Возможности локальной терапии при анкилозирующем спондилоартрите

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 27.11.2005 стр. 1632
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Годзенко А.А. Возможности локальной терапии при анкилозирующем спондилоартрите // РМЖ. 2005. №24. С. 1632

В последние годы внимание клиницистов привлечено к серонегативным спондилоартритам (ССА) и, в частности, анкилозирующему спондилоартриту (АС) как объекту теоретических исследований и применения новых лечебных методик.

АС можно считать родоначальником группы ССА, вокруг которого объединены все остальные спондилоартриты: псориатический артрит (ПсА), реактивный артрит (РеА), артрит при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), недифференцированный ССА [1].
В основе АС, как и других ССА, лежит взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов [2]. Предрасполагающая роль генетических факторов была подтверждена результатами семейных и генетических исследований. Еще в начале 70–х годов ХХ века были опубликованы первые сообщения о тесной ассоциации между антигеном гистосовместимости HLA–В27 и АС. Частота выявления этого антигена достигала 80–90% при АС [3] и 30–60% при других спондилоартритах по сравнению с 7–12% в популяции [4].
Патогенетическая роль HLA–В27 до настоящего времени окончательно не объяснена. Предлагалось несколько гипотетических моделей взаимодействия микробов и HLA–В27 при АС. Наиболее популярна из них теория «молекулярной мимикрии» [5], согласно которой отдельные пептиды молекулы HLA–В27 вследствие возможного антигенного сходства с бактериальными пептидами могут участвовать в перекрестных реакциях с развитием иммунного ответа как против микроорганизма, так и против собственных тканей хозяина, особенно богатых коллагеном и протеогликанами, преимущественно поражающимися при АС.
В настоящее время известны, по крайней мере, 25 различных молекулярных субтипов HLA–В27 [6], причем субтип В2703 не ассоциирован со спондилоартритом у африканских негров. Объяснение этого феномена может послужить ключом к разгадке механизма, путем которого другие В27 субтипы участвуют в патогенезе заболевания. По мнению Feltkamp [7], «патогенетическое» место молекулы расположено в той ее части, которая одинакова для всех субтипов В27, но отличается от других типов I класса. Вероятно, В27–субтипы построены так, что из–за своих структурных особенностей хуже способны распознавать бактериальные пептиды, чем другие HLA–I класса, что ведет к нарушению нормального Т–клеточного ответа и персистенции бактериальных антигенов. Показано, что при АС имеет место дисбаланс CD8+ Т–клеточного ответа и активизация CD–4+ Т–клеток, ответственных за аутоиммунные реакции и развитие хронического воспаления [8].
Активно изучается в настоящее время роль провоспалительных цитокинов в развитии АС. В частности, показано, что цитокином, играющим ключевую роль в патогенезе АС, является ФНО–a, что было подтверждено обнаружением в крестцово–подвздошных сочленениях, синовиальной жидкости и суставной ткани, а также результатами терапевтического применения моноклональных антител к ФНО–a при АС [9].
Не меньшую патогенетическую значимость имеют при АС и экзогенные факторы. Правда, в отличие от реактивных артритов (РеА) при АС мы не имеем четкого представления о природе этих факторов. Ряд авторов придавали большое значение Klebsiella Pneumoniae в развитии АС. По данным Ebringer [10], клебсиелла при АС высевается в копрокультуре в зависимости от активности воспалительного процесса в 35–75% случаев. По мнению Kuberski et al. [11], колонизация кишечника клебсиеллой может объясняться изменением кишечной флоры под воздействием другого микроба или лекарственных препаратов. Однако не только клебсиелла, но и другие микроорганизмы могут играть роль в развитии АС. Lapadula et al. находили при АС статистически значимое повышение уровня антител к кишечной и псевдотуберкулезной йерсинии и кампилобактеру, а ряд австралийских авторов продемонстрировали, что почти все грамотрицательные микроорганизмы (клебсиеллы, шигеллы, йерсинии, сальмонеллы) могут давать перекрестные реакции с лимфоцитами, подтверждая таким образом участие патогенных кишечных микробов в патогенезе В27–ассоциированных заболеваний [12,13].
По мнению ряда авторов, важное значение в развитии спондилита имеет состояние кишечной стенки, которая является своеобразным индуктором воспаления. Повышенная проницаемость кишечной стенки при дефиците местного иммунорегуляторного механизма может инициировать Т–клеточную иммунную реакцию и переводить местный защитный IgA–ответ в системный IgG и IgE – ответ, что приводит к развитию генерализованного воспалительного процесса [14].
Отдельные патогенетические звенья, тем не менее, не отражают полной картины заболевания. Патогенез В27–ассоциированных заболеваний, вероятно, более сложен, и мы имеем дело с множеством неизвестных причинных агентов. Среди всех этих причинных факторов и разнообразных феноменов HLA–В27–молекула является, по–видимому, только общим патогенетическим звеном. Существующие представления о патогенезе АС не объясняют анатомической локализации клинических проявлений и общей патологоанатомической основы заболевания: поражение суставов не столько «синовиального», сколько «хрящевого» типа (крестцово–подвздошных, реберно–позвонковых, грудино–ключичных) с нередким завершением воспалительного процесса фиброзом, имеющим тенденцию к оссификации, появлением энтезитов, ведущих к формированию костных шпор и мостиков между телами позвонков. По мнению других авторов, энтезопатии имеют место лишь на поздних стадиях болезни, а на ранних стадиях в крестцово–подвздошных сочленениях обнаруживается синовит, образование грануляционной ткани, повреждение хряща и костной ткани [15]. И, наконец, имеются данные, демонстрирующие возможность анкилозирования крестцово–подвздошных суставов без предшествующего клинически выраженного синовита [16]. Неизвестно также, почему воспаление имеет место в суставах и передней камере глаза и почему в определенный период времени поражаются только отдельные суставы и отделы позвоночника и только один глаз, хотя известно, что молекулы HLA 1 класса присутствуют на всех ядерных клетках. Не объяснена до конца также природа таких состояний, как аортальная недостаточность, нарушения ритма и проводимости сердца. Давно замечено, что воспаление глаз и аортит у пациентов с АС может протекать независимо от поражения скелета и не всегда коррелирует с тяжестью суставного процесса. Атака увеита может развиться на фоне стабилизации суставного процесса или задолго до начала АС. Напротив, при тяжелом поражении опорно–двигательного аппарата нередко отмечается единственный эпизод увеита. Кроме того, известны пациенты, долгое время наблюдавшиеся по поводу аортальных пороков сердца, у которых случайно выявлялся субклинически протекавший спондилит, в ряде случаев с полным анкилозированием крестцово–подвздошных сочленений и множественными синдесмофитами. Эти данные позволяют говорить о так называемом «В27–ассоциированном патологическом процессе», равнозначными и независимыми мишенями которого в разное время и в разнообразных сочетаниях друг с другом могут выступать суставы, глаза, сердце, аорта.
Социальная значимость проблемы АС обусловлена прежде всего тем, что основной контингент пациентов – это лица молодого возраста (до 45 лет), заболевание часто приводит к длительной потере трудоспособности, а иногда и к инвалидности. Однако в последнее время в литературе появляются сообщения о так называемом «позднем» спондилоартрите – по существу, гетерогенной группе болезней, характеризующейся стойким несимметричным олигоартритом нижних конечностей, энтезопатиями, сакроилеитом, минимальным поражением позвоночного столба [17]. У большинства таких пациентов выявлялся антиген HLA–В27.
Клиническая гетерогенность АС проявляется также существованием разнообразных форм и вариантов течения болезни. Традиционно выделялись центральная и периферическая форма АС, а также ризомелическая и «скандинавская» – с поражением мелких суставов кистей и стоп. В дальнейшем клиницисты отказались от такого подразделения, так как периферическая и скандинавская формы при детальном исследовании и наблюдении нередко оказывались реактивным или псориатическим артритом; не оказалось значимых различий также и между центральной и ризомелической формами. В то же время имеются особенности течения АС у женщин и детей (ЮАС). У женщин, больных АС, отмечаются более медленные темпы прогрессирования болезни по сравнению с мужчинами, более частое и раннее поражение шейного отдела позвоночника и в целом менее выраженные структурные изменения позвоночника. ЮАС отличается поздним вовлечением в патологический процесс позвоночного столба, частым поражением тазобедренного сустава, глаз, энтезопатиями.
Для диагностики АС до настоящего времени используются модифицированные Нью–Йоркские критерии, предложенные в 1984 г. Van der Linden [18].
Клинические критерии:
1. Ночная боль и скованность в нижней части спины длительностью не менее 3 месяцев, уменьшающаяся после упражнений.
2. Ограничение движений в поясничном отделе в сагиттальной и фронтальной плоскостях.
3. Уменьшение экскурсии грудной клетки относительно нормы для пола и возраста.
Рентгенологический критерий – двусторонний сакроилеит 2–3 стадии или односторонний 3–4 стадии.
Правило пользования критериями:
Для постановки диагноза определенного АС требуется сочетание одного клинического и рентгенологического критерия, вероятного – только клинических или только рентгенологического критериев.
Однако нетрудно заметить, что данные критерии работают в случае, когда имеются выраженные функциональные нарушения позвоночного столба и далекозашедшая стадия сакроилеита, и они не пригодны для ранней диагностики АС. Поэтому на практике целесообразно учитывать и другие признаки в комбинации друг с другом: воспалительный характер болей в спине у лиц молодого возраста, энтезит, дактилит, увеит, случаи спондилоартритов в семье, перемежающиеся боли в ягодицах, асимметричный артрит нижних конечностей, особенно тазобедренных и плечевых суставов в дебюте болезни. Существенно повышают вероятность диагноза АС такие факторы, как носительство HLA–В27, а также признаки поражения крестцово–подвздошных сочленений, выявленные на МРТ.
Ранняя диагностика АС важна с нескольких позиций. Известно, что постановка диагноза АС нередко растягивается на несколько лет, в то время как раннее начало терапии позволяет улучшить функциональное состояние больных и способствует его доброкачественному исходу. Своевременная постановка диагноза обеспечивает пациентам пристальное внимание и диспансерное наблюдение ревматолога, систематическое лечение, что позволяет предотвратить тяжелую деформацию позвоночника и сохранить трудоспособность. Особого внимания заслуживают пациенты, у которых заболевание началось в возрасте до 18 лет, со стойкой высокой воспалительной активностью, поражением тазобедренных суставов, наличием периферических артритов и выраженных энтезитов в дебюте болезни. Отмечено также, что пациенты – носители В27–антигена подвержены более быстрому анкилозированию позвоночника, у них чаще развиваются внесуставные проявления – увеит, аортит, что существенно отягощает прогноз.
Напротив, более благоприятный прогноз можно ожидать у В27–негативных пациентов, с низкой и умеренной воспалительной активностью, медленным прогрессированием поражения позвоночника и хорошим ответом на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Для этой группы пациентов особенно важное значение имеют немедикаментозные и локальные методы лечения.
Сочетание физических методов терапии с лекарственными средствами значительно повышает эффективность лечения. Одним из основных методов борьбы с нарушением функции позвоночника является систематическая лечебная гимнастика, ежедневное выполнение упражнений, направленных на поддержание достаточной амплитуды движений позвоночника, крупных суставов, укрепление мышц спины, сохранение дыхательной экскурсии. Важное значение имеют такие факторы, как рационализация места работы и отдыха, бальнеолечение, плавание, регулярный массаж спины.
Всем пациентам с АС показано системное назначение НПВП. Они являются лекарственными средствами первой линии и необходимым компонентом лечения АС. НПВП достаточно быстро уменьшают болевой синдром, утреннюю скованность в позвоночнике и ригидность. Отмечено, что при АС наиболее эффективны фенилбутазон и индометацин. Широкое применение этих хорошо изученных и недорогих препаратов ограничено большим числом побочных эффектов: поражение желудочно–кишечного тракта, почек, задержка жидкости, токсические явления со стороны центральной нервной системы, гепатопатия и апластическая анемия, хотя в целом пациенты с АС переносят эти препараты лучше, чем больные другими ревматическими заболеваниями. Широко применяются при АС и другие НПВП: диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, флурбипрофен, а в последние годы – селективные ингибиторы циклооксигеназы–2: нимесулид, мелоксикам. Однако большинство авторов отмечают, что новые НПВП менее эффективны при АС, чем индометацин и диклофенак [19].
Использование НПВП обеспечивает подавление синтеза алгогенных веществ (гистамин, ацетилхолин, простаглиндины, субстанция Р и др.), уменьшение воспалительной реакции и, следовательно, уменьшение раздражения свободных нервных окончаний (ноцицепторов), что обеспечивает контроль болевого синдрома. В то же время воздействие на синтез обеих изоформ циклооксигеназы, ответственных как за синтез провоспалительных, так и физиологических простагландинов, приводит к нежелательным реакциям со стороны желудочно–кишечного тракта (диспепсия, эрозивные изменения, язвы, кровотечения), почек (интерстициальный нефрит, снижение экскреции натрия), бронхи (усиление симптомов брнхиальной астмы), а также отрицательно влияет на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, показано, что длительном приеме НПВП у 60–70% больных развивается бессимптомная энтеропатия, сопровождающаяся кровопотерей и потерей белка [20]. Предполагается, что в основе развития энтеропатии лежит повышение проницаемости кишечной стенки, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, повреждение мелких сосудов. Поскольку известно, что повышенная проницаемость кишечной стенки рассматривается в качестве одного из патогенетических механизмов развития воспалительных заболеваний кишечника – болезни Крона и язвенного колита, ассоциированных с спондилоартритом, особую значимость приобретает безопасность применения НПВП при спондилоартропатиях.
При наличии явных противопоказаний или высокого риска нежелательных реакций при системном применении НПВП особое значение приобретает локальная терапия, к которой относится внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК), а также местное применение НПВП в виде мазей, кремов и гелей. Локальные методы лечения широко применяются при АС. У пациентов с умеренной воспалительной активностью локальная терапия в сочетании с НПВП и немедикаментозными методами воздействия составляют основу лечения.
Давно замечено, что локальное применение ГК при АС дает особенно выраженный эффект по сравнению с другими воспалительными заболеваниями суставов и по сравнению с системным применением ГК. Внутрисуставное введение ГК при АС оказывает отчетливое противовоспалительное и обезболивающее действие. Имеются ряд работ, посвященных локальной терапии спондилоартритов. Было показано, что инъекции бетаметазона существенно уменьшают боль и припухлость при ведении не только в полость сустава, но и в область бурс и энтезисов, в частности, ахиллово сухожилие, место прикрепления подошвенного апоневроза к пяточной кости [21]. Имеются также сведения об успешном локальном применении ГК для лечения сакроилеита. Препарат вводился непосредственно в крестцово–подвздошные сочленения под контролем компьютерной томографии, после чего у 60% пациентов наблюдался хороший эффект, сохранявшийся в течение 6 месяцев, при этом никаких неблагоприятных явлений и осложнений лечения не отмечалось [22]. Кроме того, в ряде случаев такое лечение привело к уменьшению болей в позвоночнике.
Локальная терапия при АС включает в себя не только внутрисуставные инъекции, но и лечение глазного воспаления. При остром переднем увеите с успехом применяются глазные капли, содержащие НПВП и ГК, а также периокулярные инъекции ГК.
Уместно использование при АС и всевозможных мазевых форм НПВП. Они более безопасны по сравнению с таблетированными. Кроме того, использование мазей и гелей позволяет снизить дозу принимаемых перорально и парентерально НПВП.
Мази, содержащие НПВП (одной из наиболее эффектиных является Нурофен–гель), наносятся при АС не только на воспаленные и болезненные суставы, но и на область пораженных энтезисов и сухожилий, крестцово–подвздошных сочленений, мышц, позвоночника. При этом непосредственно под местом нанесения геля в мягких тканях создается терапевтическая концентрация препарата, а в системный кровоток поступает его незначительное количество, что существенно уменьшает вероятность развития побочных эффектов.
Следует отметить, что Нурофен–гель является наиболее удачной формой НПВП для локального применения, поскольку наличие спиртовых растворителей способствует наиболее быстрому проникновению препарата через кожу. При этом максимальная концентрация препарата отмечается в жировой ткани, несколько меньшая – в синовиальной жидкости и минимальная – в крови.
Нурофен–гель выпускается в упаковке по 50 г. Основой геля является препарат ибупрофен, обеспечивающий его анальгетический и противовоспалительный эффект. Нурофен–гель наносится полоской 5–10 см на пораженную область и тщательно втирается легкими движениями до полного впитывания. Кратность применения – 3–4 раза в день. Нурофен–гель оказывает быстрое действие в отношении болевого синдрома за счет подавления продукции медиаторов воспаления непосредственно в очаге поражения. При этом уменьшается артралгия в покое и при движении, боли в области энтезисов, уменьшается припухлость сустава, скованность в позвоночнике, увеличивается объем движений. Эффект в отношении боли в спине у пациентов с АС достигается за счет снятия мышечного спазма, повышения эластичности мышц в сочетании с собственно анальгетическим действием.
Препарат крайне редко вызывает побочные эффекты, в основном в виде гиперемии кожи, жжения и покалывания в области применения, обусловленные главным образом индивидуальной повышенной чувствительностью к основному веществу или входящим в состав препарата компонентам, которые быстро исчезают после прекращения использования геля.
Таким образом, локальная терапия является важным компонентом в комплексном ведении пациентов с АС. Правильное использование мазевых форм НПВП (Нурофен–гель) в сочетании с внутрисуставными инъекциями ГК позволяет уменьшить дозу пероральных и парентеральных НПВП, что является основной целью локальной терапии. При этом значительно снижается вероятность развития побочных реакций, свойственных системному приему НПВП.

Литература
1. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спондилоартропатиях. Актовая речь. Первый Всероссийский Конгресс ревматологов.Саратов, 2003г.
2. Moll J.M.H “Pathogenetic mechanism of B27–related seronegative poliarthritis : interplay between genetic and environmental factors”, Clin & Experim. Rheumat., 5S–1, 7–14, 1987.
3. Emery E.A.H, Lawrens J.S. “Genetics of ankylosing spondylitis”, – J. Med. Genetics, 4:239, 1967.
4. McClusky et al “ HLA–B27 in Reiter”s syndrome and psoriatic arthritis: a genetic factor in disease susceptibility and expression,” – J. Rheumathol., 1:263, 1974.
5. “Ethiopathogenesis of ankylosing spondylitis and the cross–tolerance hypothesis,” – Ebringer A, et. Al., In Ziff M., Cohen S.B. (Eds): Advances in inflammation researth, vol. 9: The Spondyloarthropathies, New–York, Raven Press, 1985, 101–128.
6. Khan M.A. HLA–B27 and susceptibility to spondyloarthropathy. Scand. J. Rheumatol., 2002; 39(Suppl. 117), p.9, P20.
7. Feltkamp T.E.W. “The pathogenetic role of HLA–B27,” – Scand. J. Rheum., 1990, suppl. 1, 87.
8. Breban M. Animal model of enterogenic arthropathies. Rheumatol. in Europ, 1997, 26(1): 11–13.
9. Braun J., Sieper J. Anti–TNF therapy and spondyloarthritis: Who should be treated? Clinic. Exper. Rheumathol., 2002; 20 (Suppl. 28), S–187.
10. Ebringer R. “Sponyloarthritis and post–infections syndromes”, – Rheumathol. & Rehabilit., 1979, 18, 218–226.
11. “Increrased recovery of Klebsiella from the gastrointestinal tract of Reiter”s syndrome and ankylosing spondylitis patients,” – Kuberski T.T., Morse H.Y., Rate R.Y., – Brit. J. Rhematol., 1983, V.22 (Suppl. 2), № 4, 85–90.
12. Lapadula G., Covelli M., Numo R., “ Antibacterial antibody pattern in seronegative spondyloarthritis”, – Clin. & Exp. Rheum., 1988, v.6, № 4, 385–390.
13. Sullivan J.S., Prendergast J.K., Gessy A.F., “Cross–reacting bacterial determinants in ankylosing spondylitis,“ – Am.J. Med., 1988, v. 85, № 6a, p. 54–55.
14. “Second conference of spondyloarthropathies and the Gut,” – Clin. & Exp. Rheumat., 1994, № 12/S1, 99–116.
15. Francois R., Gardner D.L., Bywaters E.G.L., “ The sacroiliac joint in ankylosing spondylittis.,” – Rheumathol. in Europe, 1995, 24, suppl. 2, p. 87.
16. Francois R., Gardner D.L., Degrave E. J., Bywaters E.G.L., – “ Histopathologic evidence that sacroileitis in AS is not merely enthesitis.” – Arthr. Rheum., 2000, 43, 9, 2011–2024.
17. Dubost J–J., Sauvezie B., –“Late onset peripheral spondyloarthropathy,”– J. Rheumat.,1989, Vl. 16, P. 1214–1217.
18. Van der Linden S. et. al.,– ”Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal to modification of the New–York criteria,” – Arthr. Rheum., 27, 361–368, 1984.
19. Khan M.A. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its diagnosis and treatment. An. Rheum. Dis., 2002; 61(Suppl.28), iii3–iii7.
20. Collins A.J, New Standards Arthr. Care, 1991, v.2, №2, p.2–6.
21. Гаджинова Л.Б. Клинико–инструментальная характеристика и лечение энтезопатий пяточных областей при серонегативных спондилоартритах. Канд. дис. М, 1997.
22. Maugars Y, Mathis C, Berthelot JM et al. Assessment of efficacy of sacroiliac corticosteroid injection in spondyloarthropathies: a double blind study. Br. J. Rheumathol., 1996, 35, 767–770.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak