Возможности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 736
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кисляк О.А., Алиева А.М. Возможности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных // РМЖ. 2005. №11. С. 736

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых значимых проблем современной кардиологии. Особенно актуальна проблема АГ в пожилом возрасте, так как известно, что ее распространенность в данной возрастной группе колеблется от 50 до 80% [1]. Пациент пожилого возраста с АГ практически всегда относится к группе высокого и очень высокого риска в связи с наличием дополнительных факторов, поражений органов–мишеней и ассоциированных клинических состояний. Длительное время опасение того, что снижение артериального давления у пожилых больных может повысить риск развития мозгового инсульта или инфаркта миокарда, сдерживало применение различных гипотензивных препаратов и адекватную оценку эффективности их применения. В последнее время многочисленные рандомизированные контролируемые клинические исследования антигипертензивных препаратов продемонстрировали способность гипотензивной терапии пожилых пациентов приводить к существенному снижению у них сердечно–сосудистого риска. Выбор антигипертензивных препаратов у пожилых пациентов проводится с учетом формы артериальной гипертензии, сопутствующей патологии, гипотензивного и органопротективного эффекта препарата, спектра его побочных действий и т.д.

В структуре АГ у пожилых больных встречаются различные формы. Наиболее распространена в этой возрастной группе изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ), которая связана с повышением жесткости и уменьшением эластичности крупных артерий, но не с повышением периферического сосудистого сопротивления, что характерно для людей молодого и среднего возраста. Практически во всех популяционных группах наблюдается связанное с возрастом увеличение жесткости крупных артерий. Это происходит за счет дезорганизации и деструкции эластических компонентов внутри артериальной стенки, что приводит к артериосклерозу. Распространенность ИСАГ среди лиц пожилого возраста составляет 15–20%, причем частота ИСАГ растет с возрастом, начиная с 55 лет и вплоть до 80–летнего возраста [2]. По данным исследования SHEP, в возрасте 60–69 лет ИСАГ выявляется у 8%, в возрасте 70–79 лет у 11%, а у лиц старше 80 лет ИСАГ определяется уже у 22% [3]. Тем не менее у пожилых больных диагностируется и систолодиастолическая артериальная гипертензия (СДАГ). При этом в анамнезе, как правило, есть указания на то, что артериальная гипертензия у данного пациента возникла до наступления пожилого возраста. СДАГ может сопровождаться повышенной активностью ренина плазмы и в целом высокой активностью ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС).
Лечение АГ в пожилом возрасте
Основные принципы лечения АГ в пожилом возрасте включают в себя проведение комплексной терапии с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов с целью предупреждения развития тяжелых сердечно–сосудистых осложнений. Задачей лечения является снижение САД до цифр < 140 мм рт.ст. и ДАД < 90 мм рт.ст., а у пациентов с сахарным диабетом < 130/80 мм рт.ст.
Существуют четкие положения и рекомендации по лечению пациентов пожилого возраста с АГ [4,5]. При лечении ИСАГ предпочтение отдается тиазидным диуретикам и блокаторам кальциевых каналов, доказавшим свою эффективность во многих исследованиях. При СДАГ традиционно используются препараты, снижающие активность РААС. Следует, однако, отметить, что процесс лечения пожилого больного сложен, а факторы, приводящие к АГ в пожилом возрасте, многообразны и зачастую дополняют друг друга. Именно поэтому современные подходы к фармакотерапии этих пациентов определяют необходимость воздействия на все звенья патогенеза.
Среди многих классов антигипертензивных препаратов важное место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Высокая эффективность и безопасность их применения привели к широкому использованию этих препаратов в клинической практике (как у молодых, так и у пожилых больных) [6]. Ингибиторы АПФ снижают артериальное давление за счет блокады образования ангиотензина II и повышения уровня брадикинина. Эти препараты являются эффективными антигипертензивными агентами, несмотря на тот факт, что у большинства пациентов с эссенциальной гипертензией, в том числе пожилых больных, отмечается нормальный или пониженный уровень ренина, что свидетельствует о том, что у них имеются и другие механизмы действия. Так как АПФ снижает уровень брадикинина, пептида, ответственного за вазодилатацию, то ингибиторы АПФ могут влиять на вазодилатацию и путем повышения уровня брадикинина. В дополнение к прямому вазоконстрикторному действию ангиотензина II он повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, и поэтому ингибиторы АПФ снижают симпатическую активность. И, наконец, так как брадикинин увеличивает синтез многих простагландинов с вазодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ повышают концентрацию в крови этих веществ, что ведет к последующей вазодилатации. Ингибиторы АПФ обладают достаточно высокой эффективностью при монотерапии. Хорошо известны и органопротективные свойства иАПФ в отношении эндотелия сосудов, сердца, почек, а также их антиатеросклеротические эффекты. Убедительные данные получены в целом ряде исследований, касающихся улучшения прогноза, снижения ССЗ и смертности на фоне лечения ингибиторами АПФ [7].
У пациентов пожилого возраста применяются различные иАПФ, при этом необходимо учитывать, что это особая группа пациентов, у которых наряду с АГ могут быть функциональные нарушения различных органов и систем (прежде всего почек) и у них повышен риск кумуляции препаратов в организме, что может привести к нежелательным побочным эффектам. Кроме того, у пожилых больных нередко выявляются ожирение и другие метаболические нарушения. Следует учитывать и тот факт, что многие пожилые пациенты могут принимать ацетилсалициловую кислоту (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В свете этих особенностей при выборе иАПФ для лечения пожилых пациентов обоснованное внимание привлекает препарат лизиноприл [8]. Этот препарат отличается рядом особенностей. Лизиноприл не метаболизируется в печени, может применяться у пациентов с различными поражениями печени. Он является единственным гидрофильным ингибитором АПФ, характеризуется низкой липофильностью, объем распределения исключает попадание препарата в жировую ткань, где отсутствует субстрат воздействия – все это делает его препаратом выбора для лечения пациентов с ожирением. Препарат хорошо сочетается как с АСК, так и с НПВП. Эти данные подтверждены в целом ряде исследований, в частности, в исследованиях TROPHY и GISSI–3. Хорошо известны и органопротективные свойства лизиноприла, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и диабетической нефропатией и при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) (исследования EUCLID и SAMPLE). Последнее обстоятельство приобретает у пожилых больных особое значение, т.к. ГЛЖ занимает важное место среди поражений органов–мишеней у пациентов пожилого возраста.
Вариабельность сердечного ритма у пожилых больных с АГ
При оценке эффективности органопротективного эффекта препаратов при лечении пациентов с АГ важно оценивать возможность их влияния на структурные и функциональные параметры сердца. Существует много методов оценки этих параметров.
В последние годы в клиническую практику широко внедряется метод анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), который доказал свою прогностическую значимость при различных вариантах патологии сердца, особенно при инфаркте миокарда (ИМ) и диабетической кардиопатии [9,10]. Считается, что сниженная ВСР является маркером выраженности поражения органа–мишени и риска внезапной смерти [11]. С другой стороны, анализ ВСР дает информацию о вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и в целом о состоянии вегетативной нервной системы (ВНС).
Для определения ВСР используются два метода – временной и спектральный анализ ВСР. Временной анализ можно проводить как при 5–минутной записи ЭКГ, так и при 24–часовом мониторировании. Оцениваются следующие временные показатели ВСР: SDNN (мсек) – стандартное отклонение величин интервалов NN за весь рассматриваемый период; SDANN (мсек) – стандартное отклонение величин усредненных интервалов NN, полученных за все 5–минутные участки, на которые поделен период регистрации; SDNN index (мсек) – среднее значение стандартных отклонений по всем 5–минутным участкам, на которые поделен период наблюдения; NN50 – количество пар последовательных интервалов NN, различающихся более чем на 50 мсек, полученное за весь период записи; PNN50 (%) – процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов NN; TI – триангулярный индекс, оценка формы и параметров гистограммы распределения интервалов NN за исследуемый промежуток времени; RMSSD (мсек) – квадратный корень из суммы квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN. За нормальные показатели ВСР принимаются данные J.T. Bigger et al., 1995, [12] по временным характеристикам ритмограммы для здоровых лиц: SDNN – 141±38 мсек, SDANN index – 127±35 мсек, SDNN index – 54±15 мсек, TI – 37±15, RMSSD – 27±12 мсек, pNN50 – 9±7%.
Спектральный анализ также может проводиться по данным 5–минутной записи или по 24–часовой записи ЭКГ. Этот метод дает информацию о распределении мощности в зависимости от частоты колебаний и позволяет выявить различные компоненты спектра. Определяют спектральную мощность высокочастотного компонента (HF), мощность низкочастотного компонента (LF), мощность ультранизкочастотного компонента (VLF), а также соотношение спектральной мощности низкочастотного и высокочастотного компонентов (LF/HF).
Считается, что тонус парасимпатической нервной системы характеризуют показатели pNN50, RMSSD, HF, а о тонусе симпатической нервной системы можно судить по показателям SDANN, LF, VLF, LF/HF. Общий тонус ВНС наиболее полно отражают показатели TI и SDNN [13].
При АГ значение оценки ВСР изучено недостаточно, в основном с использованием спектрального анализа коротких участков ритмограммы и в большей степени у лиц молодого и среднего возраста [14,15].
На основании обследования 100 пациентов с АГ пожилого возраста (от 55 до 87 лет) нами было установлено, что у таких пациентов имеются признаки снижения суточной временной ВСР. Имелись некоторые отличия показателей ВСР у пациентов с ИСАГ и СДАГ. Больные с СДАГ (табл. 1) имели более низкие показатели ВСР, однако достоверные отличия были обнаружены только по показателям, косвенно отражающим тонус парасимпатического отдела ВНС и состояние барорефлекторной функции (RMSSD, pNN50, NN50). Обнаружена отрицательная корреляция RMSSD с ДАД за сутки и в дневные часы, ВДАД за сутки и в дневные часы, ИВДАД во все исследуемые промежутки. Подобная закономерность отмечена и в отношении pNN50, NN50, а именно по этим показателям ВСР и была обнаружена достоверная разница между больными с ИСАГ и СДАГ. При проведении корреляционного анализа отдельно в группах ИСАГ и СДАГ получены достоверные связи данных показателей только в отношении ДАД. Таким образом, показатели ВСР (RMSSD, NN50, pNN50) у пожилых пациентов с АГ оказались действительно связанными лишь с ДАД и поэтому наибольшее значение имеют при СДАГ. Показатели SDNN, TI, SDANN, SDNN index не зависели от суточных показателей АД (возможно, именно поэтому не было обнаружено достоверных отличий по этим параметрам между ИСАГ и СДАГ).
Было также установлено, что у пожилых больных с АГ индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) положительно коррелировал не только практически со всеми показателями СМАД, но и с характеристиками ВСР. Анализ показателей ВСР в группах пожилых пациентов с ГЛЖ и без ГЛЖ также свидетельствовал о том, что у пациентов с ГЛЖ имеется явная тенденция к снижению ВСР. В группе с ГМЛЖ достоверно более низким был SDNN, который, как известно, является интегральным показателем, характеризующим ВСР в целом, и зависит от воздействия как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС. Следует отметить, что данный показатель рассматривается многими авторами в качестве наиболее значимого предиктора ССЗ и смертности.
Особый интерес представляет возможность использования показателей ВСР для оценки влияния антигипертензивных препаратов и проведения анализа корреляционных связей между динамикой показателей ВСР и гипотензивным эффектом медикаментознзной терапии. Имеются данные о том, что влияние на вариабельность сердечного ритма зависит от выраженности гипотензивного эффекта, что, по мнению некоторых исследователей, связано с барорецепторным рефлексом. Было, однако, показано, что при равноценном гипотензивном эффекте препаратов влияние ингибиторов АПФ на общий тонус ВСР выражено значительней, чем b–блокаторов, блокаторов кальциевых каналов.
Влияние лизиноприла на суточный профиль АД и показатели ВСР у пожилых пациентов с АГ
Все вышеизложенное определило цель и задачи проведенного нами исследования. Мы решили изучить основные характеристики ВСР и АД при параллельном суточном мониторировании пожилых пациентов с АГ и влияние на них антигипертензивной терапии. Для оценки влияния антигипертензивной терапии на суточные параметры АД и ВСР мы использовали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприл (Диротон, фармацевтичкская компания «Гедеон Рихтер», Венгрия) в суточной дозе 10 мг 1 раз утром. Выбор дозы 10 мг в сутки диктовался прежде всего рекомендациями производителя о начальной дозе для лечения мягкой и умеренной АГ.
Критериями включения в исследование явились: возраст старше 55 лет, эссенциальный характер АГ, АГ I–II степени по классификации ВОЗ – МОГ 1999 г., отсутствие регулярного лечения гипотензивными препаратами. Критерии исключения: АГ III степени по классификации ВОЗ – МОГ 1999 г., вторичная АГ, перенесенный ИМ и инсульт, тяжелые нарушения ритма и проводимости по данным анамнеза и мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМЭКГ), необходимость антиангинальной терапии, сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA, хронические заболевания различных органов и систем, значительно влияющие на оценку исследуемых параметров, выраженное ожирение (индекс массы тела > 40 кг/м2), алкогольная зависимость.
В исследование по изучению влияния лизиноприла на суточные параметры АД и ВСР было включено 22 человека, соответствующих критериям включения и исключения (7 больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ), 15 больных с систолодиастолической АГ (СДАГ)). Возраст больных – от 55 до 83 лет (в среднем 66,6±0,7 лет), большинство из них имели различной степени выраженности факторы риска ССЗ. Повторный визит проводился через 8 недель от начала лечения.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием портативных регистраторов ТМ–2421 фирмы AND (Япония). Интервал между измерениями в дневное время составил 15, в ночное – 30 минут. Рассчитывали следующие показатели: среднее систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД) и пульсовое давление (ПД) за сутки, день и ночь; «индекс времени» АД (ИВСАД и ИВДАД) за сутки, день и ночь; вариабельность АД (ВСАД и ВДАД) за сутки, день и ночь; степень ночного снижения или суточный индекс САД и ДАД (СИСАД и СИДАД); величину утреннего подъема САД и ДАД (ВУПСАД и ВУПДАД); скорость утреннего подъема АД (СУПСАД и СУПДАД).
Мониторирование ЭКГ проводили при помощи аппарата DELMAR Avionics (США) на протяжении 24 часов. Анализ ЭКГ осуществлялся по 1–3 модифицированным грудным отведениям (СМ–1, СМ–2, СМ–5). Анализировались частота сердечных сокращений (ЧСС), наличие нарушений ритма и проводимости, наличие диспозиций сегмента ST. Определялись SDNN (мсек); SDANN (мсек); SDNN index (мсек); NN50; PNN50 (%); TI; RMSSD (мсек).
Результаты 8–недельного лечения Диротоном пожилых пациентов с АГ продемонстрировали хороший гипотензивный эффект препарата как у пациентов с ИСАГ, так и у пациентов с СДАГ. После 8 недель лечения отличный гипотензивный эффект у больных с ИСАГ САД был зарегистрирован у 5 больных (71,4%), хороший – у 1 (14,3%), удовлетворительный – у 1 (14,3%).
Анализ динамики показателей СМАД у 7 больных с ИСАГ на фоне терапии лизиноприлом представлен в таблице 2.
Динамика показателей СМАД на фоне монотерапии лизиноприлом у больных с ИСАГ характеризовалась положительным действием препарата. Произошло достоверное снижение среднесуточного и дневного показателя САД. Снижение абсолютных показателей САД сопровождалось достоверным снижением «нагрузки давлением» по ИВСАД. Произошло и снижение показателей ПД (рис. 1).
Для оценки безопасности терапии лизиноприлом пожилых пациентов с ИСАГ был проведен анализ динамики показателей ДАД и гипотонической нагрузки. Монотерапия лизиноприлом на протяжении 8 недель не оказала существенного достоверного влияния на показатели гипотонической нагрузки, что свидетельствовало о безопасности применения данного препарата у данной категории пациентов.
Была также проведена оценка динамики показателей ВСР у 7 больных с ИСАГ на фоне монотерапии лизиноприлом. Оказалось, что на фоне терапии лизиноприлом пожилых больных с ИСАГ ВСР претерпела явные изменения в сторону улучшения. Произошло достоверное увеличение SDNN index (на 22,4%), что косвенно может говорить о снижении активности СНС. Однако другие показатели ВСР, хотя увеличились, но недостоверно. Отсутствие статистической достоверности в отношении влияния на большинство параметров ВСР в данном случае может быть объяснено отсутствием влияния препарата на изначально нормальные цифры ДАД, а увеличение параметров ВСР, косвенно характеризующих тонус ПНС и состояние барорефлекторной функции (RMSSD, pNN50, NN50), связано со снижением ДАД, как было показано в ранее проведенных нами исследованиях.
В группе пожилых больных с СДАГ были получены следующие результаты. У большинства из 15 больных, окончивших лечение, был достигнут гипотензивный эффект. При этом отличный гипотензивный эффект по САД зарегистрирован у 10 (66,7%) больных, хороший – у 2 (13,3%), удовлетворительный – у 1 (6,67%), неудовлетворительный – у 2 (13,3%) больных. По ДАД: отличный – у 8 (53,3%), хороший – у 2 (13,3%), удовлетворительный – у 1 (6,67%), неудовлетворительный – у 4 (26,7%) больных.
Анализ динамики показателей СМАД у 15 больных с СДАГ на фоне терапии лизиноприлом представлен в таблице 3.
Обращает на себя внимание тот факт, что в группе пациентов с СДАГ нами получены статистически достоверные результаты об изменении значительно большего числа показателей СМАД. Выявлено уменьшение как средних значений САД, так и ДАД. ПД достоверно не изменилось, хотя изначально в этой группе больных оно не отличалось от нормы (рис. 2). Произошло достоверное уменьшение показателей «нагрузки давлением» за сутки в целом, в период бодрствования и сна.
При анализе ВСР у 15 больных с СДАГ на фоне лечения лизиноприлом (табл. 4) было обнаружено существенное статистически достоверное улучшение всех показателей.
Направление изменений показателей ВСР свидетельствовало об уменьшении автономного дисбаланса при СДАГ при лечении ИАПФ, на что есть указания в работах и других авторов. Причем увеличение таких показателей ВСР, как RMSSD, pNN50, NN50, было связано со снижением ДАД, а SDNN, SDANN, TI, SDANN index – со снижением САД.
Таким образом, мы пришли к заключению о том, что лечение пожилых больных артериальной гипертензией лизиноприлом высокоэффективно, как в группе пациентов с ИСАГ, так и в группе пациентов с СДАГ. Лечение пожилых пациентов с ИСАГ лизиноприлом не сопровождается увеличением гипотонической нагрузки, так как отсутствует влияние лизиноприла на нормальные значения ДАД, что в данном случае является положительной характеристикой этого препарата. Особенно эффективен лизиноприл при лечении пожилых пациентов с СДАГ. Его применение у таких больных приводит к существенному снижению как САД, так и ДАД, а также всех показателей нагрузки давлением, что совершенно необходимо для контроля АД у таких больных. Кроме того, нами обнаружено, что монотерапия лизиноприлом у пожилых больных с АГ приводит к улучшению вегетативной регуляции сердечной деятельности, что выражается в повышении показателей ВСР. Снижение САД способствует повышению таких показателей вариабельности ритма, как SDNN, SDANN, TI, SDNN index, а снижение ДАД повышению RMSSD, pNN50, NN50. Степень положительного влияния лизиноприла на вариабельность сердечного ритма коррелирует с выраженностью гипотензивного эффекта.

Литература
1. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: МИА, 2002: 446 с.
2. Stokes J., Kannel W., Wolf P. et al. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham study: 30 years of follow–up. Hypertension., 1989, 13 ( suppl. 1 ), 13–18
3. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension in the Elderly Program ( SHEP ). JAMA, 1991, 265, 3266–3264.
4. 2003 European Society of hypertension – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, 1011–1053.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004. Приложение, 1–19.
6. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ: от снижения артериального давления до профилактики осложнений и улучшения прогноза. Сердце, 2002, 1(4).
7. Постникова С.Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. РМЖ, 2004,12(7), 496–500.
8. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп. CONSILIUM MEDICUM, 2004, 6(12), 880–887.
9. Gerritsen J., Dekker J.M., TenVoorde B.J. et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, espeсially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn study. Diabetes Care. 2001; 24 (10): 1793–1798.
10. Loricchio M.L., Borghi A., Rusticali G. et al. Heart rate variability, coronary morphology and prognosis of unstable angina. Eur Heart J. 1995; 16, (abstr. suppl.): 471.
11. Соколов С.Ф., Малкина Т.А. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца. Сердце. 2001; 2: 72–76.
12. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. RR variability in healthy, middle–aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. Circulation. 1995; 7: 1936–1943.
13. Pumprla Jiri, Howorka K., Groves D. et al. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis and practical applications. Int. J. Cardiol. 2002; 84: 1–14.
14. Черненкова Е.А., Черненков Р.А., Жуков Г.В.и др. Анализ вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью. Вестник аритмологии. 2000; 17: 78–79.
15. Matveev M., Prokopova R. Diagnostic value of the RR–variability for mild hypertension. Physiol. Meas. 2002; 23 (4): 671–682.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak