string(5) "19219"

Проблема сахарного диабета во всем мире остается актуальной, несмотря на значительные успехи клинической и экспериментальной диабетологии, достигнутые за последние 20 лет. Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться и, по данным экспертов ВОЗ к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. – 300 млн. больных сахарным диабетом, из которых около 90% приходится на больных диабетом 2 типа. Как указывает Z.T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн. больных, страдающих сахарным диабетом; 5 млн. человек имеют недиагностированные формы диабета, а 41 млн. жителей США имеют предиабет. Увеличение частоты и распространенности сахарного диабета и его поздних осложнений сопровождается растущими расходами, связанными как с лечением сахарного диабета, так и его осложнений. Так, общие расходы, связанные с сахарным диабетом, в США составляют ежегодно 132 млрд. долларов [2], а в Европе – 29 млрд. евро [3]. При этом большая часть всех средств, расходуемых на диабет, приходится на лечение и реабилитацию поздних сосудистых его осложнений. Несмотря на это у 75% больных диабетом причиной высокой летальности являются сердечно–сосудистые заболевания, что объясняется недостаточным контролем углеводного обмена, нарушение которого является основной причиной развития сосудистых осложнений. Исследования показывают, что только у 37% в США [4] и у 31% больных в Европе [5] сохраняются на протяжении длительного времени показатели компенсации углеводного обмена (уровень HbA1c 6,5% или менее), соответствующие рекомендациям IDF и ADA [6], тогда как у остальных (более 60% больных) течение сахарного диабета остается декомпенсированным, что создает благоприятные условия для формирования и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета. В опубликованном в 2005 г. IDF «Общем руководстве по лечению сахарного диабета 2 типа» еще раз подчеркивается необходимость поддержания HbA1c на уровне 6,5% или ниже, что сводит к минимуму опасность возникновения сосудистых осложнений диабета. Мониторинг гликемического контроля заключается в определении содержания HbA1c в крови каждые 3–6 мес. Это достигается применением метформина, сульфонилмочевинных препаратов и тиазолидиндионов, которые следует применять как в качестве монотерапии, так и с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Более того, тиазолидиндионы, помимо сахароснижающего действия, обладают рядом дополнительных эффектов, способствующих снижению риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. В этой связи IDF рекомендует предусмотреть в национальных стандартах лечения сахарного диабета 2 типа наличие хотя бы одного препарата из группы тиазолидиндионов.
Сахарный диабет 2 типа обусловлен двумя основными факторами: инсулиновой резистентностью и недостаточной функцией b–клеток [7]. Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения и эффективность применяемой терапии.
Однако основным компонентом патогенеза сахарного диабета 2 типа является инсулиновая резистентность, наличие которой способствует повышенному образованию глюкозы печенью и снижению инсулино–опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями. Установлено, что инсулиновая резистентность при сахарном диабете 2 типа первична. Несмотря на это, нормальное состояние обмена углеводов в организме в течение длительного времени (годы и десятки лет) обеспечивается за счет повышенной секреции инсулина b–клетками островков поджелудочной железы. Длительность такой компенсаторной функции островкового аппарата поджелудочной железы зависит от наличия определенных генетических и многочисленных внешнесредовых факторов. Снижение способности b–клеток к адекватной секреции инсулина сопровождается развитием нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и сахарного диабета.
До последнего времени алгоритм лечения сахарного диабета включал: диету, физическую активность, обучение больного и контроль углеводного обмена, применение секретогенов – препаратов, усиливающих секрецию инсулина (сульфонилмочевинные препараты) и бигуанидов (метформин), обладающих антигипергликемическим действием и не влияющих на секрецию инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы. За последние 7–9 лет в клиническую практику были внедрены секретогены несульфонилмочевинной группы – глиниды – производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия и получившие в этой связи название – прандиальные регуляторы, а также глитазоны или тиазолидиндионы, или сенситайзеры инсулина, основной терапевтический эффект которых связан с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и увеличением поглощения глюкозы периферическими тканями [7].
Тиазолидиндионы или глитазоны являются уникальными соединениями, влияющими на одну из основных причин развития заболевания – на состояние степени выраженности инсулиновой резистентности, являющейся физиологическим дефектом при сахарном диабете 2 типа, что сопровождается выраженным улучшением состояния углеводного обмена. Глитазоны относятся к агонистам ядерных g–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR–g). Биологический эффект такого влияния глитазонов проявляется улучшением биологического действия инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. Активирование PPAR–g cопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами, как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, принимающие участие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свертывающей системы и воспалительного ответа организма. Глитазоны повышают неокислительное распределение глюкозы в тканях, увеличивают синтез триглицеридов и обмен неэстерифицированных или свободных жирных кислот (НЭЖК или СЖК). Они обладают также умеренным антигипертензивным действием, изменяют профиль липидов в сыворотке крови, повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижая концентрацию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и увеличивая содержание более крупных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих менее выраженным атерогенным эффектом, снижая уровень триглицеридов и улучшая гемореологические показатели, что сопровождается снижением риска развития сосудистых осложнений диабета (табл. 1).
В этой связи глитазоны имеют определенные преимущества перед другими сахароснижающими препаратами. К препаратам этой группы относятся росиглитазон, троглитазон и пиоглитазон (рис. 1).
Как отмечалось выше, механизм действия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодействовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных g–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg), играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным Х рецептором PPARg комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскрипционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами–мишенями для PPARg являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспортирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР–2).
Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARg обеспечивает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эта координирующая роль осуществляется в тесной кооперации с другими факторами транскрипции [8]. Имеется предположение, что, помимо регуляции экспрессии генов, тиазолидиндионы взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют тем самым экспрессии некоторых генов, кодирующих белки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, тиазолидиндионы участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (ФНО–a, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития. Контроль и участие PPARg в механизмах инсулиновой резистентности представлен на рисунке 2.
Установлено, что механизм сахароснижающего и липидснижающего действия тиазолидиндионов обусловлен, как отмечалось выше, их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор–g (PPARg). PPARa, PPARg и PPARd относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза. Ген PPARg ряда млекопитающих, включая человека, локализован на 3–й хромосоме (локус 3р25). Известны три изоформы продукта указанного гена – PPARg–1, PPARg–2 и PPARg–3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARg–1, тогда как PPARg–2 – преимущественно в жировой ткани, а PPARg–3 – в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника.
Результаты большинства проведенных исследований поддерживают обшепринятую точку зрения, что PPARg опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARg. Так, B. Brunmair и соавт. [9] показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т–174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой (в течение 30 минут) стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отсутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО2. При этом два других агониста PPARg рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT–501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали.
PPARg является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP–1), в адипоцитах. Активация PPARg сопровождается ингибированием экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARg животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухолей–a (ФНО–a), который способствует развитию инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARg регулируют экспрессию митохондриальных белков 1, 2 и 3 типа, разобщающих окислительное фосфорилирование, и вызывает также экспрессию сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из препаратов этой группы, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно – вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.
С учетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, приводя к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [10]. В недавно опубликованной работе van Harmelen и соавт. [11] четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипоцитов через 16 дней инкубации количество мРНК лептина и его секреция повышалась в 2–6 раз выше в подкожно–жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норадреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника по сравнению с подкожно–жировой тканью.
Не менее важными вопросами современной диабетологии является поиск методических подходов и лекарственных средств, позволяющих осуществлять профилактику сахарного диабета, что позволило бы остановить неинфекционную эпидемию сахарного диабета. За последние годы было проведено несколько проспективных исследований, показавших, что изменение образа жизни в сочетании с регулярной физической нагрузкой, а также применение метформина и тиазолидиндионов достоверно снижают риск развития СД 2 типа. При этом применение метформина снижает риск развития сахарного диабета почти на 30%, что несколько ниже по сравнению с нормализацией образа жизни (диета в сочетании с физической активностью), способствующей снижению массы тела [12], тогда как применение тиазолидиндионов уменьшает этот риск более чем на 50% (исследование TRIPOD [13] и исследование DPP [14]). Более выраженное влияние глитазонов на снижение риска развития сахарного диабета 2 типа по сравнению с метформином, вероятно, обусловлено тем, что эта группа препаратов улучшает не только чувствительность периферических тканей к инсулину, но и функциональную активность b–клеток островков поджелудочной железы. Более точный ответ на механизм профилактики сахарного диабета, связанной с применением глитазонов, будет получен после завершения исследования DREAM [15] в 2007 году.
Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влиянием на углеводный и липидный обмены, что позволяло некоторым исследователям говорить о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследования, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их действия. Так, T.P. Ciaraldi и соавт. [16] установили, что у больных сахарным диабетом 2 типа, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в подкожно–жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повышалось содержание лептина в сыворотке крови, тогда как масса тела у больных, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался объем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сыворотке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределение глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона – на 44% по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание мРНК ГЛЮТ–4 или белков ГЛЮТ–4 не изменялось, тогда как после терапии троглитазоном количество белка ГЛЮТ–4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под влиянием троглитазона увеличивалось на 170% инсулинстимулированное фосфорилирование серинкиназы Akt (протеинкиназа В), а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты проведенных исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ–4 и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется увеличением распространения глюкозы во все ткани организма. Очень близкие результаты были получены K.A. Virtanen и соавт. [17], которые изучали влияние росиглитазона (4 мг 2 раза в сутки) и метформина (1 г 2 раза в сутки) у больных СД 2 типа. Поглощение глюкозы в организме определялось позитронно–эмиссионной томографией с использованием 2–[18F]фтор–2–деоксиглюкозы, а количество жировых депо с помощью МРТ. Под влиянием монотерапии росиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями организма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон, не изменялась, тогда как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне приема терапии росиглитазоном (Авандия) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина – на 17%. Учитывая, что висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, то и поглощение глюкозы этими жировыми депо оставалось также без изменений. Однако под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в неабдоминальной подкожной жировой ткани, что позволяет объяснить улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опосредованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшалась чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целом в организме.
Клиническое применение тиазолидиндионов показывает, что одним из нежелательных или побочных влияний указанных препаратов является увеличение и без того повышенной массы тела пациентов. Однако, как показали специально проведенные исследования, увеличение массы тела при их применении происходит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет высоко статистически достоверное влияние на степень выраженности инсулиновой резистентности и повышенного риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных СД 2 типа на терапии глитазонами, происходит за счет подкожного жирового депо. Так, D.E. Kelley и соавт. [18] установили, что на фоне приема росиглитазона при умеренном увеличении массы тела отмечалось уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний.
Таким образом, тиазолидиндионы (сенситайзеры или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARg, которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных с диабетом, так и у больных СД 2 типа.
Получено достаточное количество экспериментальных и клинических данных по идентификации механизмов, посредством которых глитазоны повышают чувствительность к инсулину. Однако некоторые вопросы остаются нерешенными, в частности – почему глитазоны, оказывая основное влияние на экспрессию рецепторов в жировой ткани, приводят к повышению чувствительности к инсулину и в других тканях? Действительно, содержание PPARg в жировой ткани в 10–100 выше, чем в других тканях–мишенях для инсулина (мышцы и печень). Однако и в этих тканях под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARg. Поэтому под влиянием глитазонов и в других (нежировых) тканях организма значительно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредственном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме; так, глитазоны усиливают экспрессию гена ГЛЮТ–4, основного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPARg, увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сторону преобладания первых, которые имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами.
Жировая ткань является местом синтеза значительного количества гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся: лептин, пантофизин, резистин, фактор некроза опухолей–a (ФНО–a), адипонектин, висфатин, внутриадипоцитные альтернативные белки (Адипсин, С3, В), внутриадипоцитный белок 30 kD (ACRP30), белок, стимулирующий ацетилирование (ASP), липопротеиновая липаза (LPL), белок, переносящий эфиры холестерина, аполипопротеин Е (Apo E), белок, связывающий ретинол, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкин–6, ангиотензиноген, ингибитор–1 типа активатора плазминогена (PAI–1), b–трансформирующий фактор роста (TGF–b), фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор роста–1 (IGF–1), монобутирин, белки 1, 2 и 3 типа, разобщающие окислительное фосфорилирование, синтез индуцированного NO, который повышает уровень СЖК, инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию, простациклин (PgI2), белки острой фазы (гаптоглобин, a1–кислый гликопротеин), белки внеклеточного матрикса (коллаген 1, 3, 4 и 6 типа, фибронектин; остеонектин; ламинин; матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типа, эстрогены (р450–ароматаза конвертирует андростендион в эстрон), 17–b–гидроксистероидная оксидоредуктаза, аgouti сигнальный белок и др., большинство из которых влияют на повышение степени выраженности инсулиновой резистентности.
Из внедренных в клиническую практику глитазонов в настоящее время применяются только росиглитазон (Авандия) и пиоглитазон. Троглитазон исключен из списка препаратов, разрешенных для широкого применения, из–за наличия у этого препарата гепатотоксичности. Так, за 2 года его клинического применения (с 1997 г. до марта 1999 г.) было опубликовано 43 наблюдения развития на фоне его приема острой печеночной недостаточности. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 больных осложнение закончилось летальным исходом.
Что касается гепатотоксичности пиоглитазона и росиглитазона из группы тиазолидиндионов, то эти препараты практически лишены побочного влияния на функцию печени. Тем не менее, всем больным до назначения приема препаратов из группы тиазолидиндионов необходимо обязательно определение активности АСТ, АЛТ и других биохимических показателей функции печени (щелочная фосфатаза, билирубин и др.) с последующим их контролем в случае необходимости.
Росиглитазон (Авандия) быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, биодоступность которого составляет от 86 до 106%, в среднем – 99% [19]. Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию Авандии в желудочно–кишечном тракте. После всасывания из кишечника, около 99,8% росиглитазона комплексируется с белками плазмы (в основном с альбумином). Максимальная концентрация препарата в плазме (Смакс) – около 152 ммоль/л, время максимальной концентрации (Тмакс) – около 1 часа, период полувыведения (t1/2) – 3–4 часа. Эти показатели не зависят от дозы препарата и не получены данные, свидетельствующие о возможном накоплении препарата в организме человека.
Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем N–деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами, при участии ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно, – CYP2C8 и в меньшей степени – CYP2C9, не угнетая при этом другие изоферменты системы цитохрома Р450, включая CYP3A4 [20]. Основным метаболитом росиглитазона является неактивный парагидроксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками.
Средний объем распределения составляет около 14 л, а клиренс – 3 л/ч. Около 64% росиглитазона экскретируется почками и 25% – через желудочно–кишечный тракт. Как уже отмечалось, прием пищи не влияет на его метаболизм, поэтому препарат можно принимать во внутрь вне зависимости от времени приема пищи [21]. Фармакокинетика росиглитазона не изменяется как у больных с почечной недостаточностью [22], так и у больных, находящихся на гемодиализе [23]. Однако при выраженных и значительных нарушениях функции печени отмечается более высокое Смакс и удлинение периода полувыведения препарата [24], что не позволяет рекомендовать клиническое применение росиглитазона у больных сахарным диабетом в сочетании с умеренными и тяжелыми изменениями функции печени. Росиглитазон не влияет на фармакокинетику метформина, дигоксина, нифедипина и других препаратов, таких как варфарин, ранитидин, паклитаксел, этинилэстрадиол, норэтиндрон, а также лекарственных веществ, применяемых в лечении СД 2 типа (пероральные сахароснижающие препараты, акарбоза, аторвастатин, фибраты). Установлено, что при терапевтических концентрациях росиглитазона в крови отсутствует статистически значимое угнетение других изоферментов системы Р450, включая CYP3A4. Представленное является свидетельством того, что у большинства больных, получающих росиглитазон, имеется низкая вероятность его взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами.
Структурно и, в частности, своей боковой цепью, росиглитазон значительно отличается от других представителей группы тиазолидиндионов (рис. 1), которые оказывают сахароснижающее действие посредством повышения чувствительности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, при отсутствии прямого влияния на стимуляцию секреции инсулина b–клетками островка поджелудочной железы. Росиглитазон является высокоселективным PPARg агонистом, и его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз – у пиоглитазона.
Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3Т3–L1 или адипоцитах человека [25] показали, что йодированный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам РРARg, и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа росиглитазона с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный росиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных) и 10 нмоль/л (для человеческих адипоцитов), тогда как у метформина отсутствует способность его комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. Причем у росиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплексированию с рецептором еще ниже, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo (диабетические и «ожирелые» мыши) также показывает, что исходя из их относительной сахароснижающей активности препараты следует распределить следующим образом: росиглитазон Ґ пиоглитазон Ґ троглитазон [25].
Росиглитазон оказывает влияние (прямое или опосредованное) на секреторную активность b–клеток. C. Yang и соавт. [26] показали, что росиглитазон в дозе 0,045–4,5 ммоль/л стимулировал секрецию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как первую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось как при концентрации глюкозы 6 ммоль/л, так и при концентрации – 10 ммоль/л. Это влияние росиглитазона достоверно угнеталось применением ингибитора (LY294002), который специфически блокирует действие фосфатидилинозитол 3–киназы. Потенцирующее влияние росиглитазона на вторую фазу секреции инсулина может быть как следствием повышения экспрессии транспортеров глюкозы – ГЛЮТ–2 [27], количество которых увеличивается под влиянием росиглитазона и 9–cis ретиноевой кислоты, так и стимулирующим его влиянием на экспрессию белков фосфатидилинозитол 3–киназы. Не исключается, что росиглитазон способствует экспресии генов ГЛЮТ–2 и фосфатидилинозитол 3–киназы. Данные, полученные C. Yang и соавт. [26], четко продемонстрировали прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, причем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росиглитазон и глюкоза стимулируют секрецию инсулина в b–клетках различными механизмами. Интересным являются наблюдения L. Chao и соавт. [28], которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью (но при отсутствии у них жировой ткани) назначение росиглитазона восстанавливало нарушенный липидный обмен, тогда как изменения углеводного обмена и секреции инсулина оставались без изменений. Эти исследования являются свидетельством того, что наличие жировой ткани в организме необходимо для проявления антидиабетических эффектов росиглитазона, но не для коррекции нарушений обмена липидов.
Росиглитазон (Авандия), как и другие препараты из группы тиазолидиндионов, способствует увеличению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения подкожно–жирового депо, при этом снижается количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии [29]. Однако это побочное действие росиглитазона может быть уменьшено или даже полностью нивелировано при одновременном применении у больных низкокалорийной диеты [30].
Увеличение массы тела, наблюдаемое на фоне терапии глитазонами может быть следствием развития отеков, которые встречаются и при применении других антидиабетических препаратов. Отеки на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3–5% больных, но их частота увеличивается при комбинированном их использовании с другими сахароснижающими препаратами. Так, по данным R.W. Nesto и соавт. [31], при монотерапии пиоглитазона отеки встречаются у 4,8% (1,2% – плацебо); на терапии росиглитазона – 4,8% (1,3% – плацебо); на терапии пиоглитазоном в комбинации с препаратами сульфонилмочевины – 7,5% (2,1% – препараты сульфонилмочевины); на терапии росиглитазоном в комбинации с препаратами сульфонилмочевины – 4,0% (2,2% – препараты сульфонилмочевины); на терапии пиоглитазоном в сочетании с метформином – 6% (2,5% – метформин) – на терапии росиглитазона в сочетании с метформином – 3,0% (1,1% – метформин). Частота развития отеков увеличивается при комбинированной терапии глитазонов с инсулином – на терапии пиоглитазона 15 или 30 мг в комбинации с инсулинотерапией – 15,3% (7% – инсулинотерапия); на терапии росиглитазона 4 или 8 мг/сут. в сочетании с инсулиновой терапией – 13,1 и 16,2% соответственно (7% – инсулиновая терапия). Длительная терапия тиазолидиндионами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (результат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом 2 типа. На фоне комбинированной терапии росиглитазоном с другими сахароснижающими препаратами развитие отеков встречается реже по сравнению с комбинированной терапией пиоглитазоном в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. Отеки, как принято считать, являются одним из признаков сердечной недостаточности. Проведенные исследования [31] показывают, что при лечении глитазонами в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами случаи сердечной недостаточности встречаются с той же частотой, что и в группе плацебо (<1%), а в сочетании с инсулинотерапией – 1–3%, тогда как при проведении только инсулиновой терапии – 1%. В соответствии с этим в рекомендациях Американской ассоциации по изучению сердца (American Heart Association) и Американской диабетологической ассоциации (ADA) указывается, что больным с сердечной недостаточностью I и II функционального класса (по классификации NYHA) лечение тиазолидиндионами должно проводиться с осторожностью, причем лечение следует начинать с небольших доз. Увеличение последующих доз препаратов следует проводить с учетом оценки прибавки веса, наличия или отсутствия отеков и возможного усиления проявления признаков сердечной недостаточности. Больным с наличием III или IV функционального класса сердечной недостаточности назначение терапии глитазонами не рекомендуется. Росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.
Применение росиглитазона у больных СД 2 типа в дозе 4 или 8 мг/сут. (один или два раза в день) сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии как натощак (на 0,9–2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2–3 ммоль/л на дозе – 8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также – уровня гликозилированного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6–0,7% на дозе 8 мг) [32]. Следует отметить, что снижение гликемии крови наступает лишь через 2–4 недели от начала терапии, а снижение гликозилированного гемоглобина – после 8–й недели лечения.
Росиглитазон обладает еще одним положительным эффектом, который положительно влияет на образование тепловой энергии за счет энергии жировых запасов организма. Назначение росиглитазона сопровождается стимуляцией экспрессии митохондриальных белков типа 1 и 2, разобщающих окислительное фосфорилирование [33], которая в основном наблюдается в преадипоцитах подкожно–жировой ткани. Функция этих белков заключается в разобщении окисления жирных кислот от процессов синтеза АТФ, способствуя переходу энергии в тепло. Одновременно со стимуляцией экспрессии этих белков росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифференцировки адипоцитов. Следует указать, что росиглитазон оказывает неидентичное влияние на дифференцировку адипоцитов из преадипоцитов в жировой ткани висцерального или подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт. [11], секреция лептина была в три раза выше, а норадреналином стимулированный липолиз был в 6 раз ниже в подкожно–жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция ФНО–a и базальный липолиз в преадипоцитах из обоих жировых депо был одинаков. С одной стороны, авторы продемонстрировали различное влияние росиглитазона на дифференцировку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно–жирового депо, а с другой стороны, показано, что на дифференцировку адипоцитов, помимо внешних факторов (различные глитазоны), оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифференцировки зрелых форм адипоцитов из различных предшественников периферических тканей, которые, в свою очередь, находятся под контролем эндокринно–метаболических процессов двух специфических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у больных СД 2 типа селективно влияет на дифференцировку преадипоцитов в адипоциты в подкожно–жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Увеличение на 3% массы тела больных сахарным диабетом 2 типа, получавших росиглитазон, происходило за счет подкожно–жирового, а не висцерального жира.
Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного влияния росиглитазона на улучшение течения СД 2 типа. Хорошо известно, что у определенной части больных СД 2 типа при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секретогенным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяемых лекарственных веществ. Указанное является свидетельством недостаточности функции b–клеточного аппарата, а объективным подтверждением этого – повышение уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличение отношения проинсулин/инсулин. Изменение этого состояния в сторону уменьшения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние росиглитазона на функцию b–клеток у больных СД 2 типа, L.E. Porter и соавт. [34] впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и понижения уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных, получающих плацебо или глибурид. В последующем это положительное влияние росиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D.S.H. Bell [35], которые наблюдали подобный эффект у больных СД 2 типа, у которых терапия метформином или сульфонилмочевинными препаратами не приводила к компенсации углеводного обмена. Интересным является тот факт, что второй широко применяемый препарат из группы тиазолидиндионов пиоглитазон не обладает подобным положительным влиянием на функцию островкового аппарата поджелудочной железы [36].
Помимо сахароснижающего действия, росиглитазон достоверно уменьшает степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для сахарного диабета 2 типа. Одним из объективных показателей наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови, отражая, таким образом, наличие инсулиновой резистентности в печени. Назначение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину, и этот эффект усиливается ограничением пищи. Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экспрессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ–4, ген синтазы жирных кислот, ген гормончувствительной липазы, ген белка, транспортирующего жирные кислоты. Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут. в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших глибенкламид или плацебо, показатели инсулинорезистентности остались без изменений, что подтверждает данные о том, что росиглитазон улучшает гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности b–клеток и эффективность его действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у больных СД 2 типа под влиянием терапии росиглитазоном потенциально снижает на 9–27% риск развития сердечно–сосудистых заболеваний [37].
Росиглитазон хорошо переносится больными независимо от их этнического происхождения и его эффективная концентрация в крови, также как и фармакокинетика, практически не отличалась у лиц в возрасте 18–45 лет и старше 65 лет. На фоне его лечения отсутствует риск развития лактатацидоза. Препарат сохраняет эффективность и хорошо переносится больными с наличием почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 60–80 мл/мин.) и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–59 мл/мин.). Показатели фармакокинетики росиглитазона между сеансами гемодиализа у 10 больных, находящихся на хроническом гемодиализе, были идентичны тем, которые наблюдались у 10 здоровых добровольцев, получавших росиглитазон в суточной дозе 8 мг [18]. Росиглитазон не показан больным с острыми заболеваниями печени, а также тем, у которых уровень печеночных трансаминаз превышает в 2,5 раза нормальные показатели.
Многоцентровое исследование по изучению влияния росиглитазона на функцию печени, включавшее более 6000 больных в возрасте 30–80 лет (у 5006 больных росиглитазон применялся в виде монотерапии), показало, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения росиглитазоном выше 3–х раз по сравнению с нормой, не отличалось от групп больных, находящихся на терапии сульфонилмочевинными препаратами, метформином или инсулином [38]. При этом повышение в сыворотке крови уровня АЛТ выше >3 раз от верхней границы нормы были отмечены у больных на фоне терапии росиглитазоном – у 0,32%; на фоне препаратов сульфонилмочевины – у 0,29%; на фоне метформина – у 0,59%; на фоне терапии инсулином – у 0,64% и на фоне плацебо – у 0,17%. Эти данные четко продемонстрировали, что росиглитазон не обладает гепатотоксическим эффектом, что позволяет широко его применять в виде моно– или комбинированной терапии.
Выше отмечалось, что инсулиновая резистентность увеличивает в 2–3 раза риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, а применение препаратов, уменьшающих степень ее выраженности, сопровождается снижением указанного риска. Проведенные исследования показывают, что применение глитазонов для лечения сахарного диабета 2 типа сопровождается значительным улучшением многих традиционных биохимических показателей (углеводного и липидного обменов), сочетающихся с развитием сердечно–сосудистых заболеваний [39,40]. На фоне терапии тиазолидиндионами отмечается уменьшение клинических признаков атеросклероза [13], а также снижение под влиянием лечения росиглитазоном (Авандией) (рис. 3) [41], или пиоглитазоном [42] рестеноза после имплантации коронарных стентов у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
В настоящее время проводится проспективное многоцентровое исследование RECORD [43] по изучению влияния Авандии (росиглитазона) на развитие и прогрессирование сердечно–сосудистых заболеваний у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Полученные данные показывают, что на фоне лечения отмечается значительное снижение значений АД и уровня С–реактивного белка в сыворотке крови в группе больных, получающих терапию Авандией в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной по сравнению с группой больных, находящихся на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины.
Таким образом, тиазолидиндионы и, в частности, Авандия влияют на основные патогенетические механизмы развития СД 2 типа: снижает степень выраженности инсулинорезистентности, улучшает функциональную активность b–клеток, обеспечивая компенсацию углеводного и липидного обменов и уменьшая факторы риска развития сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, на фоне указанной терапии отмечается повышение содержания GLP–1 (глюкагоноподобного пептида–1) в сыворотке крови, который, как показали исследования последних лет, способствует снижению апоптоза b–клеток, стимулирует их регенерацию и восстанавливает их количество в островках поджелудочной железы, что сопровождается улучшением их функциональной активности.
Фармацевтической компанией «ГлаксоСмитКляйн» разработан новый комбинированный препарат под названием Авандамет, в таблетке которого содержится росиглитазон (Авандия) и метформин. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого из компонентов, но и влиянием на перераспределение жировых депо при одновременном снижении количества подкожно–жировой клетчатки.
Таким образом, тиазолидиндионы и, в частности, Авандия, обладают определенными преимуществами перед другими пероральными сахароснижающими препаратами. Их применение создает новые возможности для стойкой компенсации сахарного диабета 2 типа и предупреждения развития сосудистых осложнений диабета.

Литература
1. Bloomgarden Z. T, Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care – 2006 – Vol. 29 – P. 161–167
2. American Diabetes Association, Economic costs of diabetes in the U.S. in 2002 // Diabetes Care – 2003 – Vol. 26 – P. 917–932
3. Jonsson B., Revealing the cost of type II diabetas in Europe // Diabetologia – 2002 – Vol. 26 – P/ 917–932
4. Saydah S.H., Fradkin J., Cowie C.C., Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA – 2004 – Vol. 291 – P. 335–342
5. Liebl A., Mata M., Eschwege E., Evaluation of risk for development of complications in type II diabetes in Europe // Diabetologia – 2002 – Vol. 45 – P.S23–S28
6. International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes // International Diabetes Federation, Brussels, 2005
7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. // Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей) – 2005 – Медицина – Москва – Стр.511
8. Walczak R., Tontonoz P., PPARadigmas and PPARadoxes. Expanding roles of PPAR? in the control of lipid metabolism // J. Lipid Res. – 2002. – Vol. 43. – P. 177–186
9. Brunmair B., Gras F., Neschen S et al., Direct thiazolidinedione action on isolated rat skeletal muscle fuel handling is independent of peroxisome proliferator–activated receptor–?–mediated changes in gene expression // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 2309–2315
10. Arner P., Free fatty acids–do they play a central role in type 2 diabetes? // Diabetes Obes Metab. – 2001. – Vol. 3. – P. 11–19
11. Van Harmelen V., Dicker A., Ryden M. et al., Increased lipolysis and decreased leptin production by human omental as compared with subcutaneous preadipocytes // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P.2029–2036
12. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N Engl J Med – 2002 – Vol. 346 – P. 393–403
13. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al., Preservation of pancreatic beta–cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high–risk Hispanic women // Diabetes – 2002 – Vol. 51 – P.2796–2803
14. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program // Diabetes – 2005 – Vol. 54 – P. 1150–1156
15. Gerstein H.C., Yusuf S., Holman R. et al., The DREAM Trial Investigators: Rationale, disign and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial // Diabetologia – 2004 – Vol. 47 – P. 1519–1527
16. Ciaraldi T. P., Kong A. P. S., Chu N. V. et al., Regulation of glucose transport and insulin signaling by troglitazone or metformin in adipose tissue of type 2 diabetic subjects // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 30–36
17. Virtanen K. A., Hallsten K., Parkkola R. et al., Differential effects of rosiglitazone and metformin on adipose tissue glucose uptake in type 2 diabetes // Diabetes – –2003. – Vol. 52. – P. 283–290
18. Kelley D. E., McKolanis T. M., Kelley C. A., Comparative effects of rosiglitazone and metformin on fatty liver and visceral adiposity in type 2 diabetes mellitus // Diabetes. – 2002. – Vol.51. – Suppl. 2. – P.A35
19. Cox P. J., Ryan D. A., Hollis F. J. et al., Absorption, disposition, and metabolism of rosiglitazone, a potent thiazolidinedione insulin sensitizer, in humans // Drug Metab Dispos. – 2000. – Vol. 28. – P. 772–780
20. Baldwin S. J., Clarke S. E., Chenery R. J., Characterization of the cytochrome P450 enzymes involved in the vitro metabolism of rosiglitazone // Br J Clin Pharmacol. – 1999. – Vol. 48. – 424–432
21. Freed M. I., Allen A., Jorkansky D. K. et al., Systemic exposure to rosiglitazone is unaltered by food // Eur J Clin Pharmacol. – 1999. – Vol. 55. – P. 53–56
22. Chapelsky M. C., Thompson K., Miller A., Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of rosiglitazone (RSG) // Clin Pharmacol Ther. – 1999. – Vol. 65. – P 185
23. Thompson K., Zussman B., Miller A., Pharmacokinetics of rosiglitazone are unaltered in hemodialysis patients // Clin Pharmacol Ther. – 1999. – Vol. 65. – P 186
24. Miller A. K., Inglis A. L.,Thompson K., Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics (PK) of rosiglitazone (RSG) // Clin Pharmacol Ther. – 1999. – Vol. 65. – P. 187
25. Young P. W., Buckle D. R., Cantello B. C. C. et al., Identification of high–affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL–49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator–activated receptor ? // J. Pharmacol Exp Ther. – 1998. – Vol. 284. – P. 751–759
26. Yang C., Chang T–J., Chang J–C. et al., Rosiglitazone ( BRL 49653) enhances insulin secretory response via phosphatidylinositol 3–kinase pathway // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – 2598–2602
27. Kim H. I., Kim J. W., Kim S. H. et al., Identification and functional characterization of the peroxisomal proliferator response element in rat GLUT2 promoter // Diabetes. – 2000. – Vol. 49. – 1485–1491
28. Chao L., Marcus–Samuels B., Mason M. M. et al., Adipose tissue is required for the antidiabetic, but not for the hypolipidemic effect of thiazolidinediones // J Clin Invest. – 2000. – Vol. 106. – P. 1221–1228
29. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. et al., Sensitivity effect of rosiglitazone on insulin and body fat composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. – 2002. – Vol. 10. – P. 1008–1015
30. Richard B. C., Asnani S., Desouza C., Fonseca V., Is weight gain invevitable with thiazolidinedione? Experience with very low calorie diets // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – Suppl. 2. – P. A609
31. Nesto R.W., Thiazolidinedione use, fluid retention and congestive heart failure: a consensus statement from the American heart association and American diabetes association // Diabetes care – 2004 – Vol. 27 – P. 256–263
32. Miyazaki Y., Glass L., Triplitt C. et al., Effect of rosiglitazone on glucose and non–esterified fatty acid metabolism in type II diabetic patients // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44. – P. 2210–2219
33. Digby J. E., Crowley V. E. F., Sewter C. P., Depot–related and thiazolidinedione–responsive expression of uncoupling protein 2 (UCP2) in human adipocytes // Int J Obes. – 2000. – Vol. 24. – P. 585–592
34. Porter L. E., Freed M. I., Jones N. P. et al., Rosiglitazone improves ?–cell function as measured by proinsulin/insulin ratio in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2000. – Vol. 49. – Suppl. 1. – P. 122
35. Ovalle F., Bell D. S. H., Lipoprotein effects of different thiazolidinedione in clinical practice. // Endocr Pract. – 2002. – Vol. 8. – P. 406–410
36. Kubo K., Effect of pioglitazone on blood proinsulin levels in patients with type 2 diabetes mellitus // Endocr J. – 2002. – Vol. 8. – P. 323–328
37. Leonard T. B., Bakst A., Warsi G. et al., Rosiglitazone may reduce insulin resistance related cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – Suppl. 2. – P. 441
38. Lebovitz H. E., Kreider M., Freed M. I., Evaluation of liver function in type 2 diabetic patients during clinical trials // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 815–821
39. Parulkar A.A., Pendergrass M.L., Granda–Ayala R. et al., Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones // Ann Intern Med – 2001 – Vol. 134 – P. 61–71
40. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al., For the GLIA study investigators: a comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia // Diabetes Care – 2005 – Vol. 28 – P. 1547–1554
41. Choi D.,Kim S.K., Choi S.H. et al., Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care – 2004 – Vol.27 – P. 2654–2660
42. Takagi T., Yamamuro A., Tamita K. et al., Pioglitazone reduces neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes mellitus: an intravascular ultrasound scanning study // Am Heart J – 2003 – Vol. 146 – 366–372
43. Beck–Nielsen H., hanefeld M., Komajda M. et al., Randomized controlled trial of the effect of rosiglitazone in combination therapy on ambulatory blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus followed for 12 months // Diabetologia – 2005 – Vol. 48 – Suppl. 1 – P. A279