Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 21.01.2005 стр. 104
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Корниенко Е.А., Постникова Ю.И., Лобода Т.Б., Фадина С.А. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения // РМЖ. 2005. №2. С. 104

Первичная недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы может возникать в результате снижения выработки панкреатических ферментов, в том числе парциального, а также вследствие нарушения их активации в тонкой кишке (табл. 1). Вторичная панкреатическая недостаточность возможна при хронических заболеваниях тонкой кишки (целиакии, болезни Крона и т.д.), она связана с нарушением дуоденальной гормональной регуляции выработки ферментов поджелудочной железой. В детском возрасте клинически значимая внешнесекреторная недостаточность чаще имеет место при муковисцидозе и врожденных гипоплазиях поджелудочной железы при синдромах Швахмана–Даймонда, Бурке, Пирсона–Штоддарта, Йохансон–Блиццард, изолированная недостаточность выработки липазы типична для синдрома Шелдона–Рея [1]. В то же время у взрослых самой частой причиной панкреатической недостаточности является хронический панкреатит (ХП), который встречается примерно у 30:100000 населения [2]. Под ним предполагают рецидивирующее или длительное непрерывное воспаление поджелудочной железы, характеризующееся необратимыми морфологическими изменениями последней, в типичных случаях вызывающее боли, а у части больных – нарушение экзокринной, эндокринной функций или их обеих [3]. Морфологически ХП представляет собой очаговый склероз с фокальной, сегментарной или диффузной дезорганизацией паренхимы, при этом возможны изменения протоковой системы: дилатации, стриктуры или внутрипротоковые пробки, содержащие белок или конкременты. В 70–80% ХП у взрослых имеет алкогольный генез, в 20–30% случаев является следствием желчно–каменной болезни [4]. Очевидно, что эти причины не могут быть значимы у детей. Однако нельзя абсолютно отрицать возможность развития хронического панкреатита в детском возрасте. Действительно, диагноз ХП почти не встречается в педиатрической практике, но можно назвать целый ряд причин, которые способны привести к развитию ХП у детей. Это аномалии развития поджелудочной железы и протоковой системы (например, pancreas divisum и кисты общего желчного протока) [5], это частичная дуоденальная непроходимость и желчно–каменная болезнь, которая все чаще диагностируется у детей [6], наконец, это травмы живота, хронические инфекции и паразитарные инвазии, воспалительные заболевания кишечника и сахарный диабет [7]. В 1952 г. Comfort и Steinberg описали наследственный панкреатит у детей. Исследование генетической сущности этого заболевания показало, что оно является следствием избыточного синтеза катионного трипсиногена (серин–протеазы 1 – PRSS1), склонного к самоактивации, либо недостаточного синтеза ингибиторов протеаз, в частности, ингибитора серин–протеазы Kazal 1 типа (SPINK1) [8]. Т.е. панкреатит является результатом дисбаланса протеаз и их ингибиторов в паренхиме железы, и в зависимости от тяжести мутаций кодирующих генов клинические проявления заболевания могут быть более или менее выражены. По мнению H. Witt и M. Becher [9], одни и те же генетические механизмы лежат в основе не только наследственного, но и идиопатического ХП у детей, то есть отсутствие указаний на наличие ХП у членов семьи отнюдь не исключает наследственный характер заболевания, которое составляет более 60% всех случаев ХП у детей [9].

Клиническая картина ХП у детей, как правило, характеризуется повторными эпизодами абдоминальной боли, часто сопровождающейся тошнотой, иногда рвотой и анорексией. Боли обычно бывают разлитыми и локализуются в верхней части живота, левом подреберье или вокруг пупка, иногда могут иррадиировать в спину или нижние отделы, то есть имеют весьма разнообразный и неспецифический характер. Поскольку многие заболевания проявляются подобным болевым синдромом, у практического врача редко возникает мысль о хроническом панкреатите у ребенка. Возможны случаи безболевого скрытого течения ХП, который впоследствии может манифестировать симптомами мальдигестии и мальабсорбции: обильным жирным скользким стулом, потерей массы или недостаточными весовыми прибавками. Описано развитие инсулин–зависимого сахарного диабета. Однако в большинстве случаев панкреатическая недостаточность, даже при существенном снижении экзокринной функции, никак себя клинически не проявляет, поскольку резервный потенциал поджелудочной железы чрезвычайно велик и позволяет компенсировать недостаток ферментов вплоть до 90% утраты функциональных возможностей [10]. Следовательно, только лишь на основании клинических симптомов нельзя делать вывод о наличии или отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы – для этого должны быть использованы более надежные лабораторные методы. Многие из предлагаемых ранее методов (секретин–панкреозиминовый тест, тест Лунда, ПАБА–тест) не используются у детей в связи с длительностью, инвазивностью и ограниченной информативностью или неоднозначностью интерпретации результатов. Высокочувствительный дыхательный тест с меченным 13С холестерил октаноатом из–за высокой стоимости не нашел практического применения. Наиболее точным и приемлемым у детей является иммуноферментный метод определения эластазы 1 в кале, имеющий целый ряд преимуществ: прост, абсолютно неинвазивен, строго специфичен, высоко чувствителен и не зависит от приема пациентом препаратов, содержащих панкреатические ферменты [11].
Целью данной работы явилась оценка внешнесекреторной функции поджелудочной железы у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось 47 детей в возрасте от 1 года до 15 лет, которые были разделены на две группы в соответствии с ведущим клиническим синдромом: 1 группу составили 15 детей с синдромом мальабсорбции, 2 группу – 22 ребенка с рецидивирующими болями в животе и подозрением на панкреатит. Всем детям проведено копрологическое исследование кала, УЗИ органов брюшной полости с оценкой сократительной функции желчного пузыря, ФГДС, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и дистальных отделов двенадцатиперстной кишки (ДПК), исследование кала на цисты лямблий и крови на антитела к лямблиям, исследование на H. pylori 3 способами (уреазный тест, гистология, дыхательный Хелик–тест), исследование на антиглиадиновые антитела классов IgA и IgG, общий IgE, биохимическое исследование крови (амилаза, глюкоза, АЛТ, билирубин).
Внешнесекреторная функция поджелудочной железы оценивалась по уровню эластазы 1 в кале. Функция считалась сниженной при содержании эластазы 1 в кале ниже 200 ед.
Результаты
Уровень эластазы 1 в кале был снижен у 10 из 15 (66%) детей 1 группы и 10 из 22 (45%) детей 2 группы. Рассмотрим подробнее их клиническую характеристику.
Ведущим симптомом у пациентов со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы в 1 группе (табл. 2) была хроническая диарея с частотой стула 2–3 раза в день и полифекалией. Копрологически только у 2 пациентов обнаружена непостоянная незначительная стеаторея нейтральным жиром. У 8 из 10 детей наблюдались признаки белково–калорийной недостаточности (у 2 первой, у 6 – второй степени). 6 из 10 детей жаловались на периодические боли в животе, которые локализовались в околопупочной области, чаще после еды, у 2 детей иногда бывали рвоты съеденной пищей. Эндоскопически у всех больных был выявлен дуоденит постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки, гистологически у 8 из 10 морфологически были выявлены признаки атрофии ворсин, углубление крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, у 6 это соответствовало 2 степени по классификации Marsh, у 2 детей – 3 степени атрофии. У 2 последних пациентов был также повышен уровень антиглиадиновых антител, что в сочетании с клиническими и морфологическими данными дало основание диагностировать у них целиакию. У 7 детей с отягощенным аллергологическим анамнезом и повышенным уровнем общего IgE морфологически выявлены признаки дуоденита с наличием эозинофилов в инфильтрате, у 3 из них – с признаками лимфостаза. С учетом этих клинико–морфологических и лабораторных данных у них был установлен диагноз аллергической энтеропатии. У 1 ребенка на основании данных колоноскопии и морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки установлен диагноз болезни Крона. Таким образом, среди детей с панкреатической недостаточностью в 1 группе у 7 она развилась на фоне аллергической энтеропатии, у 2 – на фоне целиакии, у 1 – болезни Крона. Изменения поджелудочной железы по данным УЗИ были обнаружены только у 2 из 10 этих больных, в обоих случаях отмечена неравномерная эхогенность, у остальных 8 детей ультразвуковая картина соответствовала норме. Уровень амилазы в крови был незначительно повышен только у 1 ребенка. У 6 из 10 детей сократительная функция желчного пузыря была резко нарушена, он практически не сокращался после приема желчегонного завтрака (ПДФ=1). Средний уровень эластазы 1 в кале в этой группе составил 20±4,8 ед.
Клинические симптомы 10 детей 2 группы со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы характеризовались рецидивирующими болями в животе. Это были дети старшего возраста, от 11 до 15 лет, доминировали девочки (Д:М=4:1). Боли в животе у 8 из 10 детей локализовались в эпигастрии, у 3 из них преимущественно в левой его части, 2 больных жаловались на боли вокруг пупка. Боли носили длительный характер у 7 пациентов, у остальных имели среднюю продолжительность. Половина больных оценивала их как сильные, другая половина – как умеренные по интенсивности. Все дети отмечали усиление или появление болей после еды, особенно после обильной, жирной или жареной пищи. При пальпации живота у всех больных отмечалась болезненность при глубокой пальпации в проекции поджелудочной железы, зонах Шоффара и Губергрица, точке Мейо–Робсона. Диспепсические расстройства наблюдались у 6 из 10 детей: у 3 тошнота, у 4 периодические разжижения стула. У половины больных были признаки белково–калорийной недостаточности 1–2 степени. На основании этих клинических признаков был заподозрен панкреатит, но по данным УЗИ размеры поджелудочной железы были несколько увеличены лишь у 1 ребенка, неравномерная гиперэхогенность отмечена у половины больных, незначительное повышение амилазы наблюдалось лишь у 2 из 10, в копрограмме ни у одного из пациентов 2 группы не выявлено никаких изменений. В то же время уровень эластазы 1 в кале был снижен у всех больных и составил в среднем 52,5±12,7.
У всех детей этой группы эндоскопически обнаружена патология гастродуоденальной зоны: у 9 – хронический гастродуоденит (у 8 из них НР–ассоциированный), у 1 – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. У 5 пациентов отмечены моторные нарушения гастродуоденальной зоны: дуодено–гастральный рефлюкс, у 3 из них в сочетании с гастроэзофагеальным. У 4 детей выявлена сопутствующая патология кишечника: у 3 – субатрофический дуоденит (у 2 из них диагностирован лямблиоз), у 1 – дуоденит с лимфостазом (диагностирована аллергическая энтеропатия). У 9 из 10 больных имела место патология желчевыводящих путей: у 5 – гипомоторная дискинезия желчного пузыря, у 3 – аномалии желчевыводящих путей, у 1 – желчно–каменная болезнь.
Таким образом, снижение экзокринной функции поджелудочной железы у детей 2 группы во всех случаях наблюдалось при сочетании гастродуоденальной патологии и патологии желчевыводящих путей, нередко при наличии сопутствующей патологии кишечника и моторных нарушений гастродуоденальной зоны.
Обсуждение
Первый вопрос, который возникает при анализе полученных в ходе нашего исследования результатов: каков генез внешнесекреторной недостаточности у пациентов 1 и 2 группы, является она по своему механизму первичной или вторичной? Второй, не менее важный вопрос – каковы критерии хронического панкреатита у детей?
Очевидно, что у пациентов 1 группы, у которых была диагностирована внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, она имела вторичный характер, поскольку у всех детей подтверждена хроническая патология кишечника: аллергическая энтеропатия, целиакия, болезнь Крона. Развитие недостаточности поджелудочной железы в этих случаях можно объяснить нарушением гормональной регуляции за счет снижения выработки стимулирующих гормонов в ДПК на фоне установленной атрофии слизистой оболочки (рис. 1). Однако учитывая иммунопатологический генез патологии кишечника у всех этих больных, нельзя исключить аналогичный механизм поражения и паренхимы поджелудочной железы. К сожалению, на сегодня не существует каких–либо способов подтверждения этого, но факт выявления неравномерной эхогенности железы на УЗИ и повышения уровня амилазы (правда, лишь в единичных случаях) не исключают именно такой механизм.
Клиническая симптоматика рецидивирующих абдоминальных болей у всех 22 пациентов 2 группы была аналогична той, которая описана выше и свойственна хроническому панкреатиту. Повышение амилазы обнаружено лишь у 2 больных, но нормальный уровень амилазы вовсе не исключает наличия ХП. У 10 из 22 больных выявлена внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Достаточно ли этого, чтобы диагностировать ХП? Ведь самого главного критерия, а именно – стойких морфологических изменений поджелудочной железы, не удалось обнаружить у большинства больных. Действительно, основным методом оценки структурных изменений в поджелудочной железе на сегодня является УЗИ, при этом наиболее объективным критерием считается увеличение размеров железы, в то время как изменения эхогенности многими признаются весьма субъективными. Поэтому практические врачи зачастую ставят неопределенные диагнозы: диспанкреатизм или реактивный панкреатит, фактически уходя от необходимости более точной верификации заболевания. В то же время, по данным РХПГ, при типичной клинической симптоматике рецидивирующего панкреатита у детей в 40% случаев выявляется патология выводящих панкреатических и желчных протоков, то есть, по сути, подтверждается диагноз обструктивного хронического панкреатита. Компъютерная и магнитно–резонансная томография, все более широко используемые в педиатрии, также в ряде случаев обнаруживают структурные изменения в поджелудочной железе. Следовательно, выявление типичных для ХП морфологических изменений достижимо при условии повышения возможностей диагностики.
Из методов исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы в руках практического врача зачастую имеется лишь копрограмма, диагностическая ценность которой, как показало наше исследование, минимальна. Стеаторея нейтральным жиром, как первый и основной признак панкреатической недостаточности, была выявлена лишь у 2 детей 1 группы и ни у одного из 2. Эти данные позволяют утверждать, что вывод о функции поджелудочной железы можно делать лишь на основе высокочувствительных и точных методов, в частности, исследования эластазы 1 в кале. Имея подтверждение структурных изменений в железе с помощью более точных методов и подтвердив снижение ее экзокринной функции по уровню эластазы 1 в кале, врач с полным основанием может установить диагноз хронического панкреатита. При этом вопрос о его генезе является не менее важным, поскольку может определять дальнейшую тактику терапии. Анализ характера патологии обследованных нами больных свидетельствует, что чаще всего заболевание развивается на фоне сочетания гастродуоденальной и билиарной патологии, при этом типичны моторные нарушения гастродуоденальной зоны и нередко – сопутствующая патология кишечника.
Таким образом, углубленное обследование, направленное на диагностику патологии поджелудочной железы и включающее современные лучевые, эндоскопические методы исследования и определение эластазы 1 в кале, показано детям при следующих клинических ситуациях:
1. Хроническая диарея (в том числе: аллергическая энтеропатия, целиакия, воспалительные заболевания кишечника).
2. Боли в животе и (или) диспепсические расстройства в сочетании с белково–калорийной недостаточностью.
3. Стеаторея.
4. Рецидивирующие боли в верхних отделах живота, типичные для панкреатита.
5. Заболевания билиарной системы в сочетании с хронической гастродуоденальной патологией и моторными нарушениями.
Лечение больных с выявленной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы должно включать ферментные препараты поджелудочной железы. Выбор препарата должен основываться на следующих критериях:
• Высокое содержание липазы в препарате. Липаза является самым уязвимым ферментом, поскольку разрушается химотрипсином и работает только в проксимальных отделах тонкой кишки. Расчет дозы фермента производится по липазе, для стартовой терапии обычно достаточно 1000 ед. липазы на 1 кг массы в сутки, при недостаточной эффективности дозу повышают в 2 раза, затем подбирают индивидуально. Критерием адекватности дозы является исчезновение диспепсических расстройств и достаточные весовые прибавки. Суточную дозу делят на все приемы пищи в соответствии с ее количеством, обычно в основные приемы пищи доза в 2 раза выше, чем на перекусы.
• Соотношение активного кофермента колипазы к липазе выше 1, оно наибольшее у Креона® и составляет 1,9.
• Наличие оболочки, защищающей препарат от воздействия желудочного сока, так как основные его ферменты – липаза и трипсин разрушаются при кислых значениях рН: липаза – при рН ниже 4, трипсин – ниже 3. Для эффективного действия липазы необходимо поддерживать рН выше 4 в желудке в течение 60 минут после приема препарата, в ДПК– в течение 90 минут. Наилучшим способом защиты являются кислотоустойчивые микросферы, которые растворяются при рН выше 5,5, то есть в ДПК. Прием таких гранул возможен и без капсулы, это особенно важно для детей раннего возраста, которые не могут проглотить капсулу целиком или могут нуждаться в меньшей дозе ферментов.
• Равномерное поступление препарата в ДПК вместе с пищей. Это обеспечивает активное участие ферментов в процессе полостного пищеварения с самого начала поступления химуса в кишечник. Привратник не пропускает крупные частицы (более 1,4 мм), поэтому оптимальной формой фермента являются минимикросферы диметром менее 1,4 мм. Минимикросферы Креона® имеют самый малый диаметр – 1,1–1,2 мм, что позволяет препарату беспрепятственно проникать в кишечник и активно участвовать в процессе пищеварения с самого начала.
Состав имеющихся сегодня препаратов панкреатических ферментов представлен в таблице 3, в наибольшей степени вышеуказанным современным требованиям соответствует Креон®.
При снижении продукции бикарбонатов, которое может иметь место при ХП, возможно закисление ДПК. Оно может нарушить активацию ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, инактивировать липазу и вызвать преципитацию желчных солей и образование кальциевых мыл жирных кислот, что в итоге будет снижать эффективность ферментотерапии и поддерживать симптоматику мальабсорбции. В этих случаях дополнительное назначение антисекреторных препаратов, в частности, ингибиторов протонной помпы – омепразола, рабепразола в дозе 0,5 мг/кг/сут. может быть полезным, так как снижение продукции соляной кислоты в желудке в итоге приведет к повышению рН в ДПК и повысит эффективность ферментотерапии.
С этой целью недопустимо использовать антацидные препараты, поскольку они связывают панкреатические ферменты, снижая эффективность терапии.
При лечении ХП необходимо избегать препаратов, содержащих компоненты желчи, поскольку желчные кислоты приводят к излишней стимуляции поджелудочной железы, что может поддерживать болевой синдром.
Больной должен получать достаточное по количеству белка и калорий питание, ограничение касается в основном жирной пищи и экстрактивных веществ. Необходимо обеспечить достаточное поступление витаминов и микроэлементов, показано дополнительное назначение поливитаминных препаратов, в особенности жирорастворимых (А, Е, Д).
Длительность ферментотерапии может варьировать, при незначительных степенях внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы возможно ее частичное восстановление, поэтому курс лечения может быть ограничен 2–3 месяцами с последующей отменой и повторной оценкой экзокринной функции. Функциональный покой на фоне ферментотерапии может способствовать улучшению ее морфологического и функционального состояния, вопрос о необходимости повторных курсах или постоянной заместительной терапии решается индивидуально.

Литература
1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проблемы пищеварительной недостаточности: определение, выявление и коррекция. – Росс.мед.журн. Детская гастроэнтерология и нутрициология, 2003, т.11,№3, с.119–121.
2. Охлобыстин А.В. Заболевания поджелудочной железы. – Consilium medicum, 2002, приложение, с.26–31.
3. Sarles H., Adler G., Dani R. The pancreatitis classification of Marseilles–Rome,88. – Scand.J.Gastr., 1989,v.24, p.641–642.
4. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, дагностики и лечения. – Consilium medicum, 2002, приложениеб вып.1, с.23–26.
5. Фрейнд Г.Г., Соколов Ю.Ю. Морфогенез дуоденопанкреатобилиарных аномалий у детей. – Пермь, 2003, 220 с.
6. Харитонова Л.А. Желчно–каменная болезнь у детей. – М., 2002, 68с.
7. Корниенко Е.А., Шабалов Н.П., Эрман Л.В. Заболевания органов пищеварения. – в учебнике: Детские болезни, Питер, 2002, изд.5, том 1, с.556–753.
8. Witt H., Luck W., Hennies H.C., et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are assotiated with chronic pancreatitis. – Nature Genet.,2000, v.25, p.213–216.
9. Witt H., Becher M. Genetics of chronic pancreatitis. – J.Ped.Gastr.Nutr.Hepat., 2002, v.34, p.125–136.
10. DiMagno E.P., Go V.L.M., Summerskill W.H.J. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. – N.Engl.J.Med., 1993, v.288, p.813–815.
11. Adler G., Mundlos S., Kuhnelt P., Dreyer E. New methods for assessment of enzyme activity: do they help to optimize enzyme treatment? – Digestion, 1999, v.54, s.2, p.3–10.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak