Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1721
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Маколкин В.И. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы // РМЖ. 2005. №26. С. 1721

Общеизвестно, что сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами инвалидности и смерти населения экономически развитых стран. В 2002 г. в России сердечно–сосудистые заболевания среди трудоспособного населения 25–64 лет составили среди мужчин 36%, у женщин – 41% всех причин смерти. В структуре смертности от ССЗ ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт (МИ) явились причинами смерти в 55 и 24% у мужчин и в 41 и 36% у женщин (соответственно) [1]. Сохраняющаяся тенденция медленного роста высоких показателей смертности от ССЗ в России и, напротив, стойкая тенденция к снижению или стабилизация в динамике смертности от ССЗ в странах Западной Европы еще больше увеличивают этот разрыв.


Во второй половине ХХ века возникла концепция так называемых «факторов риска», общих для таких, казалось бы, различных заболеваний, как ИБС (во всех ее проявлениях), цереброваскулярных заболеваний, гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии), хронической сердечной недостаточности. Была убедительно доказана связь указанной выше патологии с гиперхолестеринемией или увеличением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), курением и сахарным диабетом. Стало придаваться значение избыточному содержанию в крови некоторых субстанций (таких как триглицериды), липопротеины (а), гомоцистеин, С–реактивный белок, нарушению системы фибринолиза. Наконец, имеют значение также избыточная масса тела (ожирение центрального типа), принадлежность к мужскому полу, частые ССЗ в семье.
Клиницистам давно известно, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой (по сравнению с лицами, имеющими нормальные показатели АД) развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая почечная недостаточнось. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Вraunwald схемой «сердечно–сосудистого континиума», представляющего из себя цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ), заканчивающихся хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эта «цепь» может быть прервана на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью (коронарной или аритмической).
С позиций современных знаний движущим фактором, ведущим к поступательному движению в цепи сердечно–сосудистого континуума, следует прежде всего, назвать широкий спектр расстройств нейрогормональной регуляции. Эти расстройства выражаются в нарушении баланса факторов так называемого прессорного, антидиуретического, пролиферативного звена (катехоламины, ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, система эндотелинов, фактор роста, аргинин–вазопрессин, система цитокинов, ингибитор активатора плазминогена) и депрессорного, диуретического, антипролиферативного звена (система натрийуретических пептидов, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, монооксид азота, адреномедуллин). Это нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем) уровне, так и на тканевом уровне. При этом если эффекты циркулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, то тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия. Применительно к АГ следует также учитывать роль самого повышения АД, оказывающего гемодинамическую нагрузку на всю систему кровообращения. Так, данные исследования MRFIT [2] продемонстрировали четкую зависимость риска вероятности развития ишемической болезни сердца (ИБС) от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического давления (ДАД): у лиц с АГ (независимо от степени повышения САД и ДАД) наибольший риск развития сердечно–сосудистых осложнений был выше по сравнению с лицами, имевших АД<120 и 80 мм рт.ст. При этом было отмечено большее значение САД, нежели ДАД. В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальной ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Интересно отметить, что у мужчин с возрастом выявилась большая значимость САД, тогда как ДАД с возрастом обнаруживало тенденцию к снижению. Произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД, что в 2004 г. активно обсуждалось в рамках 14–го Европейского Конгресса по артериальной гипертензии. Было подчеркнуто, что прослеживается тесная связь между смертностью от ИБС и величиной САД во всех возрастных группах. Точно такая же связь была выявлена между смертностью от острого нарушения мозгового кровообращения и показателями САД. Весьма интересны исследования отечественных авторов [3], проведенные в Москве и Санкт–Петербурге. Проспективное наблюдение за смертностью осуществлялось в течение 19 лет у 7815 мужчин в возрасте 40–59 лет и в течение 14 лет у 3074 женщин в возрасте 30–69 лет. При анализе относительного риска смертности от ИБС в зависимости от формы АГ оказалось, что относительный риск (ОР) смертности для лиц с изолированой диастолической АГ (ИДАГ) составил 1,2, при систолической АГ (ИСАГ) – 1,8, для систоло–диастолической АГ – 2,4 по сравнению с лицами, не имевшими повышенного АД.
В то же время масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) слабо коррелирует с однократно измеренным АД. Связь оказывается более тесной при проведении суточного мониторирования АД (СМАД). Так, средние величины суточного АД теснее коррелируют с ММЛЖ, а ночное снижение АД обнаруживает обратную корреляцию с ММЛЖ. Несомненно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет сложную реакцию не только на АГ, но и на весь спектр перечисленных выше трофических факторов.
Наличие ГЛЖ у больных АГ ассоциируется с более высоким риском заболеваемости и смертности. В рамках Фрамингемского исследования показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с пятикратным увеличением смертности в течение 5 лет наблюдения. В другом исследовании [4] наблюдалось 1893 пациентов, при эхокардиографическом исследовании у которых выявлена ГЛЖ. По истечении 6 лет наблюдения было отмечено, что при увеличении толщины задней стенки левого желудочка на 1 мм риск смертельных осложнений увеличивался в 7 раз.
В отношении мозгового инсульта большинство проспективных исследований также подтвердило большую роль САД. В исследовании MRFIT относительный риск развития инсульта составил 8,2 для САД и всего 4,4 – для ДАД. Данные отечественных авторов [5] указывают несколько меньшие величины: так, относительный риск для ИСАГ составил 3,2, при ИДАГ – 1,3, но при одновременном повышении САД и ДАД относительный риск возрастал до 4,1.
Поражение почек – третий по частоте (после сердца и головного мозга) поражения орган–мишень. В давние годы, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные препараты, злокачественная и тяжелая АГ всего в течение 5 лет приводили к терминальной почечной недостаточности. Результаты MRFIT свидетельствуют о высокой непрерывной положительной связи между АГ и риском развития хронической почечной недостаочности (ХПН). В V докладе ОНК (1995) отмечен рост риска развития ХПН при возрастании степени повышения АД. При этом величина САД была более точным предиктором развития ХПН, нежели уровень ДАД. Однако хотя адекватное лечение АГ и снижало частоту ИБС и мозгового инсульта, существенного снижения частоты ХПН достигнуто не было [6].
Сочетание АГ с другим фактором риска – сахарным диабетом (СД) – в еще большей степени увеличивает риск развития ХПН, как впрочем, ИБС и мозгового инсульта. Так, согласно результатам Фрамингемского исследования у больных СД в сочетании с АГ серьезные сердечно–сосудистые осложнения выявляют в 5 раз чаще, нежели в сопоставимых возрастных группах общей популяции [7].
Ни у кого не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем ее уровня является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно–сосудистого континуума. Важность снижения АД известна врачам давно. Еще в достаточно раннем (70–е годы прошлого века) исследовании HDFP при 5–летнем наблюдении за 10940 больным (в возрасте 30–69 лет) с ДАД>90 мм рт.ст., получавших систематическое лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было показано снижение смертности от всех сердечно–сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными «обычным» методом (по–видимому, препараты назначались без какой–либо определенной системы). Повторное обследование спустя 12 лет показало, что ГЛЖ в группе «систематически» леченных была менее выраженной.
Ситуация в лечении сердечно–сосудистых заболеваний кардинально изменилась в лучшую сторону с введением в клиническую практику диуретиков и селективных b–адреноблокаторов, показавших высокую эффективность. Следующий этап – появление так называемых «новых» препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция (АК), что способствовало дальнейшим успехам в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. С полным основанием последнюю четверть ХХ века можно назвать «эрой иАПФ». Дело в том, что эти препараты наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом оказывают и выраженное органопротективное действие, связанное с воздействием на тканевые ренин–ангиотензин–альдостероновые системы (РААС), локализованные в различных органах.
В настоящее время существует более десятка различных иАПФ, имеющих некоторое отличие друг от друга, но, тем не менее, объединенных основными свойствами.
Суммируя многочисленные исследования, посвященные механизмам действия иАПФ, можно выделить несколько положений об их защитных свойствах в отношении сердечно–сосудистой системы [8].
Кардиопротективные эффекты:
– восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2;
– снижение пред– и постнагрузки левого желудочка;
– уменьшение объемов и массы миокарда левого желудочка;
– замедление (реверсия) ремоделирования левого желудочка;
– уменьшение симпатической стимуляции;
– антиаритмический эффект.
Вазопротективные эффекты:
– потенциально прямой антиатерогенный эффект;
– антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов;
– улучшение функции эндотелия;
– антитромбоцитарный эффект;
– усиление эндогенного фибринолиза;
– улучшение податливости артерий и их тонуса.
Нефропротективный эффект иАПФ связан со снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, уменьшением протеинурии, увеличением выделения натрия и снижением калийуреза, ростом общего диуреза [9]. В эксперименте дозы иАПФ, даже не являющиеся антигипертензивными, вызывают уменьшение внутриклубочкового матрикса, тормозят пролиферацию мезангиальных клеток и развитие склероза клубочков [10].
Многообразные органопротективные свойства иАПФ дополняются также метаболическими эффектами: так, повышается чувствительность рецепторов к инсулину, что ведет к усилению потребления глюкозы; синтез липопротеидов высокой плотности увеличивается, тогда как синтез триглицеридов снижается и происходит усиленный распад липопротеидов очень низкой плотности.
Среди большого количества иАПФ особого внимания заслуживает Лизиноприл (Диротон, выпускаемый фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер») – второй в мире по популярности ингибитор АПФ, спектр действия которого весьма широк, что позволяет применять его в самых различных ситуациях.
Лизиноприл эффективно снижает АГ
Продолжительность гипотензивного эффекта составляет не менее 24 час, что отвечает современным требованиям к антигипертензивным препаратам (так, соотношение остаточного АД к пиковому – показатель Т/Р, колеблется, по данным различных авторов, в пределах 67–72%). При АГ препарат можно принимать один раз в сутки в дозе 5–20 мг. Антигипертензивная активность лизиноприла у лиц различного возраста хорошо изучена как в плацебо–контролируемых, так и сравнительных исследованиях, в том числе и в России. Результаты исследований отчетливо демонстрируют высокую эффективность препарата (в том числе и у лиц пожилого возраста).
В настоящее время признается, что только лишь снижение АД (каким бы то ни было препаратом) не может быть полноценным лечением больных АГ. Необходимым требованием является наличие органопротективного действия антигипертензивного препарата и лизиноприл вполне отвечает этим требованием.
Лизиноприл способствует обратному
развитию гипертрофии миокарда
Общеизвестно, что гипертрофия миокарда является независимым фактором риска в отношении возможных сердечно–сосудистых осложнений. В исследование SAMPLE [11] были включены 206 больных с АГ и ГЛЖ. Лечение лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг/сут.) и без него показало (наряду с эффективным снижением АД) и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. Лечение АГ лизиноприлом в течение 12 недель показало статистически достоверное уменьшение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. В другой работе [12] лечение в течение 3 лет лизиноприлом больных АГ выявило статистически достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка к концу 1 года, к концу же 3–го года это уменьшение статистически не отличалось от результатов, полученных в конце 1–го года лечения. В этой же работе выявлено статистически достоверное снижение соотношения «медиа/просвет» и улучшение функции эндотелия, что выражалось в более выраженной реакции сосудов на введение ацетилхолина.
Лизиноприл вызывает обратное
развитие миокардиального фиброза
Известно, что миокардиальный фиброз – патологический процесс, ведущий неизбежно к значительному нарушению диастолической функции сердца и в конечном итоге – к ХСН. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании [12] в течение 6 месяцев сравнивалось действие лизиноприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ, ГЛЖ и дисфункцией левого желудочка. На фоне лечения выявлено уменьшение объемной фракции коллагена на 8,7% (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом), а также объемной фракции маркера фиброза (гидроксипролина) в миокарде на 16,2% (р<0,0001 по сравнению с гидрохлортиазидом). Одновременно происходило улучшение диастолической функции сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) с 0,72 до 0,91 (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом), и снижении времени изоволюмического расслабления с 123 мсек до 81 мсек (р<0,0002). Одновременно было выявлено и статистически достоверное уменьшение диаметра кардиомиоцитов. В исследовании [13] 6–месячное лечение лизиноприлом больных АГ выявило нормализацию сывороточной концентрации PIIP (аминотерминального пептида проколлагена III типа), что коррелировало со скоростью раннего трансмитрального потока.
Защита органов–мишеней (почки)
при лечении лизиноприлом
Несомненный интерес представляют исследования эффективности лизиноприла у больных АГ и диабетической нефропатией. В работе [14] на фоне лечения лизиноприлом в средней дозе 13,5 мг и при контроле на 4, 8, 19 и 40–й неделе лечения отмечено достоверное снижение альбуминурии с 49,7 до 25,9 мкг/мин. (снижение на 48%) и нормализация АД. В то же время уровень калия сыворотки крови после 40 недель лечения не претерпел изменений. В другом исследовании [9] назначение в течение 12 мес лизиноприла в дозе 10 мг/сут. больным после трансплантации почек выявило (наряду со снижением АД) у 46% больных снижение индекса массы миокарда левого желудочка не менее чем на 15%.
Защита органов–мишеней (сетчатки)
при сахарном диабете
Лизиноприл вызывает замедление прогрессирования ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. В исследовании EUCLID [15], включавшем 530 больных инсулинзависимым сахарным диабетом, 265 человек получали лизиноприл в дозе 10 мг (при необходмости – 20 мг/сут.) в течение 24 месяцев. По окончании лечения у больных, получавших лизиноприл, общая экскреция альбумина была на 18% ниже; при исходной же микроальбуминурии отмечалось ее снижение на 49,7%. Лизиноприл снижал прогрессирование ретинопатии на две и более степени (р=0,05) и прогрессирование пролиферативной ретинопатии (р=0,03).
Эффективность лизиноприла
при лечении тучных больных с АГ
Лизиноприл – единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани с продолжительностью действия 24–30 час. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование TROPHY [16], в котором сравнивалась эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом (10, 20 или 40 мг 1 раз в сутки) или гидрохлортиазидом (12,5, 25 или 50 мг). Средний показатель индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл лучше снижал ДАД, чем гидрохлортиазид. Отмечено также, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставалась на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%) необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (вследствие возникновения так называемого «эффекта ускользания»). Применение лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.
Лизиноприл при лечении больных ИБС
В рамках «движения» сердечно–сосудистого континуума представляет несомненный интерес взаимоотношение ИБС и ингибиторов АПФ. Принципиально возможен антиишемической эффект иАПФ, механизм действия которого можно представить следующим образом:
• нормализация функции эндотелия и усиление эндотелийзависимой коронарной вазодилатации;
• новообразование капилляров в миокарде;
• стимуляция высвобождения оксида азота и простациклина;
• цитопротективный эффект, опосредуемый брадикинином через В2–рецепторы;
• уменьшение потребности миокарда в кислороде в результате обратного развития ГЛЖ у больных АГ;
• торможение миграции тромбоцитов и усиление фибринолитической активности крови.
При остром инфаркте миокарда лизиноприл использовался с успехом. Одним таким большим исследованием было масштабное исследование GISSI–3 [17], выполненное в 2000 г. В 200 блоках интенсивной терапии в Италии наблюдались более 19000 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которые рандомизировались в пределах 24 ч от появления симптомов, для того чтобы назначить стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, b–адреноблокаторы) плюс одну из следующих схем: 1) лизиноприл (начальная доза – 5 мг, к концу 2–х суток и далее – 10 мг); 2) лизиноприл + внутривенно нитраты (затем трансдермальный нитроглицерин); 3) только нитраты; 4) только назначенная при поступлении терапия. Результаты были впечатляющими: в первые 5 суток смертность снизилась на 13% при приеме лизиноприла. Лизиноприл больные принимали в течение 6 недель, к этому времени наилучший результат был в группе больных, получавших наряду с лизиноприлом и нитраты (этот режим дозирования привел к 17% снижению смертности к 6–й неделе лечения). Преимущества приема лизиноприла сохранялись и к 6 месяцу (меньшая смертность и число случаев тяжелой левожелудочковой недостаточности). В другом большом исследовании ATLAS были поставлены вопросы: действительно ли большие дозы лизиноприла (30–35 мг) более предпочтительны для снижения заболеваемости и смертности у больных ХСН по сравнению с низкими дозами (2,5–5 мг). Исследование более 3000 больных с II–IV функциональным классом ХСН и фракцией выброса <30% в течение 39–58 мес. показало преимущества больших доз препарата: отмечалось снижение количества госпитализаций и их продолжительности, что позволило получить высокий экономический эффект – стоимость лечения больных в группе высоких доз меньше на 2 млрд. долларов США в год.
При лечении ХСН начальные дозы препарата составляют 2,5–5 мг 1 раз в сутки, затем под контролем переносимости (систолическое АД, уровень креатинина плазмы) доза должна быть увеличена до 20 мг, при хорошей переносимости – до 30–35 мг 1 раз в день.
Переносимость и побочные эффекты
Неблагоприятные эффекты при применении лизиноприла типичны для ингибиторов АПФ – головная боль, головокружение, диарея и кашель. Кашель, связанный с приемом ингибиторов АПФ, возникает у 5–20% пациентов, леченных этими препаратами, может мешать больным, требуя прекращения лечения. В упомянутом исследовании GISSI–3 только 0,5% из более чем 9400 пациентов с ОИМ, принимавших лизиноприл, прекратили лечение из–за кашля к 6–й неделе.

Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч.1, с.10–14.
2. MRFIT research group. Multiple Risk Factor intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.–2001;2:3–7.
4. Cooper M.S.,Simmons BE,Castaner A et al. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely. Am.J.Card., 1990.Feb 15;65(7):441–445.
5. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно–сосудистых заболеваний//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.– 2002; 1: 10–15.
6. Klag M.,Whelton P.,Randall B. et al. Blood pressure and end–stage renal disease in men.//N.Engl.J.Med.,1996,334,13–18.
7. Kannel W.B.,Dawber T.R.,McGee D.L. Perspectives of systolic Hypertension: the Framingham study.//Circulation 1986; 61:1179–82.
8. Opie L.H.//Angiotensin Converting Enzyme Ihibitors. Third Edition.1999.
9. Hernandez D., Lacalzada J.,Salido E. Regression of left ventricular hypertrophy by lisinopril after renal transplantation.//Kidney Int., 2000; 58(2):889–897.
10. Medvedeva A.,Simonaviciene A.,Koch S. et al. Additive effect of ACE–inhibitors, A–II receptor antagonists and endotelin receptor. A specific blockers on incides of progression in renal damage model// 37 ERA–EDTA Congress Book,2000,p.169.
11. Mancia G.,Zanchetti A. et al. Study on monitoring of blood pressure and lisinopril evaluation. Circulation, 1997; 95(6);1464–70.
12. Rizzony D., Miesan ML, Porteri E et al. Effects of long fntihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive petients with left ventricular hypertrophy. J Hyper 197;15:197–204.
13. Brilla CG, Funck RC,Rupp H. Lisinоpril–mediated regression of myocardial fibrosis in patiens with hypertensive heart disease. Circulation, 2000;102(12:1388–93.
14. Laviades C.,Mayor G. et al.// Am.J.Hyper. 1994; 7(1): 52–58.
15. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998;351:28–31.
16. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive petirnts: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hyper. 1997;Jul. 30:140–145.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak