связь между низким содержанием естественных антиоксидантов в организме и достоверным увеличением риска сердечно–сосудистых заболеваний. Экспериментальное изучение процесса атерогенеза установило роль свободнорадикального окисления в процессе формирования атеросклеротической бляшки. В литературе представлено множество исследований – от изучения химии и энзимологии процесса окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) in vitro, биологических эффектов окисленного ЛПНП на культуре клеток и у лабораторных животных до определения роли антиоксидантов при атеросклерозе у человека в крупных многоцентровых исследованиях [2].
Известно, что в процессе ПОЛ образуются так называемые модифицированные (окисленные) ЛПНП, которые плохо распознаются рецепторами гепатоцитов и не участвуют в нормальном физиологическом пути катаболизма ЛПНП. Окисленные липопротеиды захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пенистые клетки, которые, разрушаясь, выделяют липидные кристаллы, входящие в состав атеросклеротических бляшек. Кроме того, модифицированные ЛПНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия, запуская целый каскад патологических реакций со стороны сосудистой стенки. Кроме того, в атерогенезе могут играть роль такие факторы, связанные с антиоксидантной системой, как повреждение свободными радикалами эндотелия сосудов, нарушение гемостаза, смещение его в сторону гиперкоагуляции, изменение подвижности тромбоцитов, иммунные нарушения. Немаловажным является также усиленное развитие такого фактора риска, как артериальная гипертензия. Возникающее при оксидативном стрессе снижение синтеза эндогенного оксида азота за счет его связывания вторичными липидными радикалами уменьшает эндотелий–зависимую вазодилатацию, при этом происходит не только повышение АД, но и снижается активность многих гипотензивных и антиангинальных препаратов [5,7,9,12].
На опытных моделях было показано, что простое добавление антиоксидантов к плазме крови повышает устойчивость ЛПВП, а в культуре клеток происходит уменьшение накопление липидов, миграции макрофагов и снижение активности пролиферации клеток интимы. Эксперименты на животных показали способность антиоксидантов предотвращать развитие экспериментального атеросклероза, стабилизировать уже имеющиеся атеросклеротические изменения в сосудах. Эти данные подготовили почву для изучения действия антиоксидантов у человека. В настоящее время имеется множество различных исследований использования различных природных и синтетических антиоксидантов, результаты которых оказались далеко не однозначными.
В таблице 1 приведено несколько исследований, доказывающих положительное действие антиоксидантов. Видно, что несмотря на, казалось бы, позитивные результаты, предполагаемый и реальный эффект разнятся значительно. Так, практически ни в одном исследовании нет снижения частоты фатального инфаркта миокарда и других смертельных конечных точек, нет эффекта у женщин. В других клинических исследованиях лечебный и профилактический эффект антиоксидантов был еще более скромный [4].
С чем это может быть связано? Среди причин можно рассматривать несколько. Во–первых, в основном эффект антиоксидантов при атеросклерозе преимущественно профилактический. А так как процесс образования атеросклеротической бляшки начинается в молодости, при ее формировании и манифестации ишемической болезни вряд ли можно добиться значительных успехов, используя средства, влияющие преимущественно на ранние патологические этапы. Во–вторых, как уже доказано, существует целая антиоксидантная система со своим легко нарушаемым балансом. Использование же какого–либо одного или нескольких экзогенных антиоксидантов может нарушить равновесие, причем, скорее, в худшую сторону. В качестве третьей причины не исключаются генетические дефекты, приводящие к ферментопатиям в антиоксидантной системе организма. В этом случае имеющиеся нарушения просто не могут быть устранены теми препаратами, которые мы используем, вследствие специфичности этих нарушений.
Так применять или не применять антиоксиданты? Несмотря ни на что большинство ученых все–таки рекомендуют использовать их, как профилактические средства с раннего возраста, в дополнение к другим лекарствам при развитии болезней, как один их компонентов здорового образа жизни.
Среди множества антиоксидантов, различающихся по механизму действия, происхождению, точкам приложения, химической структуре и др., с практической точки зрения большой интерес представляют естественные экзогенные антиоксиданты–витамины – вследствие своей доступности, распространенности в природе, лучшей изученности и близости по своей сути к организму человека.
От момента открытия витаминов до исследования механизма их действия, их роли в гомеостазе и понимания их значения в оксидативной защите организма прошло почти 450 лет. И сейчас не до конца ясными является их роль в развитии атеросклероза, канцерогенеза, различия их действия в эксперименте и клинических исследованиях.
В настоящее время доказанной антиоксидантной активностью среди витаминов обладают витамины А, Е и аскорбиновая кислота.
Витамин А представляет собой жирорастворимый витамин, совместно с другими каротиноидами представляет собой мощную естественную антиоксидантную защиту организма. Существуют разновидности витамина А, наибольшее физиологическое значение из них имеет витамин А1, имеющий несколько предшественников – a, b и g–каротиноидов, среди которых наибольшей витаминной и антиоксидантной активностью обладает b–каротин (кстати, не дающий симптомов гипервитаминоза).
Механизм действия витамина А и b–каротина как антиоксидантов заключается в участии в обмене тиоловых соединений, торможении превращения сульфгидрильных групп в дисульфидные, нормализации функционально–структурных свойств мембран. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино–холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b–каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле.
Витамин А широко распространен. Им особенно богаты печень крупного рогатого скота и свиней, яичный желток, цельное молоко, масло, сметана, печень морского окуня, трески, палтуса. Каротиноидами богаты овощи и фрукты, окрашенные в красный и оранжевые цвета (морковь, помидоры, перец и др.).
Рекомендованная антиоксидантная доза витамина А составляет от 3300 до 5000 МЕ, большие же дозы могут приводить к явлениям гипервитаминоза, потребление b–каротина целесообразно в дозах, соответствующих верхнему уровню физиологических норм (6–10 мг/сут.).
Витамин Е – существует несколько химически различающихся соединений, относящихся к токоферолам, наибольшей биологической активностью из которых обладает a–токоферол. Он содержится в мембранах живых клеток. Его естественным источником могут выступать злаковые, растительные масла, полученные с помощью холодного отжима, зеленые части растений, икра.
Витамин Е активирует синтез гема и гемоглобина, миоглобина, каталаз, пероксидаз, ферментов тканевого дыхания – коэнзима Q и цитохромов, в том числе и цитохрома Р–450. Он контролирует не только энергетические (образование энергии в митохондриях), но и синтетические процессы в тканях.
Вследствие липофильности молекула токоферола способна встраиваться в липидный слой мембран клеток и оказывать тем самым мембранопротективное и мембраностабилизирующее действие, поддерживая функциональную устойчивость внешней плазматической мембраны клетки, в том числе эритроцитарной, мембран лизосом, способствует нормализации тканевого дыхания в митохондриях, стабилизации ферментных систем клетки, препятствующих активности ПОЛ. При взаимодействии с пероксидными радикалами липидов витамин Е восстанавливает их в гидропероксиды, превращаясь при этом в комплекс токоферол–хинон, экскретируемый почками. Витамин Е является самым сильнодействующим природным антиоксидантом, играющим не до конца еще изученную роль в метаболизме селена. Связываясь в биологических мембранах с полиненасыщенными жирными кислотами (прежде всего арахидоновой) витамин Е препятствует образованию простагландинов, уменьшая реакции воспаления. Восстановителем антиоксидантных свойств токоферола является аскорбиновая кислота.
Экспериментально и клинически отмечено потенцирование антиоксидантного эффекта a–токоферола при сочетании с аскорбиновой кислотой, ретинолом, флавоноидами и препаратами селена.
При дефиците витамина Е отмечено выраженное развитие атеросклероза, преждевременное старение. Так, отмечена обратная корреляционная связь количества токоферола в рационе и частоты ИБС, жирового гепатоза. Исследования у больных различными формами ИБС выявило наиболее отчетливую тенденцию к снижению содержания в плазме витаминов Е и А у больных с острым коронарным синдромом и менее выраженную – у больных со стабильной стенокардией. Эти данные демонстрируют интенсивный процесс окисления и более низкую антиоксидантную активность при данных состояниях.
Дозировка витамина Е как антиоксиданта составляет 400–800 МЕ и при необходимости может быть безопасно увеличена.
Витамин С (аскорбиновая кислота) – водорастворимый витамин, широко представленный в природе. Витамин С участвует практически во всех видах обмена веществ, его биосинтез осуществляется растениями и большинством животных, за исключением человека и других приматов.
Аскорбиновая кислота содержится в значительных количествах в продуктах растительного происхождения: цитрусовых и другие фруктах и ягодах, плодах шиповника, капусте, хвое и др.; однако в процессе кулинарной обработки и хранении она легко разрушается, что может обусловливать ее дефицит. Для медицинских целей витамин С получают синтетическим путем.
Аскорбиновая кислота является и уникальным витамином, и уникальным антиоксидантом, так как будучи водорастворимой легко проникает во все ткани, многие реакции, происходящие с ее участием, являются обратимыми, она активно взаимодействует с другими антиоксидантами и витаминами в метаболизме.
Витамин C вместе со своим метаболитом – дегидроаскорбиновой кислотой образует окислительно–восстановительную систему, транспортирующую ионы водорода. Аскорбиновая кислота участвует в синтезе коллагена, гиалуроновой кислоты, стероидных гормонов, норадреналина, карнитина, абсорбции железа из кишечника и включении его в гем, активации металлоферментов, образовании активных метаболитов витамина D, являясь его синергистом. Витамин С способен увеличивать количество оксида азота в эндотелии, препятствуя его разрушению и увеличивая его синтез [6].
Витамин С, взаимодействуя с токоферолом и глутатионом, является одним из ведущих компонентов биологической антиоксидантной системы. Доказано стимулирующее влияние витамина С на активность цитохрома Р–450 – ключевого фермента гидроксилирования и перекисного окисления. Витамин С в форме аскорбата–иона – наиболее важный эндогенный антиоксидант плазмы крови, он защищает липиды от окисления пероксидными радикалами. Витамин С относится к антиоксидантам немедленного действия, который называют «ловушкой радикалов». Кроме того, аскорбиновая кислота препятствует окислению и разрушению других важных антиоксидантов–витаминов Е и А. Высокие концентрации аскорбиновой кислоты определяются в метаболически активных органах и тканях: надпочечниках, хрусталике, роговице, почках, головном мозге, поджелудочной железе, а также в тромбоцитах и лейкоцитах [1].
Относительно используемых доз аскорбиновой кислоты нет однозначного мнения. Известно, что один из пропагандистов ее применения как средства продления жизни Л. Поллинг рекомендовал дозы до 10 г в сутки. Академик АМН СССР А.Л. Мясников также советовал принимать аскорбиновую кислоту в больших дозах (по 2–3 г) в день для профилактики и лечения атеросклероза. Однако эти дозы, как известно, могут оказывать токсичное действие на поджелудочную железу, способствуют образованию камней в мочевыводящих путях, проявляют эффект гиперкоагуляции. Поэтому Комитет экспертов ВОЗ ввел понятие о безусловно допустимой суточной дозе витамина С, которая не превышает 2,5 мг/кг веса тела, что при среднем весе в 80 кг составляет 200 мг. Данная доза многими врачами и представляется оптимальной для профилактических и антиоксидантных целей.
На рынке в настоящее время представлен препарат, содержащий 200 мг аскорбиновой кислоты – Асвитол (Фармстандарт, Россия) в виде таблеток для разжевывания (включен в новый Перечень лекарственный средств льготного отпуска). Асвитол показан к применению как в профилактических целях, так и в составе комплексной терапии заболеваний желудочно–кишечного тракта, сердечно–сосудистой системы, патологий респираторной системы, длительных инфекционных заболеваний. Взрослым пациентам с целью профилактики назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки; в лечебных целях – по 1–2 таблетке 1–2 раза в сутки. Длительность приема зависит от характера заболевания.

Литература
1. Carr, A. C, Frei, B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans. //Am. J. Clin. Nutr.– 1999.– Vol. 69.– P. 1086–1107.
2. Chisolm GM, Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview. //Free Radic Biol Med.– 2000.– Vol. 28(12).– P.1815–1826.
3. Halliwell B., Gutteridge J.M. The antioxidants of human extracellular fuids. //Arch. Biochem. Biophys.– 1990.– Vol. 280.– P. 1–8.
4. Kris–Etherton P.M., Lichtenstein A.H., Howard B.V., et al. Antioxidant Vitamin Supplements and Cardiovascular Disease. //Circulation.– 2004.– Vol. 110.– P. 637–641.
5. Levy A.P., Friedenberg P., Lotan R., et at. The Effect of Vitamin Therapy on the Progression of Coronary Artery Atherosclerosis Varies by Haptoglobin Type in Postmenopausal Women //Diabetes Care.– 2004.– Vol. 27.– P. 925–930.
6. Padayatty, S. J., Katz, A., Wang, Y., Eck, P., Kwon, O., Lee, J.–H., Chen, S., Corpe, C., Dutta, A., Dutta, S. K, Levine, M. Vitamin C as an Antioxidant: Evaluation of Its Role in Disease Prevention. //J. Am. Coll. Nutr.– 2003.– Vol. 22.– P. 18–35.
7. Steinberg D., Witztum J.L. Is the Oxidative Modification Hypothesis Relevant to Human Atherosclerosis? Do the Antioxidant Trials Conducted to Date Refute the Hypothesis? //Circulation.– 2002.– Vol. 105.– P. 2107–2111.
8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник Российской Академии Медицинских Наук.– 1998.– № 7.– С. 43–51.
9. Голиков А. П., Бойцов С. А., Михин В. П., Полумисков В. Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно–сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. //Лечащий Врач.– 2003.– № 04.
10. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. //Эксперим. клин. фармакол.– 2003.– Т.66.– № 4.– С.66–70.
11. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антиоксидантов. //Фарминдекс: практик.– 2001.– выпуск 5.
12. Свободно–радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей. Под редакцией директора ЭНЦ РАМН Академика РАМН профессора И. И. Дедова, Москва, 2001.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak