Возможно ли применение b–адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 732
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Маколкин В.И. Возможно ли применение b–адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? // РМЖ. 2005. №11. С. 732

Как известно, во второй половине ХХ века была выдвинута концепция так называемых «факторов риска», общих для таких, казалось бы, различных заболеваний, как ИБС (во всех ее проявлениях), цереброваскулярных заболеваний, гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии), хронической сердечной недостаточности. Получила убедительные доказательства связь указанной выше патологии с гиперхолестеринемией, увеличением холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), курением и сахарным диабетом. Стали придавать значение избыточному содержанию триглицеридов, липопротеинов (а), гомоцистеина, С–реактивного белка, нарушению системы фибринолиза. Было выявлено значение избыточной массы тела (ожирение центрального типа), принадлежности к мужскому полу, частых сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) в семье. Не вызывает также сомнения тот факт, что у лиц, длительно страдающих артериальной гипертонией (АГ), с гораздо большей частотой (по сравнение с лицами, имеющими нормальные показатели АД) развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая почечная недостаточнось. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Вraunwald схемой «сердечно–сосудистого континиума», представляющего из себя цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ) и заканчивающихся хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эта цепь может быть прервана на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью (коронарной или аритмической). Уместно привести здесь и слова выдающегося отечественного клинициста Мясникова А.Л., который еще в 1965 г. в своей монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» писал: «Гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность – вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая современное человечество».

С позиций современных знаний движущим фактором, ведущим к поступательному движению в цепи сердечно–сосудистого континиума, следует прежде всего назвать широкий спектр расстройств нейрогормональной регуляции. Эти расстройства выражаются в нарушении баланса факторов так называемого прессорного, антидиуретического, пролиферативного звена (активация симпатической нервной системы, ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, система эндотелинов, фактор роста, аргинин–вазопрессин, система цитокинов, ингибитор тканевого активатора плазминогена) и депрессорного, диуретического, антипролиферативного звена (система натрийуретических пептидов, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, монооксид азота, адреномедуллин). Это нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем) уровне, так и на тканевом уровне. При этом если эффекты циркулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, то тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия. Применительно к АГ следует также учитывать роль самого повышения АД, оказывающего гемодинамическую нагрузку на всю систему кровообращения. Так, данные исследования MRFIT, выполненного еще в 80–е годы прошлого века, продемонстрировали четкую зависимость риска вероятности развития ишемической болезни сердца (ИБС) от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического давления (ДАД): у лиц с АГ (независимо от степени повышения САД и ДАД) наибольший риск развития сердечно–сосудистых осложнений был выше по сравнению с лицами, имевших АД<120 и 80 мм рт.ст. При этом был отмечено большее значение САД, нежели ДАД. В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальной ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Интересно отметить, что у мужчин с возрастом выявилась большая значимость САД, тогда как ДАД с возрастом обнаруживало тенденцию к снижению. Произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД, что в 2004 г. активно обсуждалось в рамках 14–го Европейского Конгресса по артериальной гипертензии. Было подчеркнуто, что прослеживается тесная связь между смертностью от ИБС и величиной САД во всех возрастных группах. Точно такая же связь была выявлена между смертностью от острого нарушения мозгового кровообращения и показателями САД. Весьма интересны исследования отечественных авторов, проведенные в рамках проекта Липидных Исследовательских Клиник [1]. Исследования проводились в одном из районов в Москве и в Санкт–Петербурге. Проспективное наблюдение за смертностью осуществлялось в течение 19 лет у 7815 мужчин в возрасте 40–59 лет и в течение 14 лет у 3074 женщин в возрасте 30–69 лет. При анализе относительного риска смертности от ИБС в зависимости от формы АГ оказалось, что относительный риск (ОР) смертности для лиц с изолированой диастолической АГ (ИДАГ) составил 1,2, при систолической АГ (ИСАГ) – 1,8, для систоло–диастолической АГ – 2,4 по сравнению с лицами, не имевшими повышенного АД. В то же время масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) слабо коррелирует с однократно измеренным АД. Связь оказывается более тесной при проведении суточного мониторирования АД (СМАД). Так, средние величины суточного АД теснее коррелируют с ММЛЖ, а ночное снижение АД обнаруживает обратную корреляцию с ММЛЖ. Несомненно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет собой сложную реакцию не только на АГ, но и на весь спектр перечисленных выше трофических факторов. Наличие ГЛЖ у больных АГ ассоциируется с более высоким риском заболеваемости и смертности. В рамках Фрамингемского исследования показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с пятикратным увеличением смертности в течение 5 лет наблюдения. В другом исследовании [2] наблюдалось 1893 пациентов, при эхокардиографическом исследовании у которых выявлена ГЛЖ. По истечении 6 лет наблюдения было отмечено, что при увеличении толщины задней стенки левого желудочка на 1 мм риск смертельных осложнений увеличивался в 7 раз.
В отношении мозгового инсульта большинство проспективных исследований также подтвердило большую роль САД. В исследовании MRFIT относительный риск развития инсульта составил 8,2 для САД и всего 4,4 – для ДАД. Данные отечественных авторов [3] указывают несколько меньшие величины: так, относительный риск для ИСАГ составил 3,2, при ИДАГ – 1,3, но при одновременном повышении САД и ДАД относительный риск возрастал до 4,1.
Поражение почек – третий по частоте (после сердца и головного мозга) поражения орган–мишень. В давние годы, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные препараты, злокачественная и тяжелая АГ всего в течение 5 лет приводили к терминальной почечной недостаточности. Результаты MRFIT свидетельствуют о высокой непрерывной положительной связи между АГ и риском развития хронической почечной недостаочности (ХПН). В V докладе ОНК (1995) отмечен рост риска развития ХПН при возрастании степени повышения АД. При этом величина САД была более точным предиктором развития ХПН, нежели уровень ДАД. Однако адекватное лечение АГ, хотя и снижало частоту ИБС и мозгового инсульта, но не оказывало существенного влияния на снижение частоты ХПН [4].
Следующий этап в более глубоком понимании существа сердечно–сосудистых заболеваний заключался в более глубоком осмыслении значения расстройств метаболизма (на что, впрочем, обращалось внимание и ранее). Это уже упоминавшаяся гиперлипидемия, гиперурикемия, но в особенности – патология углеводного обмена, начиная от нарушения толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета 2 типа (СД 2). Так согласно результатам Фрамингемского исследования у больных СД в сочетании с АГ серьезные сердечно–сосудистые осложнения выявляются в 5 раз чаще, нежели в сопоставимых возрастных группах общей популяции.
Ни у кого не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем ее уровня является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно–сосудистого континиума. Важность снижения АД известна врачам давно. Еще в достаточно раннем (70–е годы XX века) исследовании HDFP при 5–летнем наблюдении за 10940 больным (в возрасте 30–69 лет) с ДАД > 90 мм рт.ст., получавших систематическое лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было показано снижение смертности от всех сердечно–сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными обычными методами. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что ГЛЖ в группе систематически леченных была менее выраженной. В то же время известно, что артериальная гипертония (АГ) является одним из составных компонентов метаболического синдрома (МС), интерес к которому в последние 20 лет существенно возрос. Согласно критериям АТР III (Adult treatment Panel) в модификации ГНИЦ ПМ РФ диагноз МС может ставиться, если имеются три из пяти ниже перечисленных признаков:
• Абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин > 102 см и у женщин > 88 см);
• Высокий уровень триглицеридов > 150 мг/дл (1,69 ммоль/л);
• Низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности < 39/50 мг/дл или 1,04/1,29 ммоль/л для м/ж;
• АД сист > 130 и/или АД диаст > 85 мм рт.ст.
• Уровень глюкозы в плазме > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).
Метаболический синдром в популяции встречается в 10–24% случаев, однако в случае его выявления АГ присутствует более чем в половине случаев. В то же время вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, нежели у лиц с нормальной массой тела (Фрамингемское исследование). Наконец, 70–80% больных СД 2 типа имеют АГ. Сочетание АГ и метаболических нарушений несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от сердечно–сосудистых осложнений. Так, если при СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ИБС и мозгового инсульта (МИ) повышается в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности в 15–20 раз, полной потери зрения в 10–20 раз, то при присоединении АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2–3 раза. Таким образом, коррекция АД становится первостепенной задачей в лечении больных МС и СД 2 типа.
Согласно современным представлениям в основе МС и СД 2 типа лежит инсулинорезистентность с последующим компенсаторным увеличением инсулина в крови (гиперинсулинемия). Гиперинсулинемия вызывает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:
• инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС), тем самым увеличивая сердечный выброс;
• инсулин повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии;
• будучи митогенным фактором, инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет и приводит к повышению ОПСС;
• инсулин блокирует активность Na–K–АТФазы и Са–Mg–АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са2+ и повышая чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторов, в еще большей степени повышает ОПСС.
Повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) и дальнейший рост АД.
Связь гиперинсулинемии и повышения АД доказывалась еще и фактом большой вероятности развития АГ у здоровых лиц, имеющих гиперинсулинемию [5,6].
Несомненное участие в развитие АГ при МС вносит дисфункция эндотелия (ДЭ), развивающаяся в условиях инсулинорезистентности и выражающаяся в снижении секрекции оксида азота (NO) и повышении секреции мощнейшего вазоконстриктора – эндотелина–1. Придается также значение лептину – гормону, синтезируемому адипоцитами висцеральной жировой ткани. В настоящее время хорошо известно: уровень лептина тесно коррелирует с величиной индекса массы тела, АД, содержанием ангиотензина и норадреналина плазмы крови.
АГ у больных МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии:
• отсутствие ночного снижения АД (non dippers);
• высокий уровень пульсового АД;
• АГ сопровождается тахикардией в покое;
• гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца;
• высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом.
При развитии СД 2 типа часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурией, поражением сосудов глазного дна, сниженной эластичностью и увеличенной жесткостью сосудов.
Лечение АГ при МС и СД 2 оправдано не только в связи с неблагоприятным воздействием АГ на органы–мишени, но еще и потому, что АГ, возможно, имеет прямое отношение к формированию МС и СД 2 типа, являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Антигипертензивная терапия, таким образом, может рассматриваться, как патогенетическая терапия МС и СД 2 типа.
Целый ряд многоцентровых исследований с большой убедительностью демонстрирует целесообразность активной антигипертензивной терапии у таких больных. Было показано, что интенсивный контроль АД позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов. Так, в исследовании SHEP [7] было показано, что при лечении 583 больных СД 2 типа диуретиками (хлорталидон) и b–адреноблокаторами (атенолол) или резерпином по сравнению с плацебо количество неблагоприятных исходов со стороны сердечно–сосудистой системы значительно снизилось. Аналогичные данные были получены при использовании антагонистов кальция в исследовании Syst–Eur [8]: так, в подгруппе пожилых лиц с СД терапия нитрендипином достоверно снижала не только риск смерти, зависящей от сердечно–сосудистых осложнений, но и вероятность развития нефатальных «событий». В исследовании НОРЕ [9] у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (38%) имелся СД; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприл достоверно уменьшал число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий по сравнению с плацебо, достоверно снижал общую смертность и частоту микрососудистых осложнений. В исследовании НОТ [10] было показано. что наиболее низкое количество сердечно–сосудистых осложнений в группе больных, страдающих СД, было получено при наибольшем снижении АД. В исследовании ABCD [11] в группе с интенсивным снижением АД (ДАД – 75 мм рт.ст.) по сравнению с группой умеренного снижения АД (ДАД = 80–89 мм рт.ст.) общая смертность пациентов была ниже. Точно так же в исследовании UKPDS [12] у больных с более «жестким» контролем АД (в среднем 144/82 мм рт.ст.) было достоверно меньше инсультов (на 44%) и сердечной недостаточности (на 66%), а также микрососудистых осложнений (на 37%), нежели в группе больных, где снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт.ст.). Все это привело к тому, что в современных международных и отечественных «Рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии» целевыми уровнями АД для больных СД считают значения АД не более 130/80 мм рт.ст, а при наличии протеинурии более 1 г/сут – не выше 125/75 мм рт.ст.
Представляются весьма значимыми требования к антигипертензивному препарату у больных с МС и СД. Антигипертензивный препарат для таких больных должен отвечать определенным требованиям.
• Механизм действия должен:
– уменьшать реабсорбцию Na+ и воды;
– не усиливать дисфункцию эндотелия;
– не активировать СНС;
• Эффективно контролировать АД в течение суток, улучшая профиль АД;
• Обеспечивать защиту органов–мишеней;
• Не влиять отрицательно на липидный, углеводный, пуриновый обмены (быть метаболически нейтральным).
Учитывая большое участие в патогенезе АГ при МС и СД повышенной активности СНС, следует рассмотреть вопрос о возможности применения в лечении данной категории больных b–адреноблокаторов. Целесообразность применения этиой группы препаратов вполне очевидна, так как b–адреноблокаторы у таких больных:
• осуществляют профилактику жизнеопасных аритмий и внезапной смерти;
• препятствуют развитию эпизодов ишемии миокарда;
• снижают риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта.
Имеющиеся в литературе данные убеждают в этом с очевидностью. Так, в 6 крупных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях изучено влияние b–адреноблокаторов на прогноз больных СД, имеющих ХСН [13]. Выявлено достоверное снижение риска смертности у таких больных (ОР 0,84). Имеющийся опыт (уже упоминавшееся ранее исследование UKPDS) также свидетельствует о благоприятном действии атенолола при СД 2 типа. Однако следует учесть, что атенолол не является метаболически нейтральным препаратом, поэтому было бы весьма перспективным использование у больных МС и СД метаболически нейтральных b–адреноблокаторов (о чем уже говорилось выше). Совершенствование этой группы препаратов (препараты III поколения) привело к созданию неселективного b–адреноблокатора карведилола и высокоселективного препарата – небиволола, обладающих вазодилатирующими свойствами и, возможно, в связи с этим по–иному влияющих на чувствительность тканей к инсулину. Действительно, в работах [14,15] указывается, что карведилол увеличивает чувствительность тканей к инсулину (то есть снижает инсулинорезистентность). Эту способность карведилола связывают с b1–адреноблокирующей активностью, которая может быть особенно выражена в сочетании с блокадой b2–адренорецепторов [14]. Несколько иной механизм снижения инсулинорезистентности у небиволола. Индукция небивололом оксида азота обусловливает периферическую вазодилатацию и повышение утилизации глюкозы периферическими мышцами. Антигипертензивный эффект небиволола и его метаболическая нейтральность у больных МС и СД 2 типа убедительно продемонстрирована в ряде исследований. В весьма обстоятельной работе [16] у больных СД 2 типа до и после назначения небиволола проводилось определение инсулинорезистентности с помощью клемп–теста. Было показано, что улучшение чувствительности к инсулину происходит у 78,6% больных, получавших небиволол. Отмечено также, что при сочетании СД 2 типа с ИБС после лечения небивололом происходит достоверное снижение индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца. Достоверность связи между уменьшением нарушений сократимости и применением атенолола подтверждается тем, что отмена небиволола и возвращение к применению атенолола сопровождается возвратом исходного уровня нарушений секторальной сократимости. Делается вывод о возможности применения b–адреноблокаторов не менее чем у 80% больных СД 2 типа (известно, что у стольких больных СД 2 типа продолжительность жизни определяется наличием ИБС), при этом подобный препарат должен иметь свойства селективного b1–адреноблокатора и обладать вазодилатирующими свойствами, не связанными с внутренней симпатомиметической активностью. В другой работе [17] назначение больным МС небиволола в дозе 5 мг в течение 24 нед. привело к достоверному снижению среднего, максимального и минимального САД и ДАД в дневные часы и максимального САД и ДАД в ночные часы. Монотерапия небивололом привела к достоверному снижению вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы. Назначение лишь одного небиволола в качестве антигипертензивного средства позволило достичь целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) у 70% больных, что следует признать весьма удовлетворительным результатом. На фоне приема небиволола уровень глюкозы, определяемый натощак, практически не менялся по сравнению с исходным, в то же время постпрандиальной уровень глюкозы достоверно уменьшился. Отмечено также достоверное снижение уровня инсулина, уровень С–пептида также снизился (но не достоверно). Липидный спектр не претерпел каких либо сдвигов, за исключением достоверного снижения триглицеридов. Точно так же не изменился уровень мочевой кислоты. Все это свидетельствует о метаболической нейтральности небиволола при назначении больным СД 2 типа. В исследовании [18,19] проводилось сравнительное изучение антигипертензивной и антиишемической эффективности небиволола и метопролола–тартрата у больных СД 2 типа, сочетавшегося с ИБС и АГ. Оба препарата эффективно снижали АД, причем по числу респондеров небиволол превосходил метопролол (78,4% против 66,5%). Небиволол в суточной дозе 5–7,5 мг более выраженно, чем метопролол в суточной дозе 75–100 мг, по данным СМАД уменьшал средние показатели САД и ДАД в дневной, ночной период и за сутки в целом. Оба препарата в равной мере уменьшали вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД за день. Гемодинамические эффекты метопролола были обусловлены снижением сердечного индекса (на 12%) и незначительным повышением ОПСС (на 8,7%), тогда как небиволол не изменял сердечный индекс, но уменьшал ОПСС (на 11,2%). Оба препарата отличались метаболической нейтральностью, однако небиволол достоверно снижал уровень триглицеридов (на 19,2%). Метаболическая нейтральность небиволола была также подтверждена в работе [20]: так, эффективная терапия небивололом больных с 1–2 степенью повышения АД не изменила исходные уровни глюкозы и холестерина.
Таким образом, применение небиволола - высокоселективного b–адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом без внутренней симпатомиметической активности является вполне оправданным у больных МС и СД 2 типа.

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.–2001;2:3–7.
2. Cooper M.S.,Simmons BE,Castaner A et al. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely. Am.J.Card., 1990.Feb 15;65(7):441–445.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно–сосудистых заболеваний//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.– 2002; 1: 10–15.
4. Klag M.,Whelton P.,Randall B. et al. Blood pressure and end–stage renal disease in men.//N.Engl.J.Med.,1996,334,13–18.
5. Lissner I, Bergtson C, Lapidus L et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992;20:797–801.
6. Skarfors ET, Litbell HO, Selinus i. Risk factors foe the development of hypertension: a 10–year longitudinal study in middle–aged men. J.Hyperten. 1991;9:217–223.
7. Crub JD, Pressel SL, Culter JA et al. JAMA 1996; 276:1886–92.
8. Tuomilebto J, Rastenyte D, Birkenhoger WH et al. N Eng J Med 1999;340:677–84.
9. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitis: results of the HOPE study and Micro–Hope substudy. Lancet 2000;355:253–9.
10. Hansson L, Zanchetty A, Carrutbers Sg et al. Lancet 1998; 351:1755–62.
11. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Diabetes Care 2000;23 (suppl.2):54–64.
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703–13.
13. Haas SL, Vos T, Gilbert RE et al. Are beta–blocers as efficaious in petients with diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta–analysis of large–scale clinical trials. Am Heart J 2003 Nov;146 (5):848–53.
14. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: Do we have to redefine the role of ?–blocking agents? Amer J Card. 1998;11:1258–65.
15. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения бета–адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами у больных с артериаьной гипертонией. Cons.medicum 2004, в.2, с.39–41.
16. Александров А.А. b–блокаторы и сахарный диабет: август 2004. Русский медицинский журнал, 2004, №15, с.953–956.
17. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Media medica. 2004.
18. Ахмедова О.О., Петрий В.В., Маколкин В.И. и соавт. Клинические и метаболические эффекты кардиоселективных бета–адреноблокаторов небиволола и метопролола у больных артериальной гипертонией и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Кардиология, 2003, №2, с.40–43.
19. Ахмедова О.О., Гаврилов Ю.В., Маколкин В.И. и соавт. Антигипертензивная эффективность бета–блокаторов метопролола и небиволола при монотерапии у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа//Российский кардиологический журнал, 2003, №2, с.43–47.
20. Кириченко А.А., Миронова Е.В. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола. Кардиология, 2002, № 12, с.35–37.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak