Возможности применения ингибитора АПФ лизиноприла в эндокринологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 982
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Теплова Н.В. Возможности применения ингибитора АПФ лизиноприла в эндокринологии // РМЖ. 2006. №13. С. 982

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – одна из наиболее часто использующихся групп препаратов в современной клинической практике. За четверть века, прошедшие после создания первых препаратов иАПФ, число показаний к их применению постоянно увеличивалось. Вначале они предназначались для коррекции артериальной гипертензии, затем для лечения хронической сердечной недостаточности и ряда проявлений ишемической болезни сердца. На сегодняшний день эти лекарственные препараты благодаря новым мощным аргументам доказательной медицины рассматриваются в более широком терапевтическом аспекте – в качестве эффективных средств борьбы с сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью. По данным ряда масштабных плацебо–контролируемых исследований (SOLVD, SAVE, CAPPP, ELIT) cтало очевидно, что длительное применение иАПФ способствует значительному снижению риска как несмертельных, так и фатальных сердечно–сосудистых катастроф.

Однако значительно меньше внимания уделяется тому обстоятельству, что в ряде исследований при длительном применении иАПФ наблюдалось снижение смертности не только от сердечно–сосудистой патологии, но и общей смертности, то есть смертности от некардиальных причин. Как известно, в большинстве социально–экономически развитых стран, где проводились эти исследования, такими причинами являются опухолевые заболевания и сахарный диабет.
Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. У больных артериальной гипертензией часто выявляются нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа), липидного профиля (гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, повышение ХС ЛПНП), жирового обмена (абдоминальное ожирение), гиперурикемия, изменения в системе фибринолиза. В настоящее время данный симптомокомплекс объединяется в кластер факторов риска и входит в понятие «метаболический синдром».
В основе метаболического синдрома лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность с формированием компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия рассматриваются, как факторы, способствующие патогенезу артериальной гипертензии и атеросклероза. В наши дни метаболический синдром привлекает пристальное внимание клиницистов различных специальностей, в первую очередь это обусловлено накопленными данными о действии инсулина на органы–мишени. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень артериального давления. Доказано, что нарушения функции эндотелия играют важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, связанной с метаболическими нарушениями.
Весьма существенным является негативное прогностическое значение метаболического синдрома. Лечение в данном случае в первую очередь должно быть адекватным: наряду с достижением основного эффекта (в частности, снижения артериального давления) оно не должно оказывать неблагоприятного влияния на отдельные компоненты метаболического синдрома. Среди ведущих классов антигипертензивных препаратов иАПФ занимают лидирующее место. В отличие от b–адреноблокаторов и диуретиков они не только не оказывают атерогенного действия, не усугубляют инсулинорезистентность тканей, нарушения толерантности к глюкозе, но и благоприятно влияют на эти метаболические показатели. В частности, у больных, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом, применение иАПФ позволяет снизить уровень гликемии и уменьшить потребность в сахароснижающих препаратах.
Ингибиторы АПФ обладают также урикозурической эффективностью (диуретики, например, вызывают противоположное действие).
В качестве корректоров метаболического синдрома в какой–то степени могли бы конкурировать лишь a–адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Однако a–адреноблокаторы не могут широко использоваться, в частности, из–за «неидеальной» переносимости. Преимущества иАПФ по сравнению с блокаторами кальциевых каналов при лечении больных артериальной гипертензией с наиболее выраженными формами метаболического синдрома (инсулинонезависимым сахарным диабетом) на сегодняшний день можно считать доказанными. Так, в рандомизированном исследовании ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) в ходе пятилетнего проспективного наблюдения было установлено, что частота инфарктов миокарда значимо выше при лечении подобных больных блокаторами кальциевых каналов (нисолдипин) по сравнению с терапией иАПФ (эналаприл). В данном исследовании преимущества эналаприла доказаны и по отношению к общей частоте сердечно–сосудистых осложнений. Данные о превосходстве иАПФ по сравнению с блокаторами кальциевых каналов и другими классами гипотензивных препаратов были получены также в исследованиях FACET и CAPPP. На основании последнего был сделан еще один важный, сенсационный вывод: длительное лечение каптоприлом больных, страдающих артериальной гипертензией, приводит к достоверному снижению числа вновь возникших случаев сахарного диабета. Другими словами, выяснилось, что каптоприл, как и, очевидно, группа иАПФ в целом, обладает профилактическим эффектом в отношении сахарного диабета.
Преимущество иАПФ перед другими группами гипотензивных препаратов при артериальной гипертензии доказано и для больных с сопутствующими нарушениями функции почек. Сердечно–соудистая система и почки функционально тесно взаимосвязаны. Почки регулируют состояние вводно–солевого баланса в организме и прежде всего содержание натрия. Нарушение экскреции и задержка иона натрия в организме обусловливают увеличение объема циркулирующей крови с последующим перемещением натрия из внеклеточного во внутриклеточное пространство и сужением просвета сосудов, в результате чего формируется артериальная гипертензия.
Участие почек в патогенезе артериальной гипертензии не исчерпывается представленным механизмом. С их функцией тесно связана активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, основному эффекторному компоненту которой – ангиотензину II – придается важное значение в формировании стойкого повышения артериального давления и в поражении органов–мишеней при артериальной гипертензии. Деятельность множества других факторов и систем (как прессорных, так и депрессорных) также регулируется или опосредуется почками.
При артериальной гипертензии почки играют не только одну из ключевых ролей в развитии заболевания, но и являются органом–мишенью для повреждающего действия повышенного артериального давления. Прогрессирование снижения функции почек сопровождается дальнейшим возрастанием как частоты сердечно–сосудистых осложнений, так и стоимости лечения.
Самой распространенной причиной развития хронической почечной недостаточности в социально–экономически развитых странах является диабетическая нефропатия, которая выявляется у 1/3 пациентов, нуждающихся в заместительной терапии функции почек. Наличие артериальной гипертензии значительно увеличивает скорость развития почечной дисфункции у больных диабетической нефропатией.
Трудности изучения диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа обусловлены как неопределенностью времени начала заболевания, так и тем обстоятельством, что специфическое поражение почек накладывается на имеющиеся почечные заболевания и на структурные и функциональные возрастные изменения почек. На момент установления диагноза сахарного диабета 2 типа у 17–30% больных выявляется микроальбуминурия, у 7–10% – протеинурия, у 1% – хроническая почечная недостаточность.
При условии своевременного назначения терапии микроальбуминурия – единственная обратимая стадия диабетической нефропатии. В противном случае у 80% больных сахарным диабетом 1 типа и 40% с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией развивается выраженная диабетическая нефропатия.
Диабетическая нефропатия – классическая модель для изучения нефропротективных свойств лекарственных препаратов, поскольку прогрессирование нефросклероза носит линейный характер.
Современная нефропротекция представляет собой комплекс лечебных мероприятий, прежде всего лекарственных, направленных на торможение прогрессирования поражения почек и предупреждение (или замедление темпов развития) хронической почечной недостаточности. Основу этой стратегии составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, защитный эффект которых обусловлен снижением внутриклубочкового давления и протеинурии, а также внутрипочечным образованием ангиотензина II, который оказывает фиброгенное действие.
Таким образом, иАПФ сочетают в себе целый ряд преимуществ: гипотензивная эффективность, низкая частота побочных эффектов, доказанное кардио–, вазо– и нефропротективное действие, улучшение качества жизни больных, снижение частоты сердечно–сосудистых осложнений. На фоне терапии ингибиторами АПФ не происходит неблагоприятных изменений в углеводном, липидном обменах, уровне мочевой кислоты. Дискутируется благоприятное воздействие на инсулинорезистентность, некоторые показатели гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена).
Группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента достаточно многочисленна. Эти препараты отличаются между собой по:
– химической структуре (наличию или отсутствию сульфгидрильной группы);
– особенностями выведения препарата из организма (почками или почками и печенью);
– продолжительности действия;
– тканевой специфичности;
– особенностям метаболизма.
Наличие большого количества иАПФ ставит перед клиницистами сложную задачу выбора конкретного препарата конкретному больному. Возникает вопрос, насколько названные выше отличия между различными иАПФ влияют на их клиническую эффективность и должны ли эти отличия определять выбор конкретного препарата практическим врачом. Поскольку главным в действии иАПФ является их способность улучшать прогноз заболеваний, принципиально важно, в одинаковой ли степени эта способность присуща всем препаратам этой группы.
По мнению C. Furberg, на сегодняшний день лишь несколько иАПФ могут считаться препаратами с доказанным действием, и именно им следует отдавать предпочтение в клинической практике.
Рассмотрим имеющуюся на сегодняшний день доказательную базу в отношении одного из иАПФ – лизиноприла. Лизиноприл не является новым препаратом, он известен с 1980 года и начал использоваться практически одновременно с эналаприлом, наиболее часто используемым препаратом данной группы.
Лизиноприл (Лизинотон и др.) – длительно действующий ингибитор АПФ III поколения. Лизиноприл является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства иАПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, а также не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропении и протеинурии). Лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде.
Клиническая эффективность и безопасность лизиноприла убедительно доказана в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с диабетической нефропатией (EUCLID), артериальной гипертензией (TROPHY, ALLHAT), инфарктом миокарда (GISSI–3), хронической сердечной недостаточностью (ATLAS). Как показано в крупнейшем исследовании (ALLHAT), у больных артериальной гипертензией, которым назначался лизиноприл, достоверно реже регистрировались случаи вновь выявленного сахарного диабета 2 типа, чем у пациентов, принимавших хлорталидон. Кроме того, у больных, получавших лизиноприл, при сравнении с терапией хлорталидоном выявлено позитивное действие на липидный спектр плазмы крови.
Составляющие метаболического синдрома тесно связаны с поражением печени (гепатоз). Являясь депо гликогена, печень первой реагирует на изменение секреции инсулина. Развитие инсулинорезистентности ткани печени приводит к блокированию метаболических путей и развитию гепатомегалии. При ожирении повышается поступление в печень свободных жирных кислот, что приводит к увеличению выработки в печени липопротеидов очень низкой плотности и повышению атерогенных свойств крови. Учитывая то, что лизиноприл поступает в организм в активной форме (отсутствует метаболизм в печени), его можно применять у пациентов с патологией печени и комбинировать с препаратами, метаболизирующимися в печени.
Еще одним немаловажным преимуществом лизиноприла (благодаря его гидрофильности) является высокая эффективность у пациентов с ожирением.
Проведенные исследования показали, что лизиноприл оказывает положительное воздействие на гемостаз как за счет снижения активации прокоагулянтного звена гемостаза, так и путем повышения активности фибринолиза.
Представляют интерес результаты применения лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом без артериальной гипертензии: у этих пациентов на фоне длительной терапии отмечалось снижение микроальбуминурии (на 48%), при этом уровень калия достоверно не изменялся.
Таким образом, ингибиторы АПФ – препараты первого ряда при терапии сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом, эффективность и безопасность которых доказана целым рядом исследований. Наиболее выгодными чертами отличается лизиноприл, поскольку его можно назначать больным сахарным диабетом с ожирением, после перенесенного вирусного гепатита, а также больным с острым инфарктом миокарда. Лизиноприл обладает уникальными фармакологическими свойствами, отличающими его от других ингибиторов АПФ, хорошо переносится больными и является безопасным лекарственным препаратом.

Литература
1. Бранько В.В., Прошин А.Ю. Применение ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике (взгляд с позиций клинической фармакологии) \ Гедеон Рихтер в СНГ. – 2000. – №№ 1. – С. 15–19.
2. Кобалава Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию. Труды Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000», 26–29 января. – С. 144–154.
3. Furberg C.D., Pitt B. Are all angiotensin–converting enzyme inhibitors interchangeable? \ J.Amer.Coll.Cardiol. 2001;37:1456–1460.
4. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Hedner J., Niklason A., Luomanmaki K., Dahlof B., DeFaire U., Morlin C., Karlberg B., Wester P.O., Bjork J. – T. Effect of angiotensin–converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) \ Lancet. – 1999. – Vol. 353. – №№ 9153. – P. 611–616.
5. Houston M., Asher J.R., Naftilan A.J. Hypertension Institute ALLHAT clinical review: ALLHAT not all that it”s cracked up to be: review of the facts and the science \ J. Amer. Nutraceutic. Association 2003;6:1–4.
6. World Health Organization – International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension \ J. Hypertension. – 1999. Vol. 17. – P. 151–183.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak