В ряде исследований было показано, что липидснижающие средства (ЛСС) могут уменьшать отдаленную летальность у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца (КБС) [1-3] или значительными факторами риска [4,5]. Но поскольку из этих исследований исключали больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в течение 3-6 месяцев до включения в исследование, то остается не ясным, дает ли липидснижающая терапия (ЛСТ) дополнительную клиническую выгоду, если она начата сразу после эпизода нестабильной КБС. Частота осложнений (сердечно-сосудистых событий) после острого коронарного синдрома выше, чем при стабильной КБС; поэтому если липидснижающая терапия оказалась бы эффективной в острой ситуации, она могла бы предотвратить дополнительные сердечно-сосудистые события.
Нынешние руководства Американского колледжа кардиологии и Американской кардиологической ассоциации по ведению острых коронарных синдромов указывают, что пока мало аргументов в пользу раннего назначения ЛСТ, и рекомендуют начинать с диетотерапии [6,7]. Поскольку липидснижающие средства могут в остром опыте улучшать эндотелиальную функцию [8,9], уменьшать активность тромбоцитов [10,11] и воспаление [12,13], то их назначение вскоре после начала острого коронарного синдрома могло бы уменьшить раннюю летальность.
H.D. Aronow, E.J. Topol, M.T. Roe et al. в обсервационном исследовании [14], о котором речь пойдет ниже, стремились выяснить, было ли ассоциировано назначение липидснижающих средств при выписке из стационара со снижением ранней летальности среди пациентов, включенных в исследования GUSTO IIb [15] и PURSUIT [16]. В рандомизированные исследования GUSTO IIb (Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries - Глобальное использование стрептокиназы или тканевого активатора плазминогена при окклюзии коронарных артерий) и PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy - Тромбоцитарный гликопротеид IIb/IIIa при нестабильной стенокардии: подавление рецептора с помощью терапии интегрилином) включались пациенты с острыми коронарными синдромами. В исследование GUSTO IIb включались пациенты с элевацией и без элевации ST-сегмента на электрокардиограмме (ЭКГ), а в исследование PURSUIT - только с ОКС без элевации ST-сегмента.
Методы
В исследование GUSTO IIb включались пациенты с дискомфортом в груди и ишемическими изменениями на ЭКГ давностью до 12 часов. Аналогично, критерием включения в исследование PURSUIT было наличие эпизода боли в груди давностью до 24 часов в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ в течение 12 часов до или 12 часов после появления болей, или с увеличением креатинфосфокиназы МВ в сыворотке выше верхней границы нормы. В анализ включали только пациентов, выживших до выписки из стационара. В целом 68% пациентов имели инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе или при включении в исследование.
Лечение
В исследовании GUSTO IIb пациентам рандомизированно назначали внутривенно болюсно и инфузионно нефракционированный гепарин или рекомбинантный гирудин в течение 3-5 дней. Решение о назначении тромболитической терапии (или стрептокиназой, или тканевым активатором плазминогена) при ИМ с элевацией ST-сегмента принимал лечащий врач. Лечение гирудином ассоциировалось со значительным уменьшением частоты нефатального ИМ к 30-му дню, и лишь с тенденцией к уменьшению частоты первичной конечной точки (нефатального ИМ и смертности).
В исследовании PURSUIT пациентам рандомизированно назначали внутривенно болюсно и инфузионно эптифибатид или плацебо до выписки, но не дольше 3 дней. Эптифибатид привел к значительному снижению частоты нефатального ИМ и смертности к 30-му дню.
В обоих исследованиях остальные лекарства назначал лечащий врач. В частности, правила исследований не регламентировали назначение липидснижающей терапии. H.D. Aronow et al. анализировали терапию при выписке, однако данные о конкретных классах назначенных ЛСС не были доступны. Первичной конечной точкой этого исследования была 6-месячная летальность от всех причин, как наиболее объективный критерий оценки [17]. Вторичные конечные точки включали 30-дневную летальность от всех причин, и совокупность летальности и нефатального инфаркта за 6 месяцев. Было отслежено 99,9% больных.
Статистический анализ
Для статистического анализа использовались методы Манна-Уитни, точный тест Фишера, критерий c2 в соответствии с их применимостью. Для оценки выживаемости использовали анализ Каплана-Мейера и метод моделирования рисков Кокса. Поскольку пациенты были прослежены в течение неравных периодов, относительные риски были оценены и выражены с 95% доверительными интервалами (ДИ 95%). Для анализа по подгруппам больных разделили в зависимости от возраста, пола, гиперлипидемии, наличия сахарного диабета, курения, типа острого коронарного синдрома, наличия любого ИМ (в анамнезе или при включении в исследование), от использования липидснижающих средств до поступления, проведенной чрескожной или хирургической коронарной реваскуляризации, области проживания и исследования.
В отличие от рандомизированных исследований, в которых вероятность назначения одного из двух видов лечения не зависит от каких-либо сопутствующих факторов, на назначение терапии в обсервационном исследовании обычно влияют внешние факторы. Чтобы минимизировать погрешности, связанные с влиянием привходящих факторов при назначении ЛСТ при выписке, перед стандартной многофакторной регрессией был проведен анализ предрасположенности [18]. Анализ предрасположенности [19] идентифицирует пациентов, схожих друг с другом по всем параметрам, кроме назначенного лечения, и таким образом имитирует условия рандомизированных исследований. Сначала была разработана многофакторная логистическая модель регрессии для оценки вероятности назначения пациенту при выписке ЛСТ. Эта вероятность называется показателем предрасположенности. Демографические и клинические переменные модели регрессии включали: возраст, пол, вес, рост, расу, гипертонию, диабет, гиперлипидемию, поражение периферических артерий, курение, семейный анамнез КБС, класс стенокардии; наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, ИМ, чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА), коронарного шунтирования (КШ), инсульта или транзиторной ишемической атаки. Дополнительно учитывались частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), тип острого коронарного синдрома при поступлении (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с элевацией ST-сегмента или инфаркт миокарда без элевации ST-сегмента), географическая область и дата включения. Наконец, учитывались прием лекарств до или при поступлении и при выписке (липидснижающие средства, b-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы кальциевых каналов), проведенные в стационаре ЧКА или КШ, назначенное лечение (гепарин натрия, гирудин, эптифибатид или плацебо) и исследование.
Популяция была разделена на децили (10-процентные интервалы) в соответствии с показателем предрасположенности. В каждом дециле пациенты были разделены на тех, кому назначили при выписке липидснижающие средства и тех, кому ЛСС не назначили. Сравнение характеристик проводили в каждом дециле [20,21]. Децили, в которых демографические, клинические характеристики и лечение пациентов плохо согласовались, были исключены из заключительного анализа.
Результаты
Из 20809 пациентов в возрасте от 20 до 96 лет (медиана 64 года; мужчин 68%) в исследованиях GUSTO IIb и PURSUIT, 3653 больным (18%) были назначены при выписке липидснижающие средства. Имелись некоторые различия в исходных характеристиках между группами (с назначенной ЛСТ и без ЛСТ). В группе ЛСТ имелся больший процент женщин, средний возраст был меньше, отмечалась высокая частота ожирения, гипертонии, диабета, гиперлипидемии, поражения периферических артерий ИМ, чрескожной или хирургической коронарной реваскуляризации и тяжелой стенокардии в анамнезе. Также в этой группе чаще использовались ЛСС до поступления, и этим пациентам чаще назначали после выписки, ингибиторы АПФ и b-блокаторы.
ЛСС и ранняя летальность
В течение 6 месяцев наблюдения произошло 668 случаев летального исхода. Анализ Каплана-Мейера показал значительное и раннее улучшение выживаемости, связанное с использованием липидснижающих средств после выписки (рис. 1). Уже через 30 дней в группе получавших ЛСС наблюдалось меньше летальных исходов, чем в группе без ЛСС: 17 (0,5%) против 179 (1,0%), относительный риск 0,44 (ДИ 95% 0,27-0,73), p=0,001. К 6 месяцу снижение общей смертности в группе ЛСС сохранялось: 63 (1,7%) против 605 (3,5%), относительный риск 0,48 (0,37-0,63), p < 0,0001. Эта закономерность выявлялась во всех подгруппах.
Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера 6-месячной выживаемости в зависимости от лечения ЛСС после выписки
Анализ предрасположенностиЗаключительный регрессионный анализ включал все значимые положительные предикторы назначения ЛСС: диагноз гиперлипидемии; лечение ингибиторами АПФ или b-блокаторами до госпитализации; КШ в анамнезе; более молодой возраст; женский пол; отсутствие гипертонии; ИМ без элевации ST при включении в исследование; отсутствие хрипов при поступлении; более поздняя дата госпитализации; проведение ЧКА и отсутствие КШ во время госпитализации. Кроме этого, предрасположенность к лечению ЛСС варьировала в зависимости от географической области. По сравнению с Северной Америкой, пациенты в Центральной Америке, Восточной и Западной Европе имели меньшую вероятность назначения ЛСС (показатель предрасположенности) при выписке, а в Австралии и Новой Зеландии - большую. Модель предрасположенности хорошо описывала различия между пациентами, которым назначались ЛСС, и теми, кому они не были назначены. Показатели предрасположенности были сходными в соответствующих децилях обеих групп. Однако исходные характеристики не были хорошо сбалансированы между группами в 1, 2 и 3-м децилях (в группе ЛСС больные были намного моложе; они чаще подвергались ЧКА или КШ, чем в группе без ЛСС), в связи с чем эти пациенты (n=6242) были исключены из заключительного многофакторного анализа.
Многофакторный анализ 6-месячной летальности
После поправки на привходящие факторы и предрасположенность к назначению ЛСС, назначение липидснижающего средства при выписке осталось фактором, прогнозирующим более низкую 6-месячную летальность. Назначение ЛСС осталось значительным и независимым предиктором более низкой 6-месячной летальности даже после проведения анализа только среди 4-10-го децилей предрасположенности (n=14567): относительный риск 0,67 (ДИ 95% 0,47-0,95), p=0,023. Отобранные независимые предикторы 6-месячной летальности представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Независимые предикторы 6-месячной летальности среди уравненных по показателю предрасположенности к назначению ЛСС пациентов
Многофакторный анализ летальных исходов и нефатальных инфарктов миокардаЧерез 6 месяцев 1242 пациента умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда: 1057 (6,2%) среди пациентов, выписанных без ЛСС и 185 (5,1%) среди выписанных с назначением ЛСС. После уравнивания по показателю предрасположенности к назначению ЛСС, частота конечной точки (смерть или нефатальный ИМ в течение 6 месяцев) была ниже в группе с назначением ЛСС: относительный риск 0,80 (ДИ 95% 0,65-0,98), p=0,035. Таким же предиктором низкого риска являлось назначение ЛСС при анализе только среди 4-10-го децилей предрасположенности: относительный риск 0,79 (0,64-0,99), p=0,037. Для уточнения, на какую составляющую конечной точки (смерть или инфаркт миокарда) действуют ЛСС, был проведен анализ конкурирующих рисков [22]. При этом не было выявлено ассоциации между использованием ЛСС после выписки и риском ИМ. Поэтому уменьшение неблагоприятных исходов, вероятно, связано с изолированным снижением летальности.
Обсуждение
Хотя это исследование не было рандомизированным, и его результаты должны расцениваться лишь как дающие начало гипотезе, однако связанное с ЛСТ абсолютное снижение риска смерти на 1,8% означает сохранение одной жизни на каждые 56 пациентов, пролеченных ЛСС в течение 6 месяцев. Уменьшение относительного риска смерти на 33% согласуется с результатами предыдущих рандомизированных исследований липидснижающей терапии у больных со стабильной коронарной болезнью [1–3]. Это исследование показало, что липидснижающая терапия может применяться и в острой ситуации.
Авторы не выявили явной ассоциации между использованием ЛСС после выписки и риском инфаркта миокарда. Таким образом липидснижающие средства могут предотвращать смерть, но не инфаркт миокарда в течение первых 6 месяцев после острого коронарного синдрома; однако они предотвращают ИМ у больных со стабильной КБС через 1-2 года лечения [1-3]. Другое объяснение отсутствию такой ассоциации - погрешности при диагностике ИМ. Получающие ЛСС пациенты или их врачи могли быть более настороженными в отношении ишемических проявлений. В результате большее количество случаев ИМ могло быть идентифицировано среди получающих ЛСТ, чем среди пациентов без ЛСТ, а истинная выгода липидснижающей терапии в отношении ИМ была бы поэтому замаскирована.
Пока мало доказательств благоприятного действия липидснижающей терапии при остром коронарном синдроме. В обсервационном исследовании Шведского регистра кардиальной интенсивной терапии показано, что использование статинов до или с момента выписки из стационара после острого ИМ связано со значимым снижением относительного риска смерти в течение 1 года на 25% [23]. В исследовании MIRACL [24] назначение на 16 недель аторвастатина у 3086 пациентов сразу после нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q было связано со значительным снижением относительного суммарного риска смерти, нефатального ИМ, реанимации при внезапной кардиальной смерти или экстренной госпитализации с прогрессирующей стенокардией по сравнению с плацебо (14,8% против 17,4%, относительный риск 0,84 (ДИ 95% 0,701-0,999), p=0,048. Уменьшение летальности не было достоверным (4,4% против 4,2%). Однако исследование MIRACL не имело достаточной статистической силы, чтобы обнаружить такие малые различия, как описываемые верхними границами доверительных интервалов в исследовании H.D. Aronow et al. и Шведском исследовании. Роль статинов в этих условиях требует дальнейшего изучения.
Несколько продолжающихся рандомизированных контролируемых исследований изучают влияние статинов на сердечно-сосудистые события у пациентов со свежими острыми коронарными синдромами. Исследование Aggrastat to Zocor (A to Z) посвящено эффекту симвастатина на ишемические события после ОКС без элевации ST, а исследования PRINCESS (Предотвращение реинфаркта при раннем назначении церивастатина) и РАСТ (Правастатин при остром коронарном синдроме) изучают влияние статинов при недавнем ИМ с элевацией ST.
В предыдущих исследованиях ЛСС при стабильной КБС кривые выживания не разделялись до 1-2 лет после начала терапии [1-3]. В описываемом исследовании у пациентов со свежей нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда наблюдалось снижение летальности к 30 дням, причем это различие увеличивалось к 6 месяцам. Раннее снижение смертности при ЛСТ произошло и у больных с ИМ в Шведском исследовании [23].
Пока точно не определено, каким образом статины снижают риск неблагоприятных исходов при назначении их сразу после острого коронарного синдрома, но есть несколько вероятных механизмов, в т.ч. влияние их на функции эндотелия и тромбоцитов, а также на воспаление. В исследовании RECIFE (Снижение холестерина при ишемии и функция эндотелия) [8] терапию статинами начинали сразу после ОКС, и улучшение эндотелиальной функции отмечалось к 6 неделе. Другие авторы отмечали изменения эндотелиальной функции уже через 2 недели после модификации липидснижающей терапии [9]. В опытах in vitro статины увеличивают активность эндотелиальной NO-синтазы через 48 часов после назначения [25]. Статины тормозят активацию тромбоцитов через 4 недели [11] и уменьшают формирование тромбоцитарного тромба в среднем через 2,5 месяца терапии [10]. Наконец, статины тормозят индуцированную g-интерфероном активацию T-лимфоцитов [26], уменьшают адгезивные свойства моноцитов через 6 недель лечения [12]; а также снижают концентрацию C-реактивного протеина в крови у пациентов с гиперлипидемией через 3-4 месяца лечения [13].
Когда к исходной модели 6-месячной смертности были добавлены дополнительные переменные, относительный риск увеличился от 0,48 до 0,60, что свидетельствует о существовавшем значительном числе факторов ошибки. Однако когда дополнительные переменные были добавлены к модели с внесенной поправкой на предрасположенность к назначению ЛСС, относительный риск существенно не изменился. Это означает, что при анализе предрасположенности уже было учтено большинство факторов ошибки. Наоборот, когда показатель предрасположенности был добавлен к модели, включавшей дополнительные переменные, относительный риск увеличился от 0,60 до 0,67. Таким образом, анализ предрасположенности позволяет внести поправку на ряд факторов, которые не учитываются стандартными многофакторными методами анализа. Без учета показателя предрасположенности истинное уменьшение летальности могло быть завышено.
В исследовании H.D. Aronow et al. имеется несколько потенциальных ограничений. Исследование было обсервационным: липидснижающая терапия не назначалась пациентам рандомизированно. Хотя ряд исследователей используют стандартные методы многофакторной регрессии для внесения поправок на возможные источники погрешностей [27-29], есть мнение о неизбежности ошибки при оценке относительных рисков в этих случаях [18]. Анализ предрасположенности способен одновременно и адекватно вносить поправки для множественных переменных [19], но даже этот метод не может учесть неизвестные или неизмеряемые факторы (например, особенности системы здравоохранения). Только рандомизированное исследование способно произвести выравнивание групп по всем показателям. Поэтому, несмотря на включение в анализ в качестве переменных использования аспирина, b-блокаторов и ингибиторов АПФ при выписке, назначение ЛСС при выписке может быть просто проявлением действия других неизмеряемых факторов, которые отражают более агрессивную стратегию лечения.
Данные о приверженности пациентов к ЛСТ в течение периода наблюдения не были доступны. Часть больных, выписанных без ЛСТ, могли впоследствии начать прием ЛСС, и наоборот, некоторые больные, выписанные с рекомендациями принимать ЛСС, могли прекратить лечение. Однако такая погрешность привела бы к недооценке, а не к переоценке связи между липидснижающей терапией и выживаемостью.
Данные о липидном профиле пациентов также были недоступны. Хотя уменьшение числа событий не зависело от наличия гиперлипидемии, неизвестно, зависит ли это уменьшение от исходных уровней липидных фракций или от их динамики и существует ли пороговый эффект.
Наконец, неясно, возможно ли отнести результаты исследования H.D. Aronow et al. к пациентам, получающим после ОКС любой тип липидснижающей терапии. В принципе термин “липидснижающие средства” - заменитель термина “статины” [30], однако это не совсем так. ЛСС нестатиновой природы также снижают число сердечно-сосудистых событий [31], а если в исследованиях GUSTO IIb и PURSUIT и назначались ЛСС с недоказанной в отношении сердечно-сосудистых событий эффективностью, то истинный размер клинической выгоды от ЛСТ был только недооценен.
Несмотря на эти ограничения, результаты исследования H.D. Aronow et al. подтверждают гипотезу, что раннее использование липидснижающей терапии после острого коронарного синдрома приводит к снижению летальности уже в течение первых нескольких недель или месяцев лечения. Благодаря установленной безопасности и хорошей переносимости современных липидснижающих средств [32] и их фармакоэкономической эффективности для вторичной профилактики коронарной болезни [33], их рутинное использование при ОКС является обоснованным. Проводимые в настоящее время и будущие рандомизированные контролируемые исследования должны привести к точному представлению об абсолютных и относительных выгодах применения отдельных липидснижающих средств при сердечно-сосудистой патологии.
1. The LIPID Investigators. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. // N Engl J Med, 1998; 339: 1349-57.
2. The 4S Investigators. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). // Lancet, 1994; 344: 1383-89.
3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. // N Engl J Med, 1996; 335: 1001-09.
4. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. // JAMA, 1998; 279: 1615-22.
5. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. // N Engl J Med, 1995; 333: 1301-07.
6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). // J Am Coll Cardiol, 2000; 36: 970-1062.
7. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. 1999 update: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction: Executive Summary and Recommendations: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). // Circulation, 1999; 100: 1016-30.
8. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Theroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes: the RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation, 1999; 99: 3227-33.
9. Stroes ES, Koomans HA, de Bruin TW, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. // Lancet, 1995; 346: 467-71.
10. Lacoste L, Lam JY, Hung J, Letchacovski G, Solymoss CB, Waters D. Hyperlipidemia and coronary disease: correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. // Circulation, 1995; 92: 3172-77.
11. Notarbartolo A, Davi G, Averna M, et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by simvastatin in type IIa hypercholesterolemia. // Arterioscler Thromb, 1995; 15: 247-51.
12. Weber C, Erl W, Weber KS, Weber PC. HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia. // J Am Coll Cardiol, 1997; 30: 1212-17.
13. Kluft C, de Maat MP, Gevers Leuven JA, Potter van Loon BJ, Mohrschladt MF. Statins and C-reactive protein. // Lancet, 1999; 353: 1274.
14. Herbert D Aronow, Eric J Topol, Matthew T Roe, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. // Lancet, 2001; 357: 1063-68
15. The GUSTO IIb Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. // N Engl J Med, 1996; 335: 775-82.
16. Harrington RA. Design and methodology of the PURSUIT trial: evaluating eptifibatide for acute ischemic coronary syndromes. Platelet Glycoprotein IIb-IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. // Am J Cardiol, 1997; 80: 34B-38B.
17. Lauer MS, Blackstone EH, Young JB, Topol EJ. Cause of death in clinical research: time for a reassessment? // J Am Coll Cardiol, 1999; 34: 618-20.
18. Rubin DB. Estimating causal effects from large data sets using propensity scores. // Ann Intern Med, 1997; 127: 757-63.
19. Joffe MM, Rosenbaum PR. Invited commentary: propensity scores. // Am J Epidemiol, 1999; 150: 327-33.
20. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation: results from an international trial of 9461 patients. // Circulation, 2000; 101: 2557-67.
21. Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, et al. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction: results from an international trial of 41,021 patients. // Circulation, 1995; 91: 1659-68.
22. Kalbfleisch JD, Prentice RL. Competing risks: the statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley & Sons, 1980: 163-88.
23. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. // JAMA, 2001; 285: 430-36.
24. Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. // Am J Cardiol, 1998; 81: 578-81.
25. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. // Circulation, 1998; 97: 1129-35.
26. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. // Nat Med, 2000; 6: 1399-402.
27. Krumholz HM, Radford MJ, Wang Y, Chen J, Marciniak TA. Early beta-blocker therapy for acute myocardial infarction in elderly patients. // Ann Intern Med, 1999; 131: 648-54.
28. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. // N Engl J Med, 2000; 342: 1878-86.
29. Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. // N Engl J Med, 2000; 342: 1887-92.
30. Siegel D, Lopez J, Meier J. Use of cholesterol-lowering medications in the United States from 1991 to 1997. // Am J Med, 2000; 108: 496-99.
31. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. // N Engl J Med, 1999; 341: 410-18.
32. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. // N Engl J Med 1999; 341: 498-511.
33. Prosser LA, Stinnett AA, Goldman PA, et al. Cost-effectiveness of cholesterol-lowering therapies according to selected patient characteristics. // Ann Intern Med, 2000; 132: 769-79.
Материал подготовлен к.м.н. Ю.П. Павловым
Симвастатин – Зокор (торговое название)
