Время для переоценки места карбапенемов при нозокомиальных инфекциях

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 18.03.2006 стр. 376
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Яковлев С.В. Время для переоценки места карбапенемов при нозокомиальных инфекциях // РМЖ. 2006. №5. С. 376

Нозокомиальные инфекции представляют серьезную проблему современной медицины и оказывают существенное влияние на прогноз и исходы заболеваний. Показано, что нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3]. Сложности антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций во многом обусловлены глобальным ростом резистентности госпитальной микрофлоры, отмеченным в последние 10–15 лет во всех странах мира.

На основании многочисленных исследований было установлено, что в 40–60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций является неадекватной [4–5]. Неадекватная стартовая эмпирическая терапия в большинстве случаев объясняется полирезистентными возбудителями, что существенно затрудняет подбор эффективных режимов терапии [6–7]. Кроме того, было показано, что неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения. В частности, при нозокомиальной пневмонии летальность в случае неадекватной стартовой терапии в 2,5–3 раза выше, чем при адекватной [5, 8–9].
Наиболее актуальными возбудителями всех нозокомиальных инфекций (кроме ангиогенных) и сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы семейства энтеробактерий (Enterobacteriaceae) и неферментирующие бактерии, к которым относятся Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Клинически важно, что в настоящее время эти возбудители характеризуются высоким уровнем устойчивости ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра, которые обычно назначаются для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны). По данным многолетнего мониторинга антибиотикорезистентности в Европе (программа MYSTIC) за последние годы существенно увеличилась частота резистентных штаммов грамотрицательных бактерий прежде всего к цефалоспоринам III поколения, ингибитор–защищенным b–лактамам, фторхинолонам [10]. Так, уровень резистентности нозокомиальных штаммов E. coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa и Acinetobacter baumanii в Восточной Европе к цефтазидиму составляет 20, 48, 52 и 77%, к пиперациллин/тазобактаму – 21, 46, 37 и 79%, к ципрофлоксацину – 37, 26, 51 и 75% соответственно.
В ряде исследований показано, что устойчивость грамотрицательных бактерий непосредственно влияет на результаты лечения. Возникновение устойчивости у нозокомиальных штаммов Enterobacter spp. к цефалоспоринам III поколения сопровождается достоверным увеличением летальности (относительный риск – RR = 5,02), а также длительности госпитализации и стоимости лечения в 1,5 раза [7]. Сходные результаты показаны для инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими b–лактамазы расширенного спектра (БЛРС): увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза [11]. Возникновение устойчивости у P. aeruginosa на фоне антибактериальной терапии сопровождалось трехкратным повышением риска летальности от инфекции (p=0,02) и девятикратным повышением риска развития вторичной бактериемии (p<0,001), при этом средняя длительность стационарного лечения увеличилась на 5,7 дней [12]. Таким образом, получены убедительные данные, что возникновение устойчивости у грамотрицательных бактерий сопровождается снижением клинической эффективности антибиотиков широкого спектра, наиболее часто используемых для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, прежде всего цефалоспоринов III поколения.
В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b–лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют БЛРС, способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b–лактамазы класса С (AmpC).
БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b–лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям. Благодаря плазмидной локализации генов, распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций приняло угрожающий характер.
Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. Частота БЛРС–продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. Однако многочисленные исследования свидетельствуют о драматическом увеличении за последние 10 лет превалирования в ОРИТ продуцентов БЛРС практически во всех регионах мира [13]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC в Европе наибольшая частота БЛРС в ОРИТ отмечается в России, Польше и Турции.
Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС.
В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС–продуцирующими бактериями (табл. 1) [14].
Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения, часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам и к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор–защищенные b–лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) и цефалоспорины IV поколения (цефепим), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D. Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина. В то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [15]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [16]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается.
В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические данные, позволяющие сформулировать взвешенные рекомендации по антибактериальной терапии инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [17–19]:
• Не назначать цефалоспорины III поколения, даже в случае сохранения к ним чувствительности in vitro.
• Наиболее надежными антибиотиками являются карбапенемы.
• Активность против продуцентов БЛРС у цефепима и ингибитор–защищенных b–лактамов (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) вариабельна и во многом определяется типом b–лактамаз – TEM, SHV или CTX–M. Применение этих антибиотиков возможно только при документированной чувствительности к ним in vitro. Следует помнить об инокулюм эффекте, то есть снижении эффективности этих антибиотиков при увеличении количества микроорганизмов, поэтому при тяжелых инфекциях все–таки более надежный клинический эффект следует ожидать при назначении карбапенемов.
Хромосомные b–лактамазы класса С (АмрС) кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому (в отличие от плазмидных БЛРС) обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов III поколения или рецидивы инфекции при применении этих препаратов.
Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b–лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa.
Хромосомные b–лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b–лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b–лактамазы являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна.
Клиническое значение неферментирующих грамотрицательных бактерий в этиологии нозокомиальных инфекций в ОРИТ увеличилось в последние годы. Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных локального мониторинга антибиотикочувствительности возбудителей инфекций в ОРИТ. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами, за исключением больных с иммунодефицитом. Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра.
Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Установлено, что определенные клинические ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 2).
P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности, инфекции, ей вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым, иногда молниеносным течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [20].
Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b–лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко.
У P. aeruginosa выявляются различные типы b–лактамаз. Индуцибельные хромосомные b–лактамазы наиболее характерны для синегнойной палочки и обусловливают устойчивость к цефалоспориновым антибиотикам. В случае гиперпродукции хромосомных AmpC b–лактамаз наблюдается устойчивость к цефалоспоринам I–III поколений и ингибитор–защищенным b–лактамам, в то же время сохраняется чувствительность к карбапенемам и цефепиму. Плазмидные b–лактамазы типа PSE–1 и PSE–2 обусловливают устойчивость к некоторым b–лактамам, но всегда чувствительны к карбапенемам, цефтазидиму, цефепиму, азтреонаму. В то же время ферменты класса OXA–31 инактивируют цефепим (но не цефтазидим) и могут частично инактивировать карбапенемы. Металло–b–лактамазы IMP и VIM гидролизуют практически все b–лактамы, включая карбапенемы, за исключением азтреонама [13,21].
Активация эффлюксных насосов (MexAB–OprM) у синегнойной палочки снижает активность фторхинолонов, цефалоспоринов и в некоторой степени меропенема. Утрата поринового канала OprD2 сопровождается возникновением устойчивости к имипенему и снижением чувствительности к меропенему.
Вследствие наличия у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам (за исключением полимиксина). Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость применения максимальных доз антибиотиков и иногда назначения комбинированной терапии.
Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам между стационарами. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно.
По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC) наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [22]. В нашей стране наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к антипсевдомонадным цефалоспоринам III–IV поколений, меропенему и амикацину (в среднем <10%); несколько более высокий уровень наблюдается к имипенему и ципрофлоксацину; устойчивость к гентамицину обычно высокая (>50%) [23,24].
Надежные рекомендации по лечению псевдомонадных инфекций представить сложно, так как практически отсутствуют контролируемые клинические исследования и отмечается достаточно большая вариабельность в уровне устойчивости P. aeruginosa в различных регионах. Кроме того, для P. aeruginosa характерно быстрое формирование устойчивости на фоне антибактериальной терапии, что наблюдается в 10–53% [13]. Частота развития устойчивости зависит от типа антипсевдомонадного антибиотика и его дозы. В частности, риск развития устойчивости выше на фоне применения имипенема, чем других антипсевдомонадных b–лактамов [25,26]. Вместе с тем применение меропенема ассоциируется с меньшим риском развития устойчивости P. aeruginosa по сравнению с имипенемом из–за его более высокой природной антипсевдомонадной активности и потому, что резистентность развивается только при двух мутациях – активации эффлюксного насоса и утрате поринового канала (для устойчивости к имипенему достаточно одной мутации, приводящей к утрате поринового канала) [21].
Многие эксперты рекомендуют для лечения псевдомонадных инфекций использовать комбинацию двух антибиотиков, но хорошей доказательной базы, подтверждающей это утверждение, нет. Однако есть исследования о снижении риска возникновения устойчивости P. aeruginosa при комбинированной терапии [27].
Наибольшие сложности представляют практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций, вызванных панрезистентными штаммами P. aeruginosa. В этих ситуациях наиболее обоснованной является рекомендация по определению МПК этих штаммов и назначение антибиотика, к которому уровень устойчивости менее выражен. Однако в клинической практике определение МПК не всегда доступно. По нашему мнению, при инфекциях, вызванных панрезистентными штаммами P. aeruginosa, наиболее обоснованным будет применение комбинированных режимов терапии с включением антибиотиков в максимальных дозах, к которым отмечается невысокий уровень устойчивости (например, комбинация b–лактама, аминогликозида и фторхинолона). В качестве примера таких комбинаций можно привести следующие:
Меронем 1 г с интервалом 6–8 ч, вместо меропенема можно цефепим 2 г с интервалом 8 ч + амикацин 15-20 мг/кг в сутки + ципрофлоксацин 400 мг с интервалом 8 ч. Альтернативой ципрофлоксацину является левофлоксацин (500 мг с интервалом 12 ч).
Сходное мнение высказывают и другие специалисты [13,28]. С позиций фармакодинамики вероятность достижения бактерицидного эффекта b–лактамов против P. aeruginosa увеличивается при введении каждой дозы антибиотика в виде продленных 3–часовых инфузий.
Ацинетобактерии являются маловирулентными микроорганизмами и, как правило, вызывают суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию. На фоне применения антибиотиков широкого спектра происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводиться с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма также характерно развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения. В последние годы стали выявляться штаммы A. baumanii, продуцирующие металлоэнзимы (IMP и VIM b–лактамазы), гидролизующие все b–лактамные антибиотики за исключением азтреонама [13].
Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом – ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Наименьшая частота устойчивых штаммов A. baumanii отмечается к имипенему и меропенему (в пределах 10%). Из комбинированных с ингибитором препаратов предпочтительнее выглядит цефоперазон/сульбактам на основании данных о чувствительности in vitro. Эффективность других режимов терапии (цефтазидим или цефепим + амикацин, тикарциллин/клавуланат, ципрофлоксацин) менее надежна. При лечении инфекций, вызванных A. baumanii, любой из режимов терапии может быть дополнен аминогликозидом (амикацином или тобрамицином).
Заключение. Антибиотикорезистентность среди грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций является в настоящее время глобальной проблемой, существенно лимитирующей эффективность стандартных режимов эмпирической терапии, прежде всего цефалоспоринов и фторхинолонов. Наибольшую надежность против полирезистентных микроорганизмов в настоящее время сохраняют только карбапенемы (табл. 3).
Современные тенденции антибиотикорезистентности диктуют целесообразность изменений рекомендаций по эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Стратегия антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, направленная на применение на первом этапе лечения максимально эффективных режимов, приводит к ограничению распространения резистентных штаммов в отделении, сдерживанию антибиотикорезистентности и повышению эффективности лечения [29,30]. В этой связи выглядят обоснованными рекомендации по назначению карбапенемов на более ранних этапах эмпирической терапии, в частности, при неэффективности стартовых режимов лечения [31]. При тяжелых инфекциях целесообразно начинать эмпирическую терапию с карбапенемов, так как в этом случае достоверно улучшается прогноз заболевания [32].
Клинические исследования убедительно подтверждают эти рекомендации: применение карбапенемов в качестве стартовой эмпирической терапии нозокомиальных инфекций достоверно улучшает результаты лечения и снижает летальность [6,33]. Имипенем и меропенем характеризуются одинаковой эффективностью в отношении Enterobacteriaceae и Acinetobacter spp., в то же время меропенем имеет преимущества против P. aeruginosa как по природной активности, так и в меньшем риске развития устойчивости на фоне лечения. В мета–анализе 27 сравнительных исследований имипенема и меропенема, опубликованном в 2005 году, была показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема при лечении серьезных инфекций, а также меньшая частота побочных эффектов [34].
В настоящее время, в ситуации глобального распространения резистентных штаммов микроорганизмов в стационаре, оправдано более широкое назначение карбапенемов для эмпирической терапии таких заболеваний, как вентилятор-ассоциированная пневмония, тяжелый хирургический сепсис, перитонит, тяжелый панкреатит, что находит отражение в последних практических рекомендациях, как зарубежных, так и отечественных [35–39].

Литература
1. Vincent JL, Bihardi DJ, Suter PM, et al. JAMA 1995;274(8):639–44.
2. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Crit Care Med 1999;27(5):887–92.
3. Rello J, Ollendorf DA, Oster G, et al. Chest 2002;122(6):2115–22.
4. Kollef MH. Drugs 2003;63(20):2157–68.
5. Kolef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131–8.
6. Trouillet J–L, Chastre J, Vuagnat A, et al. Am J respire Crit care Med 1998;157(2):531–9.
7. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM, Carmelli Y. Arch Intern Med 2002;162(1):185–90.
8. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Chest 1997;111:676–85.
9. Iregui M, Ward S, Sherman G, et al. Chest 2002;122:262–8.
10. Masterton RG, Kuti JL, Turner PJ, Nicolau DP. J Antimicrob Chemother 2005;55(1):71–7.
11. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162–71.
12. Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW, Samore MH. Arch Intern Med 1999;159:1127–32.
13. Clark NM, Patterson J, Lynch JP. Curr Opin Crit Care 2003;9:413–23.
14. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl 2): 2–6.
15. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.
16. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. J infect Dis 1996; 174: 529–36.
17. Paterson J. Semin Resp Crit Care Med 2003;24:79–87.
18. Wong–Beringer A, Hindler J, Loeloff M, et al. Clin Infect Dis 2002;34:135–46.
19. Paterson DL. Clin Microbiol infect 2000;6:460–3.
20. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. – pp.1980–2003.
21. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634–40.
22. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229–33.
23. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У., и др. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; т.5, №1: с. 35–46.
24. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В., и др. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; т.5, №3: с. 259–74.
25. Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2001;47:247–50.
26. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulus GM, et al. Antimicrob Agents Chemother 1999 ;43 :1379–82.
27. El Amari EB, Chamot E, Auckenthaler R, et al. Clin Infect Dis 2001 ; 33 :1859–64.
28. Song W, Woo HJ, Kim JS, et al. Int J Antimicrob Agents 2003 ;21 :8–12.
29. Kollef MH. Clin Infect Dis 2003;36:1119–21.
30. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, et al. Crit Care Med 2001;29:1109–15.
31. Brink AJ, Feldman C, Grolman DC, et al. South Afr Med J 2004;94(10):857–61.
32. Kollef MH. Respir Care 2004;49(12):1530–1541.
33. Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В. и др. Клиническая фармакология и терапия 2006 г. [в печати].
34. Edwards SJ, Emmas CE, Campbell HE. Curr Med Res Opin 2005;21(5):785–94.
35. Нозокомиальная пневмония в хирургии. Методические рекомендации. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., и др. Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ). Москва, 2004 г.
36. Сепсис в начале XXI века: классификация, клинико–диагностическая концепция и лечение. Методические рекомендации. Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ). Москва, 2004 г.
37. Solomkin JS, Mazuski JE, Baron EJ, et al. Clin Infect Dis 2003; 37:997–1005.
38. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Л.С.Страчунский и др. Утверждены МЗ и СР России 15 марта 2005 г. – 54 с.
39. Guidelines for the management of adults with hospital–acquired, ventilator–associated, and healthcare–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):388–416.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak