Возможно ли применение метформина у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 936
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Мамедов М.Н. Возможно ли применение метформина у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета? // РМЖ. 2006. №13. С. 936

Введение Метаболический синдром является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено тремя обстоятельствами. Во–первых, это его распространенность в популяции взрослого населения. Мета–анализ эпидемиологических исследований показывает, что в индустриально развитых странах 15–25% лиц в возрасте 40–70 лет имеют все основные компоненты метаболического синдрома. По прогнозам, в 2025 году ожидается увеличение числа больных с метаболическим синдромом на 50% [1]. Во–вторых, риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и сахарным диабетом, в 2–3 раза выше по сравнению как с отдельно взятыми факторами риска, так и их сочетанием [2]. И в–третьих, значение метаболического синдрома в практической медицине является существенным [3]. Показано, что метаболический синдром имеет причинно–следственную связь и ассоциацию с другими часто встречаемыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ожирение, жировая дистрофия печени, синдром поликистозного яичника, эректильная дисфункция, подагра и др).

Метаболический синдром является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено тремя обстоятельствами. Во–первых, это его распространенность в популяции взрослого населения. Мета–анализ эпидемиологических исследований показывает, что в индустриально развитых странах 15–25% лиц в возрасте 40–70 лет имеют все основные компоненты метаболического синдрома. По прогнозам, в 2025 году ожидается увеличение числа больных с метаболическим синдромом на 50% [1]. Во–вторых, риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и сахарным диабетом, в 2–3 раза выше по сравнению как с отдельно взятыми факторами риска, так и их сочетанием [2]. И в–третьих, значение метаболического синдрома в практической медицине является существенным [3]. Показано, что метаболический синдром имеет причинно–следственную связь и ассоциацию с другими часто встречаемыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ожирение, жировая дистрофия печени, синдром поликистозного яичника, эректильная дисфункция, подагра и др).
Вопросы диагностики метаболического синдрома являются предметом широкой дискуссии. На сегодняшний день существует не менее трех определений метаболического синдрома, которые, на первый взгляд, не имеют радикальных различий по набору компонентов. Однако в одном определении на первое место ставится наличие инсулинорезистентности и/или гипергликемии (ВОЗ, 1998 год), а в других – абдоминальное ожирение (Международная федерация диабета, 2005 год). Наиболее широко применяются критерии, предложенные Образовательной программой США по холестерину (2001 год), согласно которым достаточно наличия трех и более из пяти (абдоминальное ожирение, гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальная гипертония) [2,4–5]. В 2004 году Всероссийское научное общество кардиологов также рекомендовало эти критерии для применения в клинической практике.
Схемы эффективной медикаментозной коррекции метаболического синдрома также не разработаны. С одной стороны, препараты, применяемые для коррекции метаболического синдрома, должны снизить выраженность его компонентов, с другой стороны, предотвратить риск развития сердечно–сосудистых заболеваний и сахарного диабета. На сегодняшний день эксперты полагают, что для коррекции многокомпонентного метаболического синдрома необходимо применение принципа «полипилл». В многоцентровых исследованиях (ASCOT, HPS, ALLHAT) было показано, что у лиц с высоким риском сочетанное применение гипотензивных и гиполипидемических препаратов приводит к достоверному снижению сердечно–сосудистых осложнений [6]. Однако сочетанное применение этих групп препаратов не решает задачу снижения риска сахарного диабета. Американский ученый Haffner S. провел мета–анализ трех проспективных исследований (IRAS, MCDS, SAHS), согласно которому у лиц с метаболическим синдромом конверсия нарушения толерантности к глюкозе в сахарный диабет довольно высокая и за 5 лет в среднем составляет 40% [7]. В реальной практике, изменение образа жизни воспринимается, как трудновыполнимая задача, и только у 30% лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) может считаться успешным методом лечения. Эти обстоятельства требуют применения медикаментозной терапии у большинства больных с НТГ. С учетом того, что при НТГ уровень сахара натощак может быть в пределах нормы (близко к верхней границе нормы) и только постпрандиальная концентрация сахара в крови остается высокой, проведение агрессивной сахароснижающей терапии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулинотерапии при данном состоянии не уместно. Это угрожает развитием гипогликемического состояния [8]. Сегодня для медикаментозной коррекции НТГ потенциально могут применяться три группы антигипергликемических препаратов: метформин, акарбоза и тиазолидиндионы. Акарбоза, локально блокируя активность кишечного фермента – a–глюкозидазы, уменьшает абсорбцию глюкозы на самой ранней стадии пищеварения, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии. Тиазолидиндионы являются «инсулин–сенситайзерами», то есть улучшают чувствительность к инсулину. Первый представитель этой группы – троглитазон показал хорошие результаты по предупреждению сахарного диабета, однако из–за развития серьезных побочных эффектов пришлось отказаться от его дальнейшего использования [9]. Исследования с применением нового поколения тиазолидиндионов (росиглитазона и пиоглитазона) будут завершены в 2007–2008 годах. Бигуаниды (метформин) имеют четыре механизма действия (улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и снижение гиперинсулинемии, подавление глюконеогенеза – уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью, периферический анорексигенный эффект и уменьшение всасывания углеводов в кишечнике), что в конечном итоге приводит не только к снижению инсулинорезистентности, но и к позитивным метаболическим эффектам [10]. Начиная с 90–х годов ХХ века, метформин широко применяется в эндокринологической практике для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдрома поликистозного яичника. В исследовании UKPDS 34 (The UK Prospective Diabetes Study 34) было продемонстрировано, что на протяжении 10 лет метформин способствовал снижению смертности, обусловленной сахарным диабетом, инфарктом миокарда и инсультом. В последующем эффективность метформина была показана и у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и ожирением [11]. В частности, систематический прием метформина в течение 2,8 лет привел к предотвращению риска развития сахарного диабета на 31% [12]. Таким образом, метформин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции промежуточного этапа нарушения углеводного обмена. Однако опыт применения препарата у лиц с метаболическим синдромом в кардиологической практике практически отсутствует.
Целью настоящего исследования является изучение клинической эффективности и безопасности метформина в сравнении с обычной терапией у лиц с метаболическим синдромом без сахарного диабета.
Материалы и методы
В открытое и параллельное исследование продолжительностью 12 недель были включены 40 пациентов (19 мужчин и 21 женщина) в возрасте 30–65 лет (средний возраст 54±2 лет) с метаболическим синдромом. Метаболический синдром был установлен при наличии трех и более из пяти ниже перечисленных компонентов: 1) абдоминальное ожирение (АО) – окружность талии для мужчин > 102 см и для женщин > 88 см; 2) гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л; 3) низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин; 4) артериальная гипертензия (АГ) – уровень АД >130/85 мм рт.ст.; 5) гипергликемия – уровень сахара в венозной плазме натощак >6,1 ммоль/л. При этом наличие нарушения толерантности к глюкозе было обязательным условием включения пациентов в исследование. После скрининга пациенты распределись в две группы: I – основная группа (n=20) и II – контрольная группа (n=20). В основной группе к имеющейся терапии добавлялась Метфогамма (Верваг Фарма, Германия) в дозе 500 мг. Через 2 недели под контролем уровня сахара крови натощак доза препарата увеличивалась до 1000 мг в сутки в два приема. Контрольная группа больных находилась под наблюдением и получала прежнюю терапию (рис. 1).
Все пациенты были опрошены по русифицированной версии стандартного опросника ARIC (личный анамнез, перенесенные и сопутствующие заболевания, учет принимаемых лекарств, статус курения, употребления алкоголя, семейный анамнез, опросник Роуза, аллергический статус и т.д.). Артериальное давление измерялось ртутным манометром с точностью до 2 мм рт.ст., двукратно с 5–минутным интервалом, в положении сидя в покое. Систолическое АД (САД) фиксировали при появлении I тона Короткова (I фаза), диастолическое АД (ДАД) при исчезновении тонов (V фаза). Для анализа использовали среднюю величину из двух измерений. Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг. Окружности талии измеряли с точностью до 0,5 см.
Забор крови из локтевой вены осуществлялся утром натощак после 12–часового голодания.
Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке (ммоль/л) определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Human» на автоанализаторе «Airone–200» (США). ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и общий ХС, после осаждения из сыворотки липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфовольфраматом Na c MgCl2. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald et al. ХС ЛПНП (ммоль/л) = общий ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП).
Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан–Г» натощак и через 2 час после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) с применением 75 г глюкозы.
Содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в плазме крови определяли с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе Axcym (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом.
Концентрацию креатинина (ммоль/л) определяли фотометрическим калориметрическим тестом для кинетических измерений.
Концентрация лактата (ммоль/л) определяли ферментативным калориметрическим методом с помощью пероксидазы.
Все пациенты были обеспечены дневником для регистрации побочных действий и шкалой самооценки качества жизни.
Статистическая обработка
Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ «Statistica» (пятая версия, разработанная для Microsoft Windows 95). Достоверность различий оценивали по двум методам: вариационная статистика с использованием t–критерия Стьюдента для независимых выборок и метод Вилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считали достоверными при значениях р<0,05.
Результаты
Исследование завершили все 40 пациентов. По данным анамнеза, представленных медицинских документов и ЭКГ в покое у 42% пациентов с метаболическим синдромом установлена ИБС (стенокардия напряжения ФК I–II степени или перенесенный инфаркт миокарда). У пациентов в 10–30% случаях были выявлены заболевания опорно–двигательной системы и желудочно–кишечного тракта. Исходно 90% больных принимали гипотензивную терапию (1/3 сочетанную гипотензивную терапию, в остальных случаях монотерапия– ингибиторы АПФ, b–блокаторы и мочегонные препараты). Липидоснижающую (статины) и антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота) терапию получали только 10% пациентов.
Сравнительный анализ (t–тест для различных дисперсий) исходных показателей показал, что две группы больных были сопоставимы и не имеют достоверных различий.
У всех пациентов регистрировались те или иные нарушения углеводного обмена: в 50% случаях высокой гликемии натощак (ВГН) она сочеталась с НТГ, 35% имели НТГ без ВГН и 25% ВГН без НТГ. В основной группе 17 больных окончили курс терапии Метфогаммой в дозе 1000 мг в сутки. Трое пациентов получали Метфогамму в дозе 1700 мг в сутки, основанием чему служило наличие ожирения (вес тела свыше 100 кг и сочетание ВГН и НТГ). На фоне антигипергликемической терапии отмечалось достоверное снижение уровня сахара как натощак, так и через 2 часа после ТТГ. Причем это изменение оказалось более существенным через 2 часа (5 и 17% соответственно). Таким образом, у 60% пациентов были достигнуты целевые уровни сахара натощак (<6,1 ммоль/л) и/или через 2 часа после ТТГ (<7,8 ммоль/л). В контрольной группе уровень сахара в динамике не подвергся изменению (рис. 2). Аналогичная тенденция отмечается и по уровню иммунореактивного инсулина. На фоне лечения Метфогаммой отмечалось достоверное снижение индекса инсулинорезистентности (HOMA IR) на 35% как по сравнению с исходным уровнем, так и контрольной группой (табл. 1).
12–недельное лечение Метфогаммой привело к дополнительному снижению систолического АД на 7% и диастолического АД на 2,4%, что оказалось достоверным по сравнению с исходным уровнем. Более того, у 1/4 больных прием Метфогаммы привел к достижению целевого уровня АД (<130/85 мм рт.ст.). На фоне терапии отмечалось незначительное снижение массы тела (1,7%) и уменьшение окружности талии на 2 см, тогда как в контрольной группе за период наблюдения антропометрические параметры практически не изменились.
На фоне антигипергликемической терапии, отмечается достоверное снижение концентрации триглицеридов на 29% и увеличение ХС ЛПВП на 14%. При этом у 10 (50%) и 9 (45%) больных достигнуты целевые уровни триглицеридов (<1,7 ммоль/л) и ХС ЛПВП (>1/1,3 ммоль/л муж/жен) соответственно. Однако концентрации общего ХС и ХС ЛНП практически не изменились. В контрольной группе параметры липидного спектра не изменились.
Изначально концентрация мочевой кислоты у больных с метаболическим синдромом находилась на верхней границе нормы. Трехмесячное наблюдение не привело к каким–либо изменениям показателя пуринового обмена (табл. 2).
Для мониторинга безопасности Метфогаммы измерялся уровень лактата в крови. Исходно этот показатель был в пределах нормы и составил 2,2±0,2 мг/дл в основной группе и 2,6±0,3 мг/дл в контрольной группе. После терапии в обеих группах этот показатель не изменился: 2,1±0,2 мг/дл и 2,9±0,3 мг/дл соответственно. В целом пациенты основной группы оценили переносимость антигипергликемической терапии как хорошую (75%) и удовлетворительную (25%). У 25% больных первые 3–5 дней отмечалось учащение стула, которое в дальнейшем исчезло без прекращения приема препарата. У 10% больных отмечалось снижение аппетита, один пациент жаловался на мышечную боль, при которой не регистрировалось увеличение КФК, АЛТ, АСТ и лактата в крови. В контрольной группе только у двух пациентов зарегистрированы побочные действия: учащение стула в течение 3 дней и 4 эпизода головных болей.
Антигипергликемическая терапия привела к улучшению качества жизни пациентов с метаболическим синдромом (табл. 3). Так, у 7 пациентов отмечалось улучшение общего самочувствия, у 6 улучшился сон и у 3 повысилось настроение; 6 больных отмечали значительное снижение слабости, а у 4 уменьшение физического истощения и слабости. Со слов двух пациентов, прием Метфогаммы позволил снизить количество принимаемого нитроглицерина, поскольку уменьшился дискомфорт в области сердца при ходьбе. В контрольной группе 4 больных отмечали ухудшение общего самочувствия и сна, 2 пациента – увеличение слабости и только у двух больных зарегистрировано улучшение общего самочувствия.
Обсуждение
Задачей настоящего исследования была оценка клинической эффективности и безопасности Метфогаммы у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Должны ли мы применять антигипергликемические препараты в общей терапевтической практике? Насколько это безопасно и на какие позитивные изменения можно рассчитывать?
В 1997–2000 годах в Государственном научно–исследовательском центре профилактической медицины проведены клинико–фармакологические исследования с целью разработки рациональных схем медикаментозной коррекции у лиц с метаболическим синдромом. С этой целью мы изучали системные метаболические эффекты 8 комбинаций гипотензивных и гиполипидемических препаратов: одна линия – это статины в сочетании с одним из четырех гипотензивных препаратов (b–блокатор атенолол или ингибитор АПФ периндоприл, или антагонист кальция амлодипин, или тиазидоподобный диуретик индапамид) и вторая линия – фибраты в сочетании с этими же гипотензивными препаратами. Анализ полученных результатов показал, что сочетанная терапия привела к снижению уровня АД от 11% (периндоприл 4 мг в сутки) до 16% (амлодипин 10 мг в сутки). В группе больных, получавших статины, уровень ХС ЛПНП снизился на 38%, триглицериды на 18% и ХС ЛПВП увеличился на 10%. При этом не отмечались изменения других показателей – показателей углеводного обмена, индекса инсулинорезистентности и параметров системы гемостаза. В группе больных, принимающих фибраты, отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП на 25%, триглицеридов на 39% и увеличение ХС ЛПВП до 20%. Наряду с этим отмечалось снижение концентрации мочевой кислоты на 20%, тенденция к снижению инсулинорезистентности и факторов коагуляции. Во всех 8 группах отмечалось снижение сердечно–сосудистого риска (по расчету с помощью компьютерной программы ПРОКАМ) в среднем на 40–70% [12]. При этом терапия с применением гипотензивных и гиполипидемических препаратов не решила вопрос коррекции основного патогенетического звена – инсулинорезистентности и нормализация параметров углеводного обмена. Таким образом, вопрос снижения риска сахарного диабета у лиц с метаболическим синдромом остается открытым.
Впервые бигуаниды были синтезированы в 20–х годах прошлого века, однако из–за выраженного гепатотоксического эффекта и молочнокислого ацидоза не нашли широкого применения. С конца 80–х годов интерес к метформину (как единственному представителю этой группы с минимальными побочными действиями) возрос, а в 90–х годах препарат нашел широкое применение для лечения пациентов с сахарным диабетом [10]. Препарат в первую очередь блокирует два патогенетических механизма сахарного диабета путем улучшения инсулин–стимулированной утилизации глюкозы в органах–мишенях и подавления синтеза глюкозы печенью [13]. В эндокринологической практике препарат применяется в среднем 1700–2000 мг в сутки. Мета–анализ 11 клинических исследований показывает, что метформин способствует снижению гликированного гемоглобина (HbA1с) на 12,5%, что сочетается со значительным снижением уровня сахара через 2 часа после ТТГ – на 44% [14]. Интересно, что при этом уровень сахара натощак снижается в три раза меньше и составляет 14% [15]. В нашем исследовании у лиц с метаболическим синдромом с нарушением толерантности к глюкозе также отмечена подобная тенденция. Метфогамма в дозе 1000 мг в сутки привела к снижению уровня сахара через 2 часа на 17%, тогда как натощак этот показатель снижается на 5%. При этом не отмечено случаев развития гипогликемического состояния.
В литературе встречается несколько десятков работ, свидетельствующих о системных положительных эффектах метформина. Рандомизированные плацебо–контролируемые исследования BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO), включавшие 324 больных с абдоминальным ожирением без сахарного диабета, показали, что применение метформина (1700 мг в сутки) сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, уровня артериального давления, улучшением липидного профиля и показателей фибринолиза. В ряде экспериментальных и клинических исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия. В представленной работе у лиц с метаболическим синдромом на фоне терапии Метфогаммой выявлены достоверное снижение уровня АД, массы тела, окружности талии и изменения липидного профиля [16,17].
Безопасность антигипергликемического препарата метформина у лиц с метаболическим синдромом является одним из важных условий для его применения в кардиологической практике. Salpeter S.R. и соавт. провели мета–анализ 194 исследований, в которых около 37000 больных получали метформин свыше одного месяца. Результаты этого исследования показывают, что отмечалось 8 случаев молочнокислого ацидоза на 100000 человек/год [18]. В нашем исследовании не было зарегистрировано ни одного случая повышения концентрации лактата в крови. Во избежание этих осложнений метформин не следует назначать пациентам с хроническим и острым гипоксическим состоянием (сердечная, легочная, почечная и печеночная недостаточность, диабетический кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, острые затяжные инфекции и алкоголизм).
Выводы
На основании результатов открытого и сравнительного исследования продолжительностью 12 недель можно сделать следующие выводы:
1. Метфогамма в среднесуточной дозе 1000 мг по сравнению с обычной терапией приводит к достоверному снижению инсулинорезистентности, что сочетается с нормализацией постпрандиальной гипергликемии у большинства больных. При этом уровень сахара натощак снижается незначительно и не регистрированы случаи гипогликемии.
2. Применение Метфогаммы у лиц с метаболическим синдромом приводит к позитивным системным эффектам: снижается уровень систолического и диастолического артериального давления и уменьшается вес в сочетании со снижением окружности талии. Наряду с этим отмечается достоверное снижение концентрации триглицеридов и увеличение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности. При этом уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности не подверглись изменению.
3. В целом пациенты оценили переносимость Метфогаммы как хорошую и удовлетворительную. Не регистрировано ни одного случая увеличения концентрации лактата. Расстройства желудочно–кишечного тракта носили временный характер.
4. Применение Метфогаммы привело к повышению качества жизни лиц с метаболическим синдромом: улучшились общее самочувствие, сон, уменьшилась частота приступов головной боли.

Литература
1. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003; 20(9): 693–702.
2. Standl E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome. European Heart Journal 2005;7(D): 10–13.
2. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle –aged men. JAMA 2002 Dec 4; 288 (21): 2709–16
3. Eschwege E. The dysmetabolic syndrome, insulin resistance and increased cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes: etiological factors in the development of CV complications. Diabetes Metab 2003; 29: 6S19–6S27
4. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486–97
5. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France) 2004: p 71–110, 184–209
6. Abstracts book of I International Congress on «Prediabetes» and the Metabolic Syndrome. Berlin 13–16 April 2005
7. Рунихин А.Ю. Синдром гипергликемии в практике кардиолога. Кардиология 2005; 10: стр. 83–88
8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Из–во Media Medica. Москва 2004: стр. 47–49.
9. Cusi K., DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews 1998; 6: 89–131.
10. UKPDS group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65
11. Diabetes Prevention Program research group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403.
12. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Косматова О.В., Хадипаш Л.А., Оганов Р.Г. Перспективы коррекции метаболического синдрома: влияние сочетанной гипотензивной и гиполипидемической терапии на уровень суммарного коронарного риска и тканевую инсулинорезистентность. Кардиология 2003; 43 (3): стр.13–19
13. Аметов А.С., Кочергина И.И., Демидова Т.Ю., Кондратьева Л.В. Современные схемы лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Методическое пособие Российской Медицинской Академии Последипломного образования. Москва 2000 год; стр. 4–10, 16–27
14. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Am J Med 1997;103:491–7
15. Campbell IW, Howlett HC. Diabetes Metab Rev 1995;11 Suppl 1:S57–62
16. Charles M.A., Morange M., Eschwege E. and al., on behalf of the BIGPRO Study Group. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese non–diabetic subjects. Diabetes Care 1998; 21: 1967–72.
17. Charles M.A., Eschwege E., Grandmottet and al. Treatment with metformin of non–diabetic men with hypertension. Hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2–7
18. Salpeter SR et al. Arch Intern Med 2003;163:2594–602

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak