string(5) "28150"

В начале 80–х годов прошлого столетия в клинической практике появились первые препараты группы фторхинолонов, которые характеризовались широким спектром антимикробной активности, благоприятной тканевой фармакокинетикой (концентрации в большинстве тканей превышали сывороточные). Уникальность ме­ханизма действия фторхинолонов на микробную клетку (ингибирование ДНК–гиразы или топоизомеразы IV) объясняла отсутствие перекрестной устойчивости с другими классами антимикробных средств.
Наиболее хорошо изученными препаратами ранних фторхинолонов являются ципрофлоксацин (проявляет наиболее высокую активность in vitro против энтеробактерий и синегнойной палочки) и офлоксацин (наиболее высокая активность против хламидий). Фторхинолоны заняли ведущие позиции при лечении различных бактериальных инфекций, прежде всего нозокомиальных, основными возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.
Недостатком ранних фторхинолонов является невысокая природная активность против грамположительных микроорганизмов, главным образом Streptococcus pneumoniae, что не позволяло рекомендовать эти препараты для лечения внебольничных респираторных ин­фекций.
В конце 90–х годов в клинике появились препараты группы фторхинолонов, принципиально отличающиеся по антимикробным свойствам от ранних препаратов. Эти отличия характеризуются прежде всего зна­чи­тельно бо­лее высокой природной активностью против грамположительных бактерий (пневмококков, ста­фи­ло­кокков, эн­те­ро­кокков) и атипичных микроорганизмов (хламидий, ми­коплазм). Эти препараты были названы «новыми фторхинолонами» или «респираторными фторхинолонами». Пер­вым из респираторных фторхинолонов был левофлоксацин, в дальнейшем появились другие препараты (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин).
Благодаря высокой активности новых фторхинолонов в отношении грамположительных микробов, включая S. pneumoniae, резистентных к другим антибиотикам, они в основном позиционировались для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей, в связи с чем их иногда называют «респираторными фторхинолонами». Нужно иметь в виду, что наряду с повышенной активностью против грамположительных бактерий все новые фторхинолоны сохраняют, а в ряде случаев превосходят высокую активность ранних фторхинолонов против грам­отрицательных бактерий. В связи с этим в последние годы появляется все больше обоснований применения этих препаратов не только при лечении респираторных инфекций, но также инфекций кожи и мягких тканей и уро­генитальных инфекций. Поэтому термин «респираторные фторхинолоны» в настоящее время не совсем точно отражает клиническое значение этих препаратов, но обозначает наиболее важное их место в медицине.
В настоящей работе будет обсуждено клиническое значение левофлоксацина при респираторных инфекциях. Левофлоксацин (Таваник) является наиболее хорошо изученным препаратом среди новых фторхинолонов и имеет наиболее широкие зарегистрированные показания (табл. 1).
Внебольничные респираторные инфекции включают пневмонию, острый бронхит, обострение хронического бронхита, синусит, острый тонзиллофарингит. Если острый бронхит и тонзиллофарингит у взрослых имеют преимущественно вирусную этиологию и в большинстве случаев не требуют антибиотикотерапии, то пневмония, обострение хронического бронхита и синусит – заболевания бактериальной этиологии (табл. 2).
Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью против всех возбудителей внебольничных респираторных инфекций, причем его активность в отношении грамположительных микроорганизмов в 2–4 раза превосходит активность ранних фторхинолонов – ци­про­флок­сацина, офлоксацина и пефлоксацина (табл. 3).
В последние годы серьезной проблемой стала широко распространенная устойчивость пневмококков к пенициллинам и макролидам, что лимитирует эффективность этих антибиотиков при респираторных инфекциях. В некоторых странах Европы и США уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и макролидам достигает 30–40% [3], в то же время устойчивость к левофлоксацину находится на минимальном уровне (0,1–1%) [4–5], причем она не нарастает на протяжении последних лет. Так, за три сезона респираторных инфекций (1999–2000, 2000–2001, 2002) исследовали чувствительность к левофлоксацину штаммов S. pneu­moniae, выделенных у больных с респираторными инфекциями [6]. Отмечен низкий уровень устойчивости пневмококков к левофлоксацину (<2%), причем резистентные к левофлоксацину штаммы наблюдались во Франции до начала применения новых фторхинолонов, и число их не увеличилось после появления в продаже левофлоксацина. Стабильно низкую устойчивость пневмококков к левофлоксацину отметили и другие исследователи [7–8]. По данным международной программы PROTECT, в которой участвовала и Россия, не наблюдалось заметного повышения резистентности основных возбудителей респираторных инфекций к левофлоксацину в разных странах, включая те, в которых превалировала высокая устойчивость пневмококков к пенициллину и макролидам [8]. Устойчивость Haemophilus influenzae и Klebsiella pneumoniae к левофлоксацину также находится на минимальном уровне. Устойчивости к левофлоксацину среди хламидий, ми­ко­плазм и легионелл не отмечено.
В России также наблюдается невысокий уровень устойчивости пневмококков к левофлоксацину (в пределах 1%), причем он не изменился с 2000 по 2002 г. [9].
Следует подчеркнуть, что левофлоксацин (Таваник) является первым антимикробным препаратом, рекомендованным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) США для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами [10].
В дополнение к высокой активности против респираторных патогенов левофлоксацин (Таваник) характеризуется хорошей тканевой фармакокинетикой, в частности, высокие тканевые и внутриклеточные концентрации препарата сохраняются на терапевтическом уровне (выше значений МПК) в течение 24 часов, что объясняет однократный режим дозирования [11]. У больных с тяжелой внебольничной пневмонией и сепсисом было показано [12], что средние концентрации левофлоксацина (500 мг в/в каждые 24 часа) в эпителиальной жидкости (11,9 мг/л) практически соответствовали сывороточным (12,6 мг/л) и превышали средние значения МПК для S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Legionella (табл. 2) соответственно в 6, 48, 92 и 375 раз. Данные исследования бронхолегочной фармакокинетики левофлоксацина объясняют высокую эффективность препарата при респираторных инфекциях.
В большом количестве контролируемых клинических исследований показана высокая эффективность левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях (пневмонии, обострении ХОБЛ, синусите) в дозе 500 мг один раз в сутки. Наиболее важные клинические данные были получены в следующих исследованиях.
У 108 пациентов с тяжелым течением пневмококковой внебольничной пневмонии и бактериемией клиническая эффективность левофлоксацина в монотерапии отмечена у 98 больных (90,7%), в том числе у 91,7% па­ци­ентов с пневмонией, вызванной S. pneumoniae, устойчивым к пенициллинам и/или макролидам [13].
В проспективном когортном исследовании внебольничной пневмонии, требующей госпитализации, 259 па­ци­ентов получали левофлоксацин 500 мг в сутки, 209 пациентов – комбинированную терапию цефтриаксоном 2 г в сутки и кларитромицином 1 г в сутки [14]. На фоне монотерапии левофлоксацином наблюдалось двукратное снижение летальности по сравнению с комбинированной терапией – 6 и 12% (p=0,024).
Изучена сравнительная эффективность левофлоксацина и макролидов при документированной легио­нел­лезной пневмонии, которая, как правило, протекает тяжело и ассоциируется с высокой вероятностью развития осложнений [15]. 187 пациентов получали ле­во­флоксацин в дозе 500 мг в сутки (из них 45 – в комбинации с рифампицином), 67 – парентеральный мак­ро­лид­ный антибиотик (азитромицин или кларитромицин). Кли­ническая эффективность сравниваемых режимов терапии была одинаковой, в то же время осложнения пневмонии реже наблюдались при лечении левофлоксацином (3,4 и 27,2%, p=0,02), длительность госпитализации также была меньше на фоне левофлоксацина (5,5 и 11,3 дней, p=0,04). Добавление рифампицина к левофлоксацину не влияло на клиническую эффективность и течение заболевания.
В рандомизированном многоцентровом исследовании у больных с тяжелой внебольничной пневмонией изучена сравнительная эффективность левофлоксацина (500 мг каждые 24 часа) в режиме монотерапии и комбинированной терапии цефтриаксоном (1–2 г каждые 24 часа) и кларитромицином (500 мг каждые 12 часов). Клиническая эффективность моно– и комбинированной терапии была одинаковой – 89,5 и 83,1%. Однако в подгруппе пациентов с наиболее тяжелым те­че­нием пневмонии, требующем проведения ИВЛ, эф­фективность левофлоксацина оказалась выше – соот­ветственно 84,2 и 63,2% [16].
Проведено изучение сравнительной эффективности левофлоксацина (Таваник) и кларитромицина у больных с обострением ХОБЛ и влияния антибиотиков на долговременный прогноз [17]. 29 пациентов получали левофлоксацин внутрь в дозе 500 мг в сутки в течение 5 дней, 20 пациентов – кларитромицин внутрь в дозе 1 г в сутки в течение 7 дней. Клиническая эффективность лечения обострения ХОБЛ, оцененная через 30 дней, составила 96,6 и 90% на фоне левофлоксацина и кларитромицина, при этом эрадикация основного возбудителя – H. influenzae наблюдалась достоверно чаще на фоне левофлоксацина – в 100 и 30% соответственно. В течение последующих 12 месяцев наблюдения за па­ци­ентами новое обострение ХОБЛ отмечено у 53,6% больных, получавших левофлоксацин, и у 88,9% больных, получавших кларитромицин; при этом средняя дли­тельность периода ремиссии была достоверно боль­ше после лечения левофлоксацином (соответственно 289±90 и 165±112 дней). Результаты ис­сле­до­ва­ния показали, что более выраженная бактериологическая эффективность левофлоксацина (Таваника) сопровождается более длительной ремиссией у больных ХОБЛ.
В 2002–2003 гг. в России проведено крупное пост­мар­кетинговое исследование эффективности и пе­ре­но­си­мости левофлоксацина (Таваник) при вне­боль­ничных респираторных инфекциях [18]. В ис­сле­до­вании принимали участие 116 медицинских учреж­дений из 25 городов различных регионов страны. Лево­флок­са­цин получали 1972 пациента, из них 660 были с обострением хронического бронхита, 625 – с вне­больничной пневмонией, 532 – с острым бактериальным синуситом, 155 – с обострением хронического синусита. 620 больным левофлоксацин назначали в случае неэффективности других антибиотиков. Сред­няя длительность применения левофлоксацина составила 7 дней. Клиническая эф­фективность левофлоксацина в среднем составила 94,2%, в том числе у больных с пневмонией – 92%, обострением хронического бронхита – 93%, острым си­ну­ситом – 99%, обострением хронического синусита – 92%. Побочные эффекты наблюдали у 34 пациентов (1,7%), из них у 32 они были в легкой форме и не требовали отмены препарата. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях. В аналогичном зарубежном пост­мар­кетинговом исследовании левофлоксацина у 1730 пациентов с внебольничной пневмонией также документирована высокая клиническая эффективность препарата, составившая 94%, в том числе 93% у больных с документированной пневмококковой пневмонией [19].
Приведенные выше исследования, а также другие мно­гочисленные работы свидетельствуют о высокой на­дежности левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях. Резюмируя эти данные, можно при­вести следующие положения о высокой клинической значимости левофлоксацина (Таваника) при инфекциях дыхательных путей.
• Таваник не уступает по эффективности b–лактам­ным антибиотикам при внебольничных респираторных инфекциях – пневмонии, обострении ХОБЛ, остром синусите.
• Таваник в режиме монотерапии не уступает по эффективности комбинированным режимам (b–лак­там + макролид) при пневмонии любой степени тя­жести.
• Таваник в режиме монотерапии характеризуется более высокой эффективностью по сравнению с комбинацией цефтриаксон/макролид при тяжелой вне­больничной пневмонии, требующей проведения ИВЛ.
• Показана более высокая эффективность Таваника по сравнению с макролидными антибиотиками при внебольничной легионеллезной пневмонии.
• Показано преимущество Таваника по срав­нению с макролидными антибиотиками при обострении ХОБЛ как по эрадикации гемофильной палочки, так и по длительности безрецидивного периода.
Указанные преимущества объясняют тот факт, что в настоящее время левофлоксацин (Таваник) занимает в США и евро­пейских странах ведущие позиции в структуре на­зна­чения антибиотиков при внебольничной пневмонии и обострении ХОБЛ.
В настоящее время левофлоксацин включен в зарубежные и отечественные Практические рекомендации (Guidelines) по лечению внебольничной пневмонии:
• Общества инфекционных болезней Америки (IDSA, 2000 и 2003 г.);
• Американского торакального общества (ATS, 2001 г.);
• Британского торакального общества (BTS, 2001 г.);
• Российского общества пульмонологов, Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, МАКМАХ (2003 г.).
На основании имеющихся данных можно определить место левофлоксацина (Таваника) при внебольничных респираторных инфекциях в амбулаторной практике.
Внебольничная пневмония
• Нетяжелое течение – амбулаторные больные
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки (имеет преимущество у пожилых пациентов и больных с сопутствующей патологией – сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, заболеваниями печени и почек)
• Госпитализированные больные – средне–тя­же­лое течение
• Таваник в/в или внутрь 500 мг 1 раз в сутки (при неэффективности стартовой терапии или осложненном течении)
• Госпитализированные больные – тяжелое течение
• Таваник в/в 500 мг 1–2 раза в сутки (при потребности в ИВЛ – средство выбора)
Обострение хронического бронхита
• Тяжелое течение или частые обострения или выраженная бронхиальная обструкция
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки 5 дней или
Острый бактериальный синусит
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки 5 дней (при непереносимости b–лактамов или средне–тяжелом и тяжелом течении)
В заключение хочется отметить, что рекомендации по более широкому применению левофлоксацина (Таваника) при респираторных инфекциях в амбулаторной практике и стационаре подкреплены данными по хорошей переносимости и безопасности препарата. В настоящее время левофлоксацин (Таваник) обладает наиболее благоприятным профилем переносимости среди всех зарегистрированных фторхинолонов и минимальной частотой побочных эффектов (табл. 4). У левофлоксацина практически отсутствует фототоксичность, характерная для некоторых других фторхинолонов (в наибольшей степени выраженная у ломефлоксацина и спарфлоксацина). Также у левофлоксацина не отмечены кардиотоксичность (удлинение интервала QT и связанные с этим желудочковые нарушения ритма), характерная для грепафлоксацина и спарфлоксацина, гепатотоксичность, реакции со стороны ЦНС.

Литература
1. Andriole VT. Clin Infect Dis 2005; 41: S113–9.
2. Dalhoff A. Exp Opin Invest Drugs 1999;8(2):123–37.
3. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Левофлоксацин – новый антимикробный препарат группы фторхинолонов. – М.: Дипак. – 2006. – 240 с.
4. Sahm DF et al. [abstr C2–1640]. 42nd Interscience Conference Antimicrob Agebts Chemother, San Diego, 2002.
5. Soussy CJ, et al. [abstr P14]. 7th Intern Symp New Quinolones, Edinburgh, 2001. In: J Antimicrob Chemother 2001;47:Suppl S1.
6. Soussy CJ, et al. [abstr P1104]. 14th Eur Congt Clin microbial Inf Dis, Prague, 2004. In: Clin Microbiol Inf 2004;10:Suppl 3.
7. Simoens S, et al. Intern J Antimicrob Ag 2005;26(1):62–68.
8. Felmingham D, et al. [abstr P839]. 11th Eur Congress Clin Microb Inf Dis, Istambul, 2001. In: Clin Microb Inf 2001;7:Suppl 1.
9. Grudinina SV, Sidorenko SV, et al. [abstr C2–945]. 43rd Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2003.
10. Information Letter. JAMA 2000;283:1679.
11. Lee LJ, et al. Pharmacotherapy 1998;180:35–41.
12. Boselli E, Breilh D, Rimmele T, et al. Crit Care Med 2005;33(1):104–9.
13. Kahn J, Bahal N, Wiesinger B, et al. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 1):34–42.
14. Querol–Ribelles JM, Tenias JM, Querol–Borras JM, et al. Int J Antimicrob Ag 2005;25(1):75–83.
15. Garrido R, Parra F, Frances L, et al. Clin Infect Dis 2005;40:800–6.
16. Fogarty C, Siami G, Kohler R, et al. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 1):16–23.
17. Dvoretsky L, Dubrovskaya N, Yakovlev S, et al. [abstract]. 16th European Congress on Clinical Microbiology and Chemotherapy. Nice, France, 1–4 April 2006.
18. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Яковлев В.П. Инфекции и антимикробная терапия, 2003;5(5–6):145–9.
19. Akpunonu B, Michaelis J, Uy C, et al. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 1):5–15.
20. Bertino J, Fish D. Clin Ther 2000;22(7):798–817.