Влияние терапии Курантилом на болевой синдром в груди и дисфункцию эндотелия у женщин в постменопаузе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1306
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кириченко А.А., Флегентова О.Н., Новичкова Ю.Н., Виноградова И.В., Рязанцев А.А. Влияние терапии Курантилом на болевой синдром в груди и дисфункцию эндотелия у женщин в постменопаузе // РМЖ. 2005. №19. С. 1306

В постменопаузе на фоне физиологического снижения функции яичников и формирования дефицита эстрогенов увеличивается частота жалоб на боли в груди. Нагрузочные тесты (ВЭМ, тредмил–тест) обычно не выявляют ишемии миокарда, а коронарография – стенозирующего поражения артерий. Происхождение кардиалгий нередко представляет трудности для понимания, и они обычно расцениваются, как проявление нейроциркуляторной дистонии [1–2].

В то же время известно, что эстрогены оказывают существенное влияние на тонус сосудов, стимулируя образование эндотелием оксида азота (NO) и препятствуя действию на сосудистую стенку ангиотензина II. Именно в возрасте 50–55 лет, когда происходит быстрое снижение уровня эстрогенов, у женщин удваивается частота развития артериальной гипертензии и кардиалгий. Это позволило предположить, что возникновение дисфункции эндотелия и вазомоторных расстройств на фоне дефицита эстрогенов может являться одной из причин болевых ощущений в груди [3,4,5,10–12]. В пользу этой концепции свидетельствует то, что при некоторых кардиалгиях дисфункция эндотелия выявляется с очень большой частотой. Но чтобы подтвердить роль дисфункции эндотелия в происхождении кардиалгий, надо продемонстрировать их устранение при восстанавлении функционального состояния эндотелия.
Цель данного исследования: изучить влияние сосудорасширяющего и антитромбоцитарного препарата (Курантил) на течение болевого синдрома и дисфункцию эндотелия.
Материал и методы
Обследовано 29 женщин в возрасте от 47 до 60 лет (средний возраст 55,5±0,8 лет), продолжительность постменопаузы составила 5,5±0,8 лет. Все пациентки имели климактерический синдром, для оценки тяжести которого рассчитывался индекс Куппермана (средний балл – 22,8±1,4).
Болевой синдром в груди оценивался с помощью визуально–аналоговой шкалы и анкетирования, при котором учитывались: характер боли, локализация, условия возникновения и купирования. Всем женщинам проводились: тредмил–тест, информационно–нагрузочная проба, холодовая проба, а также проба с гипервентиляцией.
Фотоплетизмограмму пальцев кисти регистрировали на приборе ULTRA PVD (АМР, США), как в покое, так и при пробах информационно–нагрузочной, холодовой, с гипервентиляцией. Результаты оценивались по изменению амплитуды фотоплетизмограммы (АФПГ).
Для исследования сосудодвигательной функции эндотелия использовали допплеровское сканирование плечевой артерии на аппарате Acuson Sequoia–512 (Япония) ультразвуком высокого разрешения в покое и при реактивной гиперемии после трехминутного пережатия сосудов плеча манжеткой. Нормальным при пробе с реактивной гиперемией считалось увеличение диаметра артерии на 10% и более.
Агрегация тромбоцитов определялась по методу G.V. Born (1962) в модификации O’Brien. Оценивалась спонтанная, АДФ–индуцированная и ристомицин–индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве индукторов агрегации использовали динатриевую соль аденозин–5–дифосфорной кислоты (АДФ) фирмы Fluka AG, Buchs SG, в конечной концентрации раствора 5,2 млмоль/мл и 0,1 млмоль/мл, а также ристомицин в концентрации 0,5 мг/мл. Результаты тромбоцитарного гемостаза сопоставлялись с данными контрольной группы (12 женщин в постменопаузе, средний возраст которых составлял 55,4±1,4 года, без кардиалгий, с нормальной вазомоторной функцией эндотелия). Для оценки антитромбогенной функции эндотелия проводили исследование показателей агрегации тромбоцитов до и после манжеточной пробы.
Количественное определение фактора Виллебранда (vWF) осуществляли иммуноферментным методом на приборе Elх–800.
Все женщины были разделены на две группы. В I–й группе пациентки получали Курантил 75 мг/сут., во II–й – Курантил 150 мг/сут. Наблюдение и лечение больных проводили в течение 3 месяцев. Контроль состояния здоровья осуществляли ежемесячно, инструментальные методы обследования проводили исходно и через 3 месяца терапии Курантилом.
Результаты обрабатывали методом вариационной статистики с представлением данных в виде средней величины и ее стандартного отклонения (M±m). Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента.
Результаты исследования
У 14 (48,3%) женщин боли локализовались за грудиной, носили сжимающий характер и продолжались до 10 мин. У 15 (51,7%) – боли имели давящий характер и локализовались слева от грудины, продолжительность их составляла от 10 до 30 мин. Согласно визуально–аналоговой шкале болевой синдром в груди был умеренной интенсивности: 35,6±2,8% – в 1 группе и 34,3±2,9% – во 2–й.
Боли провоцировались главным образом (93,1%) психоэмоциональными факторами и сопровождались повышением АД. У всех женщин отсутствовал положительный эффект от приема нитратов. Как правило, боли сопровождались вегетативной реакцией – ощущением нехватки воздуха у 18 (62,0%); сердцебиением у 17 (58,6%); потливостью у 14 (48,3%); снижением настроения и быстрой утомляемостью у 10 (34,5%).
При выполнении нагрузочной пробы (тредмил–тест) у всех женщин достигнута субмаксимальная частота сердечных сокращений, при которой диагностически значимой депрессии сегмента ST не выявлено.
Не выявлено депрессии сегмента ST и при проведении информационно–нагрузочной, холодовой и гипервентиляционной проб.
У всех пациенток при ультразвуковом исследовании обнаружено нарушение функции эндотелия: у 16 (55,1%) женщин в ответ на манжеточную пробу выявлено уменьшение диаметра плечевой артерии и у 13 (44,9%) – недостаточное ее расширение (<10%). Уменьшение диаметра артерии (ангиоспазм) выявлялось у 12 из 14 (85,7%) женщин со сжимающими болями, а недостаточное увеличение диаметра (менее 10%) – у 11 (78,5%) пациенток с болями давящего характера.
У всех пациенток исходно наблюдалось уменьшение амплитуды фотоплетизмограммы пальцев рук 5,75±0,6 мм (в контрольной группе – 8,1±0,5 мм), свидетельствующее о снижении пульсового кровотока в подкожных артериолах.
У женщин с кардиалгиями выявлено также повышение уровня фактора Виллебранда – 87,4±0,1 (контроль – 75,2±0,3) и ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов – 7,5±2,7% (контроль – 3,5±0,75%). В ответ на пережатие сосудов (манжеточная проба) у женщин с кардиалгиями отмечено возрастание ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов, уровень же фактора Виллебранда существенно не изменялся (табл. 1).
На фоне терапии Курантилом субъективное улучшение состояния отмечалось уже в течение первого месяца в виде уменьшения выраженности болевого синдрома в груди. Регрессирование боли было одинаковым в обеих группах независимо от дозы препарата. В первой группе выраженность болевого синдрома в груди к концу 1 месяца лечения составила 21,09±1,9%, после 3 мес. терапии – 10,8±1,6% (p<0,01). Во второй группе она равнялась 21,9±2,6% и 10,6±1,4% (p<0,01) соответственно.
После 3–х месяцев терапии Курантилом отмечено восстановление сосудодвигательной функции эндотелия (D%>10%) в обеих группах (табл. 2).
В обеих группах достоверно возросла амплитуда ФПГ как в покое, так и на пике действия факторов, провоцирующих спазм сосудов (табл. 3).
При лечении Курантилом в дозе 75 мг/сут. отмечалось улучшение тромбоцитарного гемостаза в виде умеренного снижения спонтанной, АДФ–индуцированной агрегации в конечной концентрации 0,1 млмоль/мл, ристомицин–индуцированной после окклюзии при проведении манжеточной пробы и достоверное уменьшение фактора Виллебранда (p<0,01) и АДФ–индуцированной в конечной концентрации 5,2 млмоль/мл (p<0,05). Исследование тромбоцитарного гемостаза при увеличении дозы Курантила до 150 мг/сут. выявляло значительное, статистически достоверное снижение спонтанной (p<0,05) и АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов в конечных концентрациях 5,2 млмоль/мл (p<0,01) и 0,1 млмоль/мл (p<0,01), ристомицин–индуцированной (p<0,05), и уменьшением фактора Виллебранда (p<0,01). Максимальный антиагрегантный эффект препарата был достигнут к концу 3 мес. терапии в обеих группах. Полная нормализация практически всех показателей тромбоцитарного гемостаза наблюдалась на фоне терапии Курантилом 150 мг/сут. (табл. 4).
Изменилась и реакция ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов на пережатие сосудов (манжеточная проба), став практически такой же, как в контрольной группе.
Обсуждение
С наступлением постменопаузы у женщин значительно возрастает частота болевого синдрома в груди, интерпретация которого нередко представляет трудности. Причиной возникновения кардиалгий могут быть гиперактивность симпатической нервной системы, спазм коронарных артерий [4] или расстройства микроциркуляции [2].
В последние годы в литературе уделяется большое внимание эндотелиальной дисфункции и нарушению тромбоцитарного гемостаза [4,6,7], как возможным причинам возникновения болевого синдрома в груди у женщин в постменопаузе [4,5,7,10,11]. В то же время связь болевого синдрома в груди, дисфункции эндотелия, тромбоцитарного гемостаза достаточно не изучены.
Нами у всех женщин с кардиалгиями сжимающего и давящего характера, выявлено уменьшение амплитуды фотоплетизмограммы пальцев рук, отражающей пульсовой кровоток в подкожных артериолах. При проведении холодовой и гипервентиляциооной проб, провоцирующих вазоспазм, отмечено дополнительное, существенно более выраженное, чем в контроле, уменьшение амплитуды ФПГ. Эти изменения можно рассматривать как свидетельство повышения тонуса сосудов и их гиперреактивности на суживающие стимулы. При проведении пробы с реактивной гиперемией (манжеточной пробы), выявлено также нарушение сосудистой реакции, проявлявшееся в недостаточном расширении плечевой артерии, а у 16 (55,1%) женщин даже ее сужение. Такую сосудистую реакцию принято рассматривать, как проявление дисфункции эндотелия. На то, что у этих пациенток нарушена функция эндотелия, указывает также более высокий уровень фактора Виллебранда и возрастание ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов в ответ на пережатие сосудов руки манжеткой. Взаимосвязанность показателей тромбоцитарного гемостаза и нарушений вазодвигательной реакции на манжеточную пробу отмечалась нами и ранее в других исследованиях [7,8].
Систематическое выявление характерных нарушений тромбоцитарного гемостаза и сосудистой реактивности у женщин с кардиалгиями давящего и сжимающего характера позволяет предположить их участие в происхождении болевого синдрома. Тем более, что при других видах кардиалгий их выявление имело лишь эпизодический характер.
Чтобы проверить эту концепцию, мы предприняли попытку оценить влияние на динамику клинических симптомов и лабораторных показателей хорошо известного препарата Курантил (дипиридамол) фармацевтической компании «Berlin–Chemie». Курантил оказывает выраженный вазодилатирующий эффект и мягко подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. У 14 женщин Курантил применен в дозе 75 мг/сут., у 15 пациенток – 150 мг/сут.
Клиническое улучшение отмечено уже в 1–й месяц. В течение второго и третьего месяца боли возникали значительно реже и выраженность их согласно ВАШ уменьшилась с 35% до 10%. Клиническое улучшение у всех пациенток сопровождалось восстановлением эндотелий–зависимой вазодилатации: через 1 месяц уже не выявлялось ни одного случая сужения сосудов в ответ на манжеточную пробу, а через 3 месяца прирост диаметра артерии стал не менее 12%. Увеличилась также амплитуда фотоплетизмограммы пальцев рук, а реакция ее на сосудосуживающие стимулы стала такой же, как в контроле.
На фоне восстановления вазомоторной функции функции эндотелия наблюдалось снижение уровня фактора Виллебранда, а также уменьшение ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов в ответ на манжеточную пробу, что также указывало на нормализация функции эндотелия.
Обращает на себя внимание то, что регресс болевого синдрома в груди, восстановление вазомоторной функции эндотелия и снижение уровня фактора Виллебранда оказались одинаково выражены при приеме 75 и 150 мг Курантила. У принимавших 150 мг Курантила в сутки более значительно снижалась АДФ–индуцированная агрегация тромбоцитов.
Полученные результаты свидетельствуют о восстановлении функционального состояния эндотелия на фоне приема Курантила. Сочетание кардиалгий давящего и сжимающего характера с генерализованными вазомоторными расстройствами и снижением тромборезистентности сосудистой стенки на фоне дисфункции эндотелия, а также сходная динамика устранения кардиалгий и сосудистых расстройств на фоне приема Курантила, подтверждают важную роль нарушения функционального состояния эндотелия в происхождения кардиалгий. Таким образом, у женщин в постменопаузе с кардиалгиями давящего и сжимающего характера, при отсутствии показания для заместительной гормональной терапии (или наличии противопоказаний), в качестве патогенетической терапии может рассматриваться назначение Курантила.

Литература
1. Рудакова Т.П. Особенности ишемической болезни сердца у женщин. Новые Санкт–Петербургские Врачебные Ведомости. 2000; 1: 47–50.
2. Карпов Р.С., Павлюкова Е.Н., Таранов С.В. и соавт. Синдром Х: клинико–функционально–морфологическое исследование. Кардиология. 1999; 8: 19–26.
3. Лупанов В.П. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ишемической болезни сердца у женщин. Терапевтический Архив. 1997; 4: 82–88.
4. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А. и соавт. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия. Терапевтический Архив, 1999;4: 21–28.
5. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и соавт. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. Кардиолгия. 1999; 1: 25–30.
6. Гуревич В.С., Кулешова Э.В., Михайлова И.А., Цибина Т.Г. Исследование функциональной активности тромбоцитов как способ повышения чувствительности и безопасности провокационных проб при диагностике коронарной вазоконстрикции. Кардиология 1997; 3: 8–11.
7. Кириченко А.А., Панчук Л.Н., Новичкова Ю.Н., Виноградова И.В., Зубкова Л.В. Комплексная оценка вазодвигательной функции эндотелия и ристомицин–индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин с болевым синдромом в груди, страдающих артериальной гипертензией, в постменопаузу. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003;№3(7); 44–49.
8. Ежовская И.Г., Виноградова И.В. Влияние дипиридамола на агрегацию тромбоцитов, обусловленную фактором Виллебранда, у пациентов с перемежающейся хромотой. Тромбозы, геморрагии, ДВС–синдром. Проблемы лечения. М.2000, 69–70.
9. Денисюк В.И. Влияние курантила и гепарина на показатели микроциркуляции и кислородного баланса крови у больных ишемической болезнью сердца.//Врачебное дело.–1982.–№10.–с.26–29.
10. Born G., Schwartz C. (Ed.) Vascular Endotelium. Stuttgard. 1997.
11. Quyyumi A.A., Cannon R.O.III, Panza J.A. et al. Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation 1992; 86: 1864–1871.
12. Kemp H.J. Left ventricular function in patients with anginal syndrome and normal coronary arteriograms. Am. J. Cardiol. 1973; 35: 375–376.
13. Tweddel A.C. Davies M.J. Small Vessel in Miocardial Biopsies in Microvascular Angina. Eur. Heart J. 1991; (12; Abstr; Suppl): 121.
14. Dion R.et al. A novel preservation medium protecting prostacyclin production and endothelial integrity of the human saphenous vein graft.//Thrombosis.Res. – 1990.– vol.60.–p.81–85.
15. Bult H.et al. Dipyridamole potentiates platelet inhibition by nitric oxide.// Thromb.Haemostasis.–1991. – vol. 66.–p.343–349.
16. Metha J. et al. Platelet function studies in coronary artery diseases.// Am.J.Cardiol.–1981.–vol.47.–p.1111–1114.
17. Packer M. Et al. Central heamodynamic effects of dipyridamole.//Clin. Pharmacol.– 1982.–vol.32.–p.54–61.
18. Kensella D. Et al. Studies with a new drug: persantin.// Am.Heart.J.–1962–vol.63.–p.146–151.
19. Schrader J. et al. Uptake and metabolism of adenosin by human erythrocit ghosts. // Am.J.Physiol. –1972. –vol.223.–p.159–166.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak