string(5) "18607"

В отношении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) эта тенденция особенно отчетливо проявилась в последнюю треть XX века, когда арсенал врачей пополнился небывалым количеством новых лекарственных средств. Действительно, до начала 70–х годов XX века врач располагал несколькими препаратами, обладающими анальгетическими, противовоспалительными свойствами – ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, которые, к сожалению, обладают значительными побочными реакциями со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). В то же время нарастала потребность в эффективных и сравнительно безопасных НПВП, и появление в эти же годы Вольтарена (диклофенака натрия), производного бензолуксусной кислоты, обладающего сравнимым с индометацином противовоспалительной активностью и существенно лучшей переносимостью, стало толчком к поиску других новых НПВП и отказу от фенилбутазона и индометацина из–за частоты и тяжести нежелательных реакций.
В не меньшей степени производству новых НПВП способствовала постоянно растущая потребность в них. По обобщенным литературным данным Е.Л. Насонова [1], в США регулярно принимало НПВП 13 млн. человек, а в Великобритании среди выписываемых рецептов 4,5% составляет НПВП. Надо полагать, что и в России потребность в НПВП достаточно велика, если учесть, что по VIII МКБ–X в 2003 г. было зарегистрировано более 14 млн (примерно 10% населения) посетивших лечебно–профилактические учреждения, как правило, испытывающих боли и с клиническими признаками поражения суставов, мышц, позвоночника и др. [2]. Еще более впечатляют предварительные данные многоцентровой программы по изучению социально–экологических последствий ревматических заболеваний (РЗ), показавшие, что среди проскринированных около 23,5 тыс. взрослого городского и сельского населения суставные жалобы на протяжении жизни испытывали более 40% опрошенных [3]. Эти популяционные данные, касавшиеся лиц 18 лет и старше, однозначно свидетельствуют: пожилые люди страдают от болей в суставах значительно чаще.
Кроме того, расширение интереса к НПВП в конце XX века было связано как с увеличением и разнообразием НПВП, так и с уточнением механизмов анальгетического и противовоспалительного действия, а также механизмов нежелательных эффектов. Последнее позволило обрести надежду, что можно будет, в конце концов, найти такой препарат, который будет обладать исключительным лечебным действием, подавляя индуцибельный провоспалительный эффект изофермента циклооксигеназы – ЦОГ–2 и не оказывать влияния на структурные изоформы ЦОГ–1, регулирующие продукцию простагландинов (ПГ); обеспечивающие защиту клеток слизистой оболочки желудка, обладающие антиагрегантной, сосудорасширяющей и цитопротективной активностью, а также регуляцией тромбоксан А2–зависимой аггрегации тромбоцитов [1]. Однако оказалось, что селективное подавление ЦОГ–2 может способствовать развитию сердечно–сосудистых осложнений. Таким образом, если для конца XX века была характерна настороженность в упоминании возможного развития у принимающих НПВП гастропатии, то в начале XXI века не меньшее внимание могут привлечь и сердечно–сосудистые осложнения, чаще всего наблюдающиеся у лиц пожилого и старческого возраста. Именно последнее обстоятельство снова привлекло внимание к неселективным НПВП, т.е. подавляющим и ЦОГ–2, и продукцию противовоспалительных простагландинов (ПГЕ2) и ЦОГ–1, со снижением протромботического эффекта.
Возврат интереса к неселективным НПВП представляется вполне оправданным, особенно у больных пожилого и старческого возраста, у которых, как правило, отмечается полиморбидность в связи с возрастными изменениями и со старением различных органов и систем. В этом отношении заслуживает внимания ацеклофенак, препарат из группы арилуксусной (как и диклофенак) кислоты, зарегистрированный в России в 2002 г. под названием «Аэртал».
Ацеклофенак и диклофенак весьма близки по химической структуре, но существенным образом различаются по метаболической активности, с чем и связана убедительно доказанная лучшая переносимость ацеклофенака.
Главным действующим метаболитом ацеклофенака является 4–гидроксиацеклофенак и несколько малых метаболитов. Среди фармакологических особенностей, обращающих на себя внимание: быстрая и полная абсорбция после приема внутрь с пиком плазменной концентрации через 1,25–3 часа. При этом разовый прием 100 мг или 7–дневный по 100 мг дважды в день у 12 молодых людей и 12 пожилых (60–80 чел.) существенно не различались ни по пику плазменной концентрации (8,94 и 9,86 мг/л), ни по скорости ее достижения – 1,08–1,37 час. Прием с пищей не менял существенно абсорбцию и плазменную концентрацию, что весьма важно для людей старших возрастных групп. Не менялось с возрастом и время полураспада ацеклофенака, составляя примерно 4 часа, как и содержание препарата в синовиальной жидкости. Ацеклофенак выводится преимущественно почками в виде глюкоронида и метаболитов, поэтому необходим контроль за патологией почек, однако возможно назначение ацеклофенака при не резко выраженных признаках почечной недостаточности, но с более тщательным мониторингом, включая контроль скорости клубочковой фильтрации.
Была показана возможность приема ацеклофенака при хронической патологии при условии индивидуального подбора дозы, начиная с половины разовых и суточных, и под контролем уровня печеночных ферментов.
Ацеклофенак обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным эффектом, подавляя различные медиаторы воспаления, ингибирует ЦОГ–2 в большей степени, чем ЦОГ–1, однако подавление активности обоих изоферментов определяет и более выраженную анальгетическую активность. В то же время значительное подавление активности индуцибельной ЦОГ–2 и, соответственно, провоспалительных простагландинов (ПГЕ2) обеспечивает активное противовоспалительное действие. В то же время ацеклофенак оказывает эффект на молекулы адгезии нейтрофилов, снижает стимулированность продукции реактивных компонентов кислорода уже к 15–му дню приема.
Особое внимание было привлечено к ацеклофенаку в связи с его действием на хрящ и синовиальную оболочку. В частности, показано полное подавление синтеза ПГЕ2 в остеоартрозном хряще и при развитии синовита, как и продукции ZZ–6, JZ–1b и NO в изолированных хондроцитах человека [4]. Кроме того, обнаружена способность ацеклофенака индуцировать синтез антагонистов рецепторов к JZ–1b хондроцитам человека и гликозоаминогликанов (ГАГ) остеоартрозным хрящом [5]. Поэтому не удивительно, что ацеклофенак был расценен Huskinsson E.C., как препарат, «попадающий в цель» [6].
Клиническая эффективность
К настоящему времени накоплен большой материал по клинической эффективности ацеклофенака при остеоартрозе (ОА), ревматоидном артрите (РА), анкилозирующем спондилоартрите (АС), болях в нижней части спины (БНЧС), а также при болях различной локализации, связанных с разнообразными причинами (травмы, послеоперационные боли и др.).
Эффективность ацеклофенака в двойных слепых исследованиях при ОА коленных суставов была сопоставима с клиническим улучшением при применении диклофенака, напроксена и пироксикама.
В 6–месячном двойном слепом многоцентровом исследовании у 335 больных с ОА коленных суставов было показано, что уже к 15 дню лечения (соответственно по 100 мг x 2 р. ацеклофенака и по 50 мг x 3 р. диклофенака) было отмечено достоверное снижение болей в суставах, а к 6 месяцу лечения в обеих группах больных улучшалась функциональная активность, включая функции сгибания в коленных суставах и индекс тяжести ОА [7].
Достаточно сопоставимыми были данные по сравнительному двойному слепому применению ацеклофенака (100 мг x 2 р.) и напроксена (500 мг x 2 р.) у 374 больных ОА коленных суставов в течение 12 нед. У больных обеих групп уменьшились боли в покое, при движении и пальпации, как и припухлости со стороны пораженных суставов, возросла функциональная способность суставов [8].
Двухмесячное двойное слепое сравнение эффективности ацеклофенака (100 мг x 2 р.) и пироксикама (20 мг однократно) показало сопоставимое уменьшение интенсивности боли в суставах по ВАШ, индекса тяжести, выраженности двигательной активности, однако в группе ацеклофенака улучшение развилось после 15–дневного лечения, а в группе пироксикама 30–дневного [9].
При РА в 6–месячном многоцентровом применении ацеклофенака (100 мг x 2 р.) и диклофенака (50 мг x 3 р.) у 343 больных эффект отмечен у 70,3% и 65,6% по оценке больного и у 76,3% и 69,6% – по оценке врача (соответственно ацеклофенак и диклофенак) в отношении снижения боли, индекса Ричи и утренней скованности. При этом переносимость ацеклофенака была лучше [10].
При АС сравнивались эффективность ацеклофенака, индометацина в многоцентровом исследовании. Ацеклофенак назначался по 200 мг в день (100 мг x 2 р.) и индометацин по 100 мг в день (25 мг утром и днем и 50 мг вечером). Показано значительное улучшение в обеих группах больных в отношении уменьшения боли, утренней скованности, подвижности позвоночника, пробы Шобера, а также оценок эффективности больными и исследователями [11].
Ацеклофенак зарекомендовал себя достаточно эффективным анальгетическим препаратом при зубной и мышечных болях, болях в нижней части спины (БНЧС). В частности, при БНЧС проведено 8–10–дневное двойное слепое многоцентровое исследование с тщательным изучением эффективности и переносимости у 227 больных с острыми болями в пояснице. Из них 114 чел. получали ацеклофенак (100 мг x 2 р.) и 113 – диклофенак–resinate по 75 мг x 2 р. К окончанию лечения в группе ацеклофенака боли уменьшились на ВАШ на 61,4 мм, а диклофенака на 56,7 мм. Функциональная двигательная активность и ежедневная рутинная подвижность стали лучше у принимавших ацеклофенак, при этом 6 больных в группе ацеклофенака досрочно прекратили лечение из–за незначительного улучшения, но такого эффекта не было отмечено в группе диклофенака [12].
Представляет безусловный интерес Европейское многоцентровое исследование, охватившее 23402 больных с болями, связанными с воспалительными и дегенеративными поражениями суставов позвоночника, лечившихся в поликлиниках Австрии, Бельгии, Германии и Греции. При этом объективно, независимо оценивалась степень удовлетворении лечением больными и врачами, а также комплаентность (т.е. приверженность к лечению) больных. Оказалось, что независимо от страны 84% врачей и 90% больных были удовлетворены результатами лечения ацеклофенаком. В исследование были включены больные, страдавшие РА, ОА и АС, а также БНЧС, послеоперационными и посттравматическими болями. При первом визите до начала лечения 41% включенных больных оценили интенсивность боли как тяжелую, однако при втором визите этот показатель уменьшился до 5%, а при третьем – до 2%. Аналогичное снижение было и у тех больных, которые оценили боль как умеренно выраженную – при втором визите не испытывали боли вообще 13% больных, полное исчезновение болей отметили 32% больных, остальные же описали ее как легкую. При втором визите, по оценке врачей, значительное улучшение состояния больных отмечено у 84% больных. Подчеркивается, что оценка врача и самого пациента, как правило, совпадали. Особенно быстрым был эффект при острых болях, например, посттравматических. Более 89% таких больных отметили значительные улучшения уже при втором посещении врача.
Поскольку акцент в этом исследовании ставился не на удовлетворенности больных полученным лечением, оказалось, что независимо от причины болей уже при втором визите удовлетворенных лечением ацеклофенаком было 87% больных, а при третьем – более 90%.
Еще одним важным параметром была комплаентность (приверженность к лечению), отражающая аккуратность приема и приемлемость терапии пациентом. Оказалось, что рекомендуемая двукратная дозировка ацеклофенака по 100 мг была поддержана 94% больных вне зависимости от страны и характера болезни, по поводу которой назначался препарат. При этом хорошая комплаентность сохранялась при всех визитах больного к врачу.
Обращает на себя внимание устойчивый уровень удовлетворенности терапией ацеклофенаком в когорте 23402 больных, страдавших воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов с болевым синдромом, что придает перспективность использованию ацеклофенака в широкой клинической практике.
Особенно важно, что в этом исследовании переносимость ацеклофенака была вполне удовлетворительной, и это позволило авторам придти к заключению, что ацеклофенак является препаратом выбора при болевых воспалительных и дегенеративных заболеваниях. Это мнение разделяют как врачи, так и пациенты [13].
Переносимость ацеклофенака
В перечисленных выше исследованиях серьезное внимание уделялось безопасности применения ацеклофенака. В первую очередь изучались побочные эффекты со стороны ЖКТ, среди которых учитывались все симптомы и объективные признаки, которые могли быть связаны с этой патологией. Среди первых – тошнота, диарея, метеоризм, запоры, язвенный стоматит, по которым не было отмечено существенных различий между ацеклофенаком и сравниваемыми НПВП, о которых сообщалось выше. Частота этих побочных эффектов у принимавших ацеклофенак колебалась от 8 до 28%, в контрольных группах – от 15 до 35% [8]. Тем не менее в подавляющем числе наблюдений не было оснований для отмены препаратов. Лишь в двух клинических испытаниях ацеклофенака и кетопрофена при РА было прекращено лечение (соответственно у 1,1% против 11% по группам) [14].
Из общих побочных реакций редко отмечались головокружения, кожный зуд и кожные высыпания, но в целом такие реакции у принимавших ацеклофенак по частоте и выраженности не отличаются от принимавших плацебо.
Повышение печеночных энзимов отмечено у 22,5% больных, леченных ацеклофенаком, т.е. с такой же частотой, как и при приеме диклофенака, индометацина, напроксена и оксикамов. Кроме того, менее чем у 1% больных описаны и другие побочные эффекты.
Но особое внимание необходимо привлечь к исследованию SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в которое не включались больные с обострением язвенной болезни, поражением почек с уровнем креатинина >3660 мкмоль/л, беременные, страдающие бронхиальной астмой, крапивницей, гиперчувствительные к НПВП или ацетилсалициловой кислоте. Предшествующая терапия (за исключением ибупрофена) отменялась за 30 дней до начала настоящего опыта. В SAMM–исследовании принимали участие 1078 врачей, включивших 10142 больных, из которых 7890 принимали ацеклофенак, а 2252 – диклофенак (соотношение 3,5:1), в возрасте > 50 лет, страдавших преимущественно ОА (91,4%). Ацеклофенак назначался по 100 мг дважды в день, диклофенак по 75 мг также дважды в день, период лечения – 12 месяцев. Плановые визиты к врачу осуществлялись на 1, 6 и 12–м месяцах исследования. 12–месячный период лечения закончили 27,9% больных, получавших ацеклофенак, и 27% – диклофенак. Средняя продолжительность приема была 168,1 дней по группе ацеклофенака и 170 дней – диклофенака. Оба препарата переносились хорошо, а возникавшие побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Всего нежелательные эффекты отмечены у 22,4% больных в группе ацеклофенака и у 27,1% – в группе диклофенака. При этом наиболее часто регистрировались в ЖКТ признаки непереносимости, составляя у принимавших ацеклофенак 10,6%, и 15,2% – в группе диклофенака (р<0,001). Жалобы на диспепсию, тошноту, боли в животе и диарею были чаще при приеме диклофенака (соответственно в 1,3, 1,5, 1,8 и 2,5 раза), чем при лечении ацеклофенаком. У ряда больных отмечались головокружения, депрессия и головная боль – чаще при приеме ацеклофенака (3%), чем диклофенака (1,9%). Небезынтересно, что побочные эффекты чаще наблюдались в старших возрастных группах у женщин, чем у мужчин (соответственно у 25 и 21% больных).
Прекратили лечение 59% больных, получавших ацеклофенак и 63,7% – диклофенак, в равной степени из–за неэффективности (15,6%), побочных эффектов (14,9%) и невозможности наблюдения у врача (10,1%).
Таким образом, в большом клиническом материале показано, что применение ацеклофенака сопровождается меньшим числом ЖКТ, побочных эффектов и лучшей переносимостью, несмотря на то, что в группе ацеклофенака было больше больных с предшествующей ЖКТ–патологией. Например, частота болей в животе, диареи и тошноты, которые вели к отмене препарата, в два раза реже отмечены у больных, получавших ацеклофенак. Механизм этого явления еще полностью не известен, однако недавно проведенное гастроскопическое исследование показало, что при терапии ацеклофенаком содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка повышалось, а локальный кровоток не изменялся, в то время как при лечении диклофенаком нарушались и уровень гексозамина, и локальный кровоток [15].
Мета–анализ 13 двойных слепых рандомизированных исследований, включавших 3574 больных с ОА, РА и АС, показал, что среди получавших ацеклофенак было в 1,38 раза больше больных, не имевших побочных реакций по сравнению с теми больными, которые получали диклофенак, индометацин, напроксен, оксикамы и кетопрофен. Также намного реже среди получавших ацеклофенак отмечалась необходимость отмены препарата [16].
Представляет безусловный интерес анализ сравнения частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме 13 различных НПВП. Исследование проводилось на популяционном уровне в течение 4 лет, при этом было изучено 180995 больных. Оказалось, что развитие кровотечений со стороны верхних отделов ЖКТ колебалось от 1,7 на 1000 больных/год, принимавших ацеклофенак, до 25,8 на 1000 больных/год среди принимавших кетопрофен. При этом относительный риск у принимавших ацеклофенак был > 4, что существенно ниже, чем при приеме диклофенака и др. сравниваемых НПВП. Таким образом, ацеклофенак объективно имел самый низкий риск развития желудочно–кишечных кровотечений [17].
Подводя итог клинической оценке эффективности и переносимости ацеклофенака, необходимо подчеркнуть его достаточно высокую эффективность, сопоставимую с наиболее известными неселективными НПВП, такими как диклофенак, напроксен, индометацин и др., при значительно более низкой частоте развития побочных эффектов: от диспептического синдрома до кровотечения со стороны верхних отделов ЖКТ; достаточно низкую частоту отмены препарата из–за непереносимости или неэффективности. Не менее важно подчеркнуть, что к началу XXI века накоплен огромный материал сравнительных и популяционных исследований, проведен мета–анализ многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследований, что придает опубликованным данным достаточно высокую достоверность. Не менее важно, что в исследования включались и больные, имеющие риски развития побочных реакций – больные ОА, женщины в возрасте старше 60 лет.

Литература
1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000.
2. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. Проблема ревматологического заболевания в Росссии. РМЖ, 2004, 12, 20, №21–№22.
3. Эрдес Ш.Ф. Тер. Арх, 2005, 5 (в печати).
4. Doodley M., Spencer C.M., Dunn Ch.J. A Reappraisal of its use in the Management of Pain and Rheumanic Desease. Drugs, 2001, 61 (9). P. 1351–1378.
5. Dingle J. T. The effect of WSAIDSON human articular cartilage glycosamino glycan synthesis. Eur J. Rheumatol Luflamm. 1996, 16, 47–52.
6. Huskisson E.C. Editorial Aceclofenac. Ace or just another jack& Europ. J. Rheum. Inform. 1996, 16, 1, 12.
7. Diaz C. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenac in the treatment of knee osteoartritis. A multicenter study. Eur. J. Rheumatol. Suflamm. 1996, 16, 17–22.
8. Kornasoff D. et al. Aceclofenac is a well – tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoartritis. Clin. Rheumatol, 1997 16, 1, 32–38.
9. Perez–Busquier M. et aal Comparisson of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoartritis. Clin. Rheumatol, 1997, 16, 2, 154–159.
10. Pasero G. et al. A multi–center, double–blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac. In the treatment of rheumatoid arthritis. Curr. Med. Res. Opin. 1995, 13, 6, 305–315.
11. Batlle–Guald E. et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondilatis. A multicenter controlled clinical trial. Aceclofenac Indometacin study Group. J. Rheumatol, 1996, 23, 7, 1200–1206.
12. Schattenkirchner M. Milachowsk K.A. A double–blind, multi–center clinical trial compuring the efficacy and tolerability of aceclofenac with diclofenac – resinate in patients with acute low back pain. Clin. Rheumatol, 2003, 22, 127–135.
13. Lemmel E. M. et al. Patient and Physician Satisfaction with aceclofenac results of the European Observational Cohort study (experiens with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Curr. Med. Res. Opin. 2002, 18, 3, 146–153. (Перевод статьи на русский язык опубликован в РМЖ, 2003, 7, 410–415).
14. Martin–Mola E. et al. Aceclofenac in comparison to ketoptofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 1995, 15, 7, 111–116.
15. Huskisson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, a multicenter SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic desease. Eur. Rheum. Inflamm. 2000, 17 (1), 1–7.
16. Peris F. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standart NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta–analysis. Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1996, 16 (1), 37–45.
17. Llorente Melero M.J. et al. Comparative incidence upper gastrointestinal bleeding associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs. Rev. Esp. Emferm. Dig, 2002, 94 (1), 7–18.