Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 941
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2006. №13. С. 941

Не вызывает сомнений тот факт, что сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико–социально–экономическую проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и частотой осложнений.

По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в 2000 году – 157,3 млн. пациентов. В настоящее время на нашей планете насчитывается около 180 млн. больных сахарным диабетом [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003]. В 2010 году согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек с СД 2 типа.
СД 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов, в механизме своего развития характеризующимся сочетанием двух фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции b–клеток поджелудочной железы [Аметов А.С., 2003].
СД 2 типа развивается, как правило, в пожилом возрасте, после 40 лет. Также известно, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня тестостерона, приводящее к такому состоянию, как возрастной гипогонадизм, определяемому как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма.
Одновременность возникновения сахарного диабета и возрастного гипогонадизма, сопровождающегося снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, отмечена в многочисленных исследованиях [Andersson B. et al., 1994; Whitehead E.D., 1990; Morley J.E., 1998; Klyde B.J., 1994; Dhindsa S. et al., 2004]. При этом многими исследователями обнаружена связь между уровнем общего тестостерона в плазме и развитием СД 2 типа [Marin, Arver., 1998; DECODE study, Hu et al., 2004].
Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи развития нарушений углеводного обмена и дефицита андрогенов, проводились и ранее, более 10 лет назад. Так, уже в 90–х годах ХХ века появились работы, указывающие на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина – с другой [Ebeling P. et al., 1995; Nestler J.E., Kahwash Z.J., 1989].
На модели экспериментального диабета у крыс обнаружено, что развитие диабета сопровождается снижением концентрации тестостерона в периферической крови, уменьшением количества рецепторов к ЛГ в клетках Лейдига, а также снижением функциональной активности клеток Лейдига. При введении данным животным экзогенного инсулина наблюдалась активация в клетках Лейдига 3b–гидроксистероиддегидрогеназы и как следствие – увеличение секреции тестостерона. При этом количество рецепторов к ЛГ также достигало нормального уровня [Adahi E.Y et al., 1982].
В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [Simon et al., 1997]. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [Stellato et al., 2000]. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин–рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [Smith J.C. et al., 2001] (рис. 1).
В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2 типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с ИМТ и концентрацией инсулина натощак. При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, 110 из них с СД 2 типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания. Причем статистическая разница не исчезала после поправки с учетом возраста и ИМТ [Defay R. Et al., 1998]. В то же время уровни эстрогенов и андростендиона не имели подобной корреляции.
Большой вклад внесли данные Массачусетского исследования изучения старения мужчин – проспективного исследования, которое среди прочих параметров оценивало уровень тестостерона и последующее развитие сахарного диабета у мужчин 40–70 лет. Первоначально уровень общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПС определяли в 1987–1989 году, а через 10 лет у пациентов исследуемой группы оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, а также определяли факторы риска его возникновения. Данное исследование показало, что низкий уровень тестостерона и низкий уровень ГСПС являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, сахарного диабета 2 типа. Риск развития СД 2 типа составлял 1.58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л) [Stellato et al., 2000]. Эти данные подтверждаются и исследованием факторов риска развития СД 2 типа (исследование MRFIT) [Haffer et al., 1996].
У мужчин с сахарным диабетом 1 типа иногда выявляется гипогонадизм, причиной которого является гипотрофия тканей, возникающая на фоне декомпенсации диабета, однако наш опыт показывает, что секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации диабета. В редких случаях гипогонадизм наблюдается у пациентов, у которых сахарный диабет развился до начала полового созревания и период полового созревания протекал на фоне декомпенсации сахарного диабета. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при хорошем метаболическом контроле, который возможен только в отсутствие дефицита вводимого инсулина, не происходит снижения секреции тестостерона. При сахарном диабете 2 типа у пациентов, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии, всегда имеет место инсулинорезистентность или дефицит инсулина, следовательно, и метаболизм андрогенов принципиально отличается от их метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, находящихся на инсулинотерапии.
Мы считаем, что секреция и метаболизм андрогенов отличаются в зависимости не только от типа диабета, но и от характера получаемой терапии. По нашим данным, полученным в результате исследования уровней тестостерона у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа и находящихся на инсулинотерапии, как и у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, не отмечается выраженного снижения секреции тестостерона, что, скорее всего, обусловлено стимулирующим влиянием инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига. В то же время у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих пероральную сахаропонижающую терапию, отмечалось снижение секреции тестостерона. Данные уровней тестостерона у больных сахарным диабетом 1 типа, а также 2 типа, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии и инсулинотерапии, представлены на рисунке 2.
При анализе данных литературы закономерно возникает вопрос – что же первично: снижение тестостерона (обусловленное возрастными изменениями), которое вносит определенный вклад в развитие сахарного диабета 2 типа или же наличие сахарного диабета ведет к снижению секреции тестостерона? Ответ на данный вопрос очень важен, поскольку он предполагает патогенетические подходы к лечению как диабета, так и возрастного андрогенного дефицита. Tibblin G et al. (1996) считают, что снижение тестостерона является не только фактором риска возникновения ожирения, но и независимым фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, поскольку дефицит тестостерона ведет к развитию инсулинорезистентности.
Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и возрастным андрогенным дефицитом было продемонстрировано Boyanov M.A. et al. (2003). В исследование были включены пациенты, находящиеся на пероральной сахаропонижающей терапии (табл. 1).
Как видно из таблицы, применение андрогенов ведет к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также снижению веса, уменьшению соотношения объем талии/объем бедер, которое отражает уменьшение количества висцеральной жировой ткани. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что применение тестостерона ундеканоата ведет к снижению активности абдоминальной липопротеин–липазы.
Может ли монотерапия, направленная на нормализацию уровня тестостерона без применения сахаропонижающих препаратов, приводить к улучшению углеводного обмена? Мы считаем, что у пациентов с сахарным диабетом на стадии гиперинсулинемии может. Эффект ее обусловлен как прямым влиянием тестостерона на уменьшение инсулинорезистентности в мышечной ткани [Marin P. et al., 1992], так и опосредованным влиянием тестостерона через уменьшение количества висцеральной жировой ткани, а также влиянием тестостерона на лептин, приводящим к снижению аппетита.
Наши данные о нормализации показателей углеводного и жирового обмена на фоне терапии хорионическим гонадотропином (1000–2000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, не получающих сахаропонижающей терапии, представлены в таблице 2.
Приводим описание клинического случая, наглядно демонстрирующего эффект заместительной гормональной терапии в отношении углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа.

Пациент Г., 1952 г.р., обратился в отделение андрологии и урологии ЭНЦ РАМН в сентябре 2005 года с жалобами на повышенные нестабильные показатели гликемии в течение суток (10–20 ммоль/л), онемение нижних конечностей, затруднения при ходьбе, боли в нижних конечностях при ходьбе и в покое. Диагноз «сахарный диабет 2 типа, тяжелого течения, стадия декомпенсации» выставлен в 2004 году. С момента установления диагноза находится на инсулинотерапии (Актрапид 10 Ед 3 раза/сут. перед приемом пищи), компенсация диабета на данном фоне не достигнута. Диету не соблюдает, самоконтроль отсутствует. При обследовании в отделении андрологии ЭНЦ РАМН выявлены дистальная диабетическая полинейропатия (полное отсутствие вибрационной, температурной, тактильной чувствительности на обеих нижних конечностях), центральное ожирение (объем талии 119 см), артериальная гипертензия (АД 180/120 мм рт.ст.), дислипидемия (холестерин 5,9 ммоль/л, ЛПНП 4,4 ммоль/л), андрогенодефицит (тестостерон 16,3 нмоль/л, СССГ 164,4 пмоль/л), гликированный гемоглобин HbА1с 9,9%. ИРИ 47,9 мкЕд/мл. Назначено лечение: соблюдение диеты с ограничением легко усваиваемых углеводов и жиров животного происхождения, самоконтроль гликемии, метформин 500 мг по 1 т 3 р/сут., тиоктовая кислота БВ 600 мг 1 т/сут., хорионический гонадотропин 2000 ед внутримышечно 1 раз в 4 дня, рекомендована консультация кардиолога. На фоне данного лечения через 3 месяца отмечено существенное улучшение общего состояния: стабилизация гликемии в течение суток (не более 10 ммоль/л), постепенное восстановление чувствительности в области нижних конечностей, нормализация походки, исчезновение боли в области нижних конечностей при ходьбе и в покое, уменьшение веса и окружности талии до 107 см, нормализация уровня тестостерона, ИРИ, снижение и стабилизация показателей АД (140/90 мм рт.ст. в течение суток, с периодическим повышением не более 160/100 мм рт.ст.), нормализация уровня холестерина и ЛПНП. В настоящее время пациент переведен на поддерживающую заместительную гормональную терапию пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата (Небидо®, Schering AG), продолжает принимать метформин и тиоктовую кислоту. На фоне данной терапии состояние стабильное. Гликированный гемоглобин от 7.02.2006–8,1%.

Необходимо отметить, что в данном случае имеет место неполная компенсация сахарного диабета в связи с несоблюдением соответствующей диеты и полным отсутствием самоконтроля, в связи с чем особое значение приобретает именно стабилизация состояния, а также исчезновение болевого синдрома и полное восстановление двигательной функции нижних конечностей, что является ценной составляющей качества жизни.
Вопрос выбора метода заместительной гормональной терапии на сегодняшний день не вызывает затруднений, поскольку на российском рынке имеется достаточно широкий ассортимент препаратов. Все существующие препараты для лечения адрогенодефицита можно разделить на 2 группы: андрогены (препараты тестостерона) и стимуляторы секреции эндогенных андрогенов. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при сохранной эндокринной функции яичек хорошо зарекомендовал себя хорионический гонадотропин, который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига; его вводят внутримышечно в среднем 2–3 раза в неделю. Препарат обладает хорошей переносимостью и незначительными побочными эффектами [Нестеров М.Н., Калинченко С.Ю. 2005].
Основными различиями между препаратами андрогенов являются особенности их фармакокинетики и связанные с ними способ и частота применения. На сегодняшний день в России представлены препараты андрогенов для перорального применения, внутримышечные инъекции масляных растворов, а также препарат тестостерона в виде геля.
На протяжении некоторого времени применялись такие пероральные андрогенные препараты, как флуоксиместеролон и метилтестостерон. Эти препараты являются 17–a–алкилированными соединениями, которые обладают серьезными побочными эффектами – токсическим и канцерогенным влиянием на печень, а также отрицательным действием на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). В связи с этим применение 17–алкилированных производных тестостерона в клинической практике было прекращено. В настоящее время из препаратов тестостерона для перорального применения используется Андриол – препарат жирорастворимого тестостерона ундеканоата. Наличие естественной молекулы тестостерона придает ему высокую безопасность и полный спектр андрогенной активности. Препарат лишен недостатков, присущих алкилированным синтетическим производным (метилтестостерон), прежде всего – гепатотоксичности. Однако недостатками препарата являются его относительно слабое андрогенное действие, а также многократность приема.
Эфиры тестостерона для парентеральной терапии являются наиболее распространенными, так как их состав (комбинация различных эфиров тестостерона с разными периодами полураспада) позволяет добиться быстрого и продолжительного эффекта. Обычная схема их применения – по 1 мл (1 ампула) внутримышечно 1 раз в 3 нед. Недостатком этих препаратов является необходимость частых инъекций масляных растворов и возникновение супрафизиологических пиков концентрации тестостерона в первые несколько дней после инъекции, с последующим снижением концентрации тестостерона ниже нормальных значений в последние дни интервала между дозами.
Обращает на себя внимание инновация фармацевтической компании Schering AG – Небидо® (каждая ампула содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для внутримышечных инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата в 1 мл).
Небидо® является первым пролонгированным препаратом тестостерона для лечения гипогонадизма у мужчин, который применяется 1 раз в 3 месяца. Таким образом, требуется только 4 инъекции в год.
После одной инъекции Небидо® уровень тестостерона поддерживается в физиологических пределах в течение 3 месяцев, без патологических повышений и снижений. Важным преимуществом Небидо® для пациента является быстрое наступление эффекта и длительность действия препарата, которая избавляет от необходимости частых обращений к врачу.
Небидо® вводится очень медленно, глубоко в ягодичную мышцу. После введения тестостерона ундеканоат постепенно высвобождается из депо и расщепляется эстеразами сыворотки крови на тестостерон и ундеканоат. Действие тестостерона ундеканоата на организм идентично действию эндогенного тестостерона. Повышение уровня тестостерона в сыворотке крови по сравнению с исходным отмечается уже на следующий день и достигает физиологических значений через три дня после первой инъекции. Небидо® обладает хорошей переносимостью. При применении Небидо® рекомендуется измерять уровень тестостерона крови 1 раз в год. Данный препарат особенно удобен, когда пациенту необходима длительная заместительная терапия тестостероном.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что проблема гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, несомненно, существует, что подтверждается как собственными данными, так и результатами зарубежных исследований. Активное выявление гипогонадизма у мужчин пожилого возраста позволяет не только предупредить развитие сахарного диабета 2 типа, но и улучшить состояние компенсации углеводного обмена при наличии сахарного диабета, а следовательно, положительно отразиться на качестве жизни пациента.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak