string(5) "18872"

Эффективность АСК при лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз – от 30–50 до 1500 мг/сут. [4]. В последние годы АСК согласно рекомендациям назначают в малых дозах, что вполне обосновано как с фармакологической, так и с клинической точек зрения. Как известно, антитромботический эффект АСК связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы–1 (ЦОГ–1) тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 – одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Показано, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме доз 30–50 мг/сут. (кумулятивное действие) [5]. АСК быстро абсорбируется в желудке и верхних отделах кишечника. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 30–40 минут после приема обычного АСК, в то время как при назначении таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой – через 3–4 часа. Для длительной терапии АСК эти различия не имеют существенного значения, в то же время при неотложных клинических ситуациях, когда необходимо быстрое и полное достижение антитромбоцитарного эффекта, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, следует разжевать. Биодоступность АСК при пероральном приеме составляет около 40–50%, что было установлено для широкого диапазона доз [6]. Важно отметить, что наибольшее воздействие АСК на ЦОГ–1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения, поэтому антитромбоцитарный эффект препарата не зависит от его распределения в системном кровотоке. Именно с этим связана биохимическая селективность малых доз АСК, которая объясняет то, почему при их применении больший ингибирующий эффект оказывается на тромбоциты, чем на сосудистую стенку, где происходит образование простациклина – природного антиагреганта и вазодилататора. В дальнейшем эта идея привела к созданию таблеток с медленным высвобождением и трансдермальных форм, обладающих низкой биодоступностью и имеющих основную цель – уменьшение системных побочных эффектов препарата при сохранении достаточного антитромботического действия [7,8].
Выбор дозы АСК должен основываться прежде всего на доказанной эффективности препарата при той или иной клинической ситуации. Минимальной для большинства сердечно–сосудистых заболеваний считается доза АСК 75 мг/сут. Установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения [4]. Антитромботические эффекты различных доз АСК в сравнении с контролем изучались у больных с широким спектром клинических проявлений атеросклероза: от пациентов с наличием факторов риска до лиц с острым ИМ или инсультом. Например, у больных нестабильной стенокардией применение АСК в дозах 75, 325, 650, 1300 мг/сут. в четырех исследованиях приводило к сопоставимому (приблизительно 50%) снижению частоты острого ИМ и смерти [9–12]. Наиболее отчетливое подтверждение эффективности АСК в отношении профилактики ИМ и сосудистой смерти у больных стабильной стенокардией было получено в исследовании SAPAT, где используемая доза препарата составляла 75 мг/сут. [13]. Риск развития ИМ и внезапной смерти на терапии АСК снизился на 34%. Исследование ISIS–2 убедительно продемонстрировало благоприятное влияния АСК на течение и исходы острого ИМ [14]. Назначение АСК в дозе 160 мг/сут. больным, поступившим в клинику с подозрением на острый ИМ (в течение 24 часов от начала симптомов заболевания), приводило к уменьшению частоты развития нефатального повторного ИМ на 49%, инсульта на 46%, сосудистой смертности на 23%.
Конечно, недостаток приведенных данных заключается в том, что они не были получены в прямых сравнительных исследованиях. Тем не менее существуют и прямые доказательства одинаковой эффективности малых и более высоких доз АСК. Так, в исследовании Dutch TIA был сопоставлен эффект АСК в дозах 30 и 283 мг/сут. у 3131 больного, перенесшего транзиторную ишемическую атаку или малый ишемический инсульт [15]. Статистически значимых различий частоты сосудистой смерти, инсульта или ИМ между группами выявлено не было. Исследование ACE изучало эффективность четырех режимов дозирования АСК (81, 325, 650, 1300 мг) у 2800 больных, перенесших эндартерэктомию [16]. После трех месяцев терапии частота инсульта, ИМ или смерти была достоверно ниже у больных, получавших АСК в дозах 81–325 мг/сут., чем у принимавших препарат в дозах 650–1300 мг/сут. (6,2 и 8,4% соответственно, р=0,03). При этом эффект АСК в дозах 81 и 325 мг/сут. не отличался. В 2002 году были опубликованы результаты крупного проспективного исследования по изучению влияния АСК на частоту развития сосудистых событий у более чем 5000 больных, перенесших аорто–коронарное шунтирование [17]. У пациентов, получавших АСК в дозе 75–650 мг/сут., в течение первых 48 часов от проведения реваскуляризации наблюдалось достоверное снижение послеоперационной смерти, а также риска развития ИМ, инсульта, почечной недостаточности, инфаркта кишечника в сравнении с теми, кому АСК не назначался. При этом не было отмечено какого–либо дозозависимого эффекта препарата на частоту фатальных и нефатальных осложнений.
Наконец, объединенный анализ результатов 65 исследований, включивших 59395 пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений, показал, что назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут.) для длительной терапии не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут.) или высоких (500–1500 мг/сут.) [1].
В рекомендациях Европейского Общества кардиологов от 2004 года достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений (>3% в год) признана доза АСК 75–100 мг/сут. [18]. При неотложных клинических состояниях, таких как ОКС или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан А2–зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160 мг. Подчеркивается, что в каждой клинической ситуации для исключения возможных побочных действий препарата врачам желательно использовать наименьшую дозу АСК, которая доказала свою эффективность.
Эффект терапии АСК тем более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений. Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно – в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний (отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр АД) в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного приема АСК будет не столь велика. Назначение АСК с целью первичной профилактики требует соотнесения пользы и риска от проведения подобной терапии. В настоящее время прием АСК рекомендован пациентам с риском развития коронарных событий >1,5% в год или выше 10% в течение 10 лет [18,26]. Эффективной при первичной профилактике считается доза АСК >75 мг/сут.
В настоящее время все более широко используются комбинации антитромботических препаратов, которые доказали свое преимущество перед монотерапией АСК. В связи с этим неизбежно возникают вопросы относительно выбора оптимальных доз АСК при подобных сочетаниях.
Целесообразность совместного применения клопидогрела с АСК у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ была оценена в исследовании СURE, результаты которого также позволили установить и оптимальную дозу АСК при данной комбинации [19]. В исследовании CURE все пациенты получали АСК в дозе 75–325 мг/сут. и клопидогрел или плацебо в соответствии с рандомизацией. Прием более высоких доз АСК не приводил к повышению эффективности лечения. Комбинированная терапия сопровождалась достоверным увеличением числа серьезных геморрагических осложнений (3,7% против 2,7), однако статистической разницы по угрожающим жизни кровотечениям отмечено не было. Была выявлена зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой АСК при его комбинации с клопидогрелом. Риск больших кровотечений был почти в два раза выше при приеме АСК >200 мг/сут., чем при <100 мг/сут. В настоящее время комбинация клопидогрела с АСК рекомендована всем больным ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ как в случае проведения чрескожного вмешательства на коронарных артериях, так и без планируемой реваскуляризации миокарда. При этом доза АСК при его комбинации с клопидогрелом не должна превышать 100 мг/сут.
Анализ результатов совместного применения дипиридамола с АСК показал, что данная комбинация имеет преимущество перед монотерапией АСК в отношении снижения риска развития инсульта, в то время как существенных различий по влиянию на другие сосудистые события отмечено не было [1]. Данные о положительном влиянии сочетания дипиридамола с АСК на снижение риска инсульта были получены главным образом из результатов исследования ESPS–2 [20], в котором дипиридамол впервые использовался в форме с медленным высвобождением, отличающейся более высокой биодоступностью. Назначение дипиридамола с АСК в сравнении с монотерапией АСК приводило к достоверному снижению риска фатального и нефатального инсульта на 23%. Не было отмечено преимуществ данной комбинации перед АСК в отношении ИМ. Учитывая результаты исследования ESPS–2, назначение дипиридамола 400 мг/сут. и низких доз АСК признано приемлемым у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, однако польза данной комбинации у больных с ИБС пока не установлена [18].
Сочетание АСК с непрямыми антикоагулянтами в ряде случаев представляется оправданным у пациентов высокого риска сосудистых осложнений, когда, например, имеются признаки внутрисердечного тромбоза, эпизоды тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен голеней и в других ситуациях, когда можно предполагать, что назначение только одного АСК, как средства вторичной профилактики, будет недостаточно. Следует, однако, помнить, что риск геморрагических осложнений при такой комбинации выше, чем при монотерапии АСК, даже при значениях МНО=1,5, что ниже терапевтического уровня [21]. Преимущества варфарина и комбинации варфарина с АСК перед монотерапией АСК были выявлены только в тех исследованиях, в которых была достигнута адекватная степень антикоагуляции (МНО=2–3) [22–24]. Так, в исследовании WARIS–2 [23], сравнивалась монотерапия АСК 160 мг/сут., варфарином и комбинация варфарин + АСК 75 мг/сут. у 3630 больных, перенесших ОКС. Риск развития сосудистых событий за 4 года наблюдения в группе варфарина снизился на 19%, р=0,03, при комбинированной терапии – 29% (р=0,0005) в сравнении с АСК. Средний уровень МНО за период наблюдения в группе варфарина составил – 2,8, варфарин + АСК – 2,2. Серьезные геморрагические осложнения в группах АСК, варфарин, варфарин + АСК наблюдались соответственно у 0,15%, 0,58%, 0,52% в год, что было меньше, чем в исследовании CURE при сочетании клопидогрела с АСК [19]. Хотелось бы подчеркнуть, что при комбинации варфарина с АСК следует избегать назначения варфарина в фиксированных дозах, а также помнить о тщательном лабораторном контроле значений МНО. АСК при этом может быть уменьшен до 75 мг/сут. Такая комбинация не несет в себе значительного риска геморрагических осложнений.
АСК, как правило, хорошо переносится больными, но иногда его применение сопровождается развитием побочных эффектов, частота и тяжесть которых в первую очередь связана с дозой препарата. Так, согласно результатам недавно проведенного мета–анализа 31 рандомизированного, плацебо–контролируемого исследования, частота больших кровотечений составила: у принимавших низкие (30–81 мг/сут.) дозы АСК – менее 1%, средние (100–200 мг/сут.) – 1,56%, а высокие (283–1300 мг/сут.) – более 5% [27].
Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно–кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки. По результатам мета–анализа, проведенного Международным комитетом по испытанию антитромбоцитарных препаратов в 2002 году, назначение антиагрегантов сопровождалось увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза [1]. При этом геморрагических инсультов было больше на 22%, однако их абсолютное количество в каждом исследовании не превышало – 1 на 1000 пациентов в год. Важно отметить, что прием антитромбоцитарных препаратов приводил к уменьшению риска ишемического инсульта на 30%, а общее количество инсультов снизилось на 22%. Артериальная гипертония часто рассматривается как противопоказание к приему АСК, так как считается, что в этом случае его назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений. В то же время, как показали результаты исследования НОТ, применение малых доз АСК у больных артериальной гипертонии, в условиях подобранной гипотензивной терапии, приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта [28].
Существуют следующие объяснения механизма развития желудочно–кишечных кровотечений, связанных с приемом АСК [4]. Первый обусловлен основным антитромботическим эффектом АСК, а именно ингибированием ЦОГ–1 тромбоцитов. Второй является дозо–зависимым и связан с влиянием АСК на синтез простагландинов слизистой желудка. Таким образом, было бы ошибкой считать, что применение даже низких доз (30–50 мг/сут.) АСК может полностью избавить от риска серьезных желудочно–кишечных кровотечений. Тем не менее установлено, что ульцерогенный эффект АСК усиливается при увеличении дозы препарата. Так, при сравнении трех режимов назначения АСК (в дозах 75, 150 и 300 мг/сут.) относительный риск развития желудочно–кишечных кровотечений составлял соответственно 2,3, 3,2, 3,9 [29]. То есть применение препарата в минимальной дозе сопровождалось снижением риска развития данного осложнения на 30 и 40% в сравнении с дозами АСК 150 и 300 мг/сут.
Согласно результатам крупных популяционных исследований риск желудочно–кишечных кровотечений при применении низких доз АСК, сравним с риском, ассоциированным с приемом других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов [30]. Основными факторами риска развития желудочно–кишечных кровотечений при длительном приеме АСК являются: предшествующий анамнез желудочно–кишечных кровотечений, совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, кортикостероидов, возраст старше 60 (и особенно >75 лет) [31]. В некоторых исследованиях в качестве фактора риска рассматривается также наличие Helicobacter pylori [32]. Риск повторных желудочно–кишечных кровотечений на терапии АСК у лиц с их предшествующим анамнезом составляет 15% в течение года [33]. Применение ингибиторов протонной помпы, мизопростола (синтетический аналог простагландина E2) и лечение Helicobacter pylori существенно снижает частоту желудочно–кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития [31–33]. Интересно отметить, что замена АСК на клопидогрел (согласно существующим рекомендациям) у больных с анамнезом желудочно–кишечных кровотечений оказалась менее эффективной и приводила к большему количеству повторных кровотечений, чем продолжение терапии АСК в комбинации ингибитором протонной помпы [34]. Возможно, эти результаты будут учтены в последующих рекомендациях, касающихся целесообразности назначения клопидогрела лицам с высоким риском желудочно–кишечных кровотечений. Вместе с тем рутинное использование противоязвенных препаратов в качестве сопутствующей терапии при назначении АСК не может быть признано приемлемым у большинства пациентов [18].
Кроме того, хорошо известно, что раздражающее влияние АСК на слизистую оболочку желудка может проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и.т.п. Частично эти эффекты можно уменьшить при снижении дозы препарата, но, кроме этого, другим путем улучшения субъективной переносимости АСК является создание его более безопасных форм. Перспективным в данном направлении является препарат – Кардиомагнил, представляющий собой комбинацию АСК с невсасывающимся антацидом (гидроокисью магния). Невсасывающиеся антациды часто применяются при лечении язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту и образуя с ней буферные соединения. Кроме того, невсасывающиеся антациды имеют ряд других позитивных свойств: снижают активность пепсина, обладают обвалакивающим действием, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное влияние на слизистую желудка. Есть данные о цитопротективных эффектах антацидов. Важно отметить, что гидроокись магния не влияет на всасываемость АСК. Таким образом, широкое применение Кардиомагнила в клинической практике, возможно, позволит улучшить переносимость АСК, что крайне важно при длительной терапии.
Заключение. История применения АСК насчитывает более ста лет, но и на сегодняшний день он остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом. Клиническая эффективность АСК в отношении снижения частоты инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти в группах высокого риска подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и мета–анализов. Появление новых классов антитромботических препаратов не заменяет, а скорее, дополняет лечение АСК. Получены доказательства большей эффективности комбинаций антитромботических препаратов в сравнении с монотерапией АСК у некоторых групп высокого риска. Вместе с тем расширение применения антитромбоцитарных препаратов, а также использование их комбинаций вызывает вопросы относительно безопасности подобной терапии, что особенно касается назначения АСК. Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных действий и обеспечить длительный прием АСК. Прежде всего это назначение минимальной дозы препарата (в том числе и при использовании в комбинациях), которая доказала свою эффективность при той или иной клинической ситуации. В настоящее время достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75–100 мг/сут. При назначении АСК у каждого конкретного пациента необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. При использовании АСК у лиц с артериальной гипертонией необходима коррекция цифр АД. Ингибиторы протонной помпы и мизопростол доказали свою эффективность в снижении частоты желудочно–кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития. В то же время нельзя рекомендовать назначение этих препаратов всем пациентам, которые принимают АСК. Еще одной задачей обеспечения долговременности терапии АСК является создание более безопасных ее форм. По–видимому, именно это направление является наиболее перспективным в настоящее время, и появление каждой новой формы АСК на медицинском рынке вызывает живой интерес.

Литература
1. McConnel H. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71–86.
2. Collet J.P., Montalescot G. et. al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110: 2361–7.
3. Ferrari E., Benhamou M. et. al. Coronary syndromes following aspirin withdrawal. A special risk for late stent thrombosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(3): 456–9.
4. Patrono C. et. al. Platelet–Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004. Chest 2004; 126: 234s–264s.
5. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1287–94.
6. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose–related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 1206–11.
7. Clarke RJ., Mayo G. et. al. Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled–release aspirin. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1137–41.
8. McAdam BF., Keimowitz R.M. et. al. Transdermal modification of platelet function: an aspirin patch system results in marked suppression of of platelet cyclooxygenase. J. Pharmacol. Exp. Ther 1996; 277: 559–64.
9. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISK Group. Lancet 1990; 336: 827–30.
10. Lewis H., Davis J., Archibald D. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med. 1983; 309: 396–403.
11. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 1105–11.
12. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrasone, or both in unstable angina. Results of Canadian multicenter trial. N. Engl. J. Med. 1985; 313: 1369–75.
13. Juul–Moller S., Edvardsson N. et al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421–5.
14. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS–2. ISIS–2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative group. Lancet 1988; August: 349–60.
15. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1261–66.
16. Taylor D.W., Barnett H.J.M. et. al. Low–dose and high–dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 2179–83.
17. Mangano D.T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1309–17.
18. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:166–81.
19. Peters RJG., Mehta SR. et. al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Observations from the Clopidogrel in Unstable Angina in Prevent Recurent Events (CURE) study. Circulation 2003; 108: 1682–7.
20. Diener H., Cunha L., Forbes C. et. al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the prevention of stroke. J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1–13.
21. Levine M. et. al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004. Chest 2004; 126: 287s–310s.
22. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et. al. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT–2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109–114.
23. WARIS II (Effects of warfarin, aspirin, and the two combined, on mortality and thromboembolic morbidity after myocardial infarction). The XXIII Congress of the European Society of Cardiology.
24. Effects of long–term, moderate–intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37(2): 475–484.
25. 30th International Stroke Conference 2005: Abstract P87.
26. Pearson T.A. Blair S.N. et. al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation 2002; 106: 388–91.
27. ACC 2005 Annual Scientific Session: Abstract 870–77.
28. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988; 351: 1766–62.
29. Well J., Colin–Jones D. et. al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br. Med. J. 1995; 310: 827–30.
30. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti–inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern Med 1998; 158: 33–9.
31. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID–induced ulcers. Am. J. Gastroent. 1998; 93: 2037–46.
32. Chan F.K., Chung S.C. et. al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 967–73.
33. Lai K.C., Lam S.K. et. al Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2033–8.
34. Chan F.K., Ching J. et. al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding N. Engl. J. Med. 2005; 352: 238–44.