Аденовирусный эпидемический кератоконъюнктивит

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №3 от 30.09.2016 стр. 144-150
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Труфанов С.В., Маложен С.А., Крахмалева Д.А., Пивин Е.А. Аденовирусный эпидемический кератоконъюнктивит // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2016. №3. С. 144-150
Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) – часто встречающееся высококонтагиозное заболевание глазной поверхности, вызванное аденовирусной инфекцией, эпидемические вспышки которого могут приводить к значительным экономическим потерям, в т. ч. вследствие временной нетрудоспособности больных, а в ряде случаев становиться причиной стойкого снижения остроты зрения.
Диагноз ЭКК, как правило, основывается на клинической картине и может быть подтвержден при помощи лабораторных тестов с выявлением антигенов, полимеразной цепной реакции (ПЦР), электронной микроскопии и выделения вирусов в культуре клеток. Точная своевременная диагностика и четкое соблюдение мер профилактики распространения аденовирусного кератоконъюнктивита являются наиболее надежными методами контроля распространения инфекции. 
Противовирусные препараты, направленно действующие на аденовирус, на сегодняшний день отсутствуют, поэтому лечение остается симптоматическим. При использовании кортикостероидов необходимо учитывать не только возможную клиническую пользу в облегчении симптоматики, но и потенциальные осложнения, связанные с их применением. Считается, что применение кортикостероидов целесообразно при осложненных формах ЭКК, когда существует угроза снижения остроты зрения из-за появления стойких субэпителиальных инфильтратов (СЭИ), псевдомембранозного конъюнктивита и иридоциклита. Поиск эффективной антивирусной терапии с минимальным побочным действием остается актуальной проблемой. Чтобы предотвратить необратимое снижение остроты зрения, при назначении существующих терапевтических схем лечения ЭКК следует применять грамотный индивидуальный подход. 

Ключевые слова: аденовирус, эпидемический кератоконъюнктивит, кортикостероиды, индукторы интерферона, циклоспорин А, катионорм, диагностика, лечение.

Для цитирования: Труфанов С.В., Маложен С.А., Крахмалева Д.А., Пивин Е.А. Аденовирусный эпидемический кератоконъюнктивит // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 3. С. 144–150.
Adenovirus epidemic keratoconjunctivitis
Trufanov S.V., Malozhen S.A., Krakhmaleva D.A., Pivin E.A.

State Research Institute of Eye Diseases, Moscow

Epidemic keratoconjunctivitis (EKC) is widespread contagious disease of ocular surface caused by adenovirus infection. Epidemic outbreaks of EKC can lead to significant economic losses, including temporary disability of patients. Some EKC cases can lead to permanent visual acuity impairment. The diagnosis is mainly clinical, although its etiology can be confirmed using laboratory tests with detection of antigens, polymerase chain reaction, electron microscopy and cell cultures. Early correct diagnosis and adherence to preventive services of adenoviral keratoconjunctivitis are most reliable methods to control spreading of infection. 
Antiviral drugs with specific activity against adenovirus are not available to date, so the treatment is symptomatic. It is believed that use of corticosteroids is reasonable in complicated forms of EKC where there is a threat of loss of visual acuity due to the emergence of persistent subepithelial infiltrates, pseudomembranous conjunctivitis and iridocyclitis. However, a balanced approach is necessary taking into consideration the possible clinical benefits in relieving the symptoms and risks associated with use of corticosteroids. It is a clinical challenge to choose an adequate method of treatment of EKC, while the search for an effective anti-viral therapy with minimal side effects continues. When assigning existing therapeutic regimens of EKS treatment it is necessary to keep a competent individual approach to prevent irreversible decrease in visual acuity.

Key words: adenovirus, epidemic keratoconjunctivitis, interferon inductors, corticosteroids, cyclosporine A, kationorm, diagnosis, treatment.

For citation: Trufanov S.V., Malozhen S.A., Krakhmaleva D.A., Pivin E.A. Adenovirus epidemic keratoconjunctivitis // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 3. P. 144–150.

Статья посвящена проблеме аденовирусного эпидемического кератоконъюнктивита

    Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) – часто встречающееся высококонтагиозное заболевание глазной поверхности, вызванное аденовирусной инфекцией, эпидемические вспышки которого могут приводить к значительным экономическим потерям, в т. ч. вследствие временной нетрудоспособности больных, а в ряде случаев становиться причиной стойкого снижения остроты зрения.

    Эпидемиология
    Аденовирусное поражение глазной поверхности считается наиболее распространенной причиной «красных глаз» у населения различных стран мира [1]. Частота аденовирусных заболеваний глаз среди всех пациентов с клиническим диагнозом инфекционного конъюнктивита, по данным литературы, может варьировать от 15 до 70% [1, 2].
    Аденовирусы были впервые описаны в 1953 г. Rowe et al., которые выделили их из ткани носоглоточной миндалины (аденоидов) после ее хирургического удаления, что и стало основанием для названия [3]. В 1955 г. Jawetz et al. первыми решили, что при ЭКК инфицирование тканей глазной поверхности вызывается аденовирусами [4]. 
    Семейство Adenoviridae включает в себя более 130 различных серотипов вирусов, которые могут инфицировать человека, других млекопитающих, птиц, рептилий и амфибий. Наличие широкого спектра хозяев позволяет предположить, что аденовирусы произошли от общего вируса-предшественника, который существовал 350–400 млн лет назад. Сейчас известны 54 типа патогенных для человека аденовирусов, которые подразделяются на 7 групп.
    Аденовирусы являются двухцепочечными ДНК-вирусами примерно от 80 до 110 нм в размере. Они окружены икосаэдрическим капсидом, несущим групповые и типоспецифические антигены, и не имеют наружного липидного биослоя. Внутри капсида находятся матричный белок С, вирусный геном и ряд вспомогательных белков [5]. ДНК имеет молекулярную массу 23×106 Da, что составляет 10–15% массы вируса [6].
    Аденовирусы встречаются по всему миру и передаются преимущественно воздушно-капельным путем, а также через инфицированные биологические жидкости, которые проникают в организм человека через нос, горло и конъюнктиву. Время инкубации вируса составляет от 2 до 12 дней. Болезнь считается заразной еще до того, как появляются симптомы, и остается таковой до тех пор, пока вирус находится в средах организма. Этот период (для слезной жидкости) обычно длится от 2 до 4 нед. с момента передачи вируса. После этого наступает период элиминации вирусного агента из организма хозяина, что характерно для так называемой самоограниченной инфекции, при которой наступает самопроизвольное выздоровление [7]. Аденовирус обнаруживается в конъюнктиве больных в уменьшенном количестве уже через 10 дней после начала болезни, но при этом больше половины пациентов еще заразны, некоторые остаются носителями вируса в течение 2-х лет. В случае острого геморрагического конъюнктивита аденовирусы серотипов 2, 3, 4, 5 и 19 также могут быть обнаружены в конъюнктиве через несколько месяцев после начала заболевания.
    Аденовирусы помимо того, что вызывают конъюнктивиты или кератоконъюнктивиты, могут поражать дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Отдельные серотипы обычно связаны со специфическими для них типами болезни. Правда, не всегда существует четкое соотношение между серотипами аденовируса и их клиническими проявлениями. 
    Аденовирусное поражение глазной поверхности можно разделить на 2 четко дифференцированных клинических синдрома: ЭКК и фарингоконъюнктивальную лихорадку (ФКЛ). Также отдельные авторы выделяют фолликулярный конъюнктивит и геморрагический конъюнктивит. Возбудителем последнего могут быть аденовирусы в сочетании с энтеровирусом и вирусом Коксаки, относящимися к семейству РНК-содержащих пикорнавирусов.
    ЭКК обычно связан с серотипами 8, 19 и 37, ФКЛ – с серотипами 3, 7 и (редко) 14, фолликулярный конъюнктивит – с серотипами 3, 4 и 7. Инфекции дыхательных путей, такие как пневмония, тонзиллит и фарингит, ассоциируются с серотипами 1–5, 7, 14 и 21, а серотипы 1, 2, 5, 31, 40 и 41 вызывают гастроэнтерит. Серотипы 1, 2, и 5 могут быть ответственны за сепсисоподобные проявления, особенно у больных с ослабленным иммунитетом [8].
     Заболеваемость ЭКК не связана с полом, этническим происхождением, социальным статусом или питанием [9]. ЭКК составляет от 6 до 60% всех случаев инфекционных конъюнктивитов [2, 10], но только 8% пациентов, страдающих ЭКК, обращаются в отделение неотложной помощи глазных клиник, поэтому статистика заболевания   достоверно неизвестна [11].
    В литературе для определения инфекционного поражения поверхности глаза, вызванного любым из известных серотипов аденовируса, часто используется обобщающий термин «аденовирусные кератоконъюнктивиты», несмотря на то, что для отдельных серотипов не характерно сопутствующее поражение роговицы. 
    Наиболее часто встречаемые (в порядке убывания частоты) серотипы аденовируса, поражающие глазную поверхность, следующие: в Европе – 8, 3, 7, 19/37, в Японии – 8, 81, 4, 19/37, 3, в США – 8, 19 и 37 [12, 13]. По данным В.О. Анджелова, впервые проведшего комплексное всестороннее исследование аденовирусной инфекции на территории СССР, основными возбудителями аденовирусного конъюнктивита были вирусы с серотипами 3, 7, 6 и 10, возбудителем ЭКК – серотип 3 [14]. Внутрибольничная инфекция ассоциируется чаще с вирусами 8 серотипа, в то время как серотипы 7, 19, 37 часто связаны с инфицированием в озерах и бассейнах [12, 15]. Изменение вируса, появление его новых типов, одновременное инфицирование несколькими типами вируса могут препятствовать формированию конкретного типа приобретенного иммунитета в популяции и вести к новым симптоматическим вспышкам [15, 16].
После аденовирусной инфекции, как правило, наступает самостоятельное выздоровление без поздних осложнений, но в тяжелых случаях ЭКК осложнения могут стать причиной стойкого снижения остроты зрения [17]. 

    Клинические проявления
    Заболевшие ЭКК сначала жалуются на все более выраженное ощущение инородного тела в одном глазу (справа или слева в зависимости от стороны ведущей руки), которое может начинаться от носового угла глаза и перемещаться в течение болезни к латеральному [18]. Затем появляются значительный отек век, эпифора (слезотечение), зуд, светобоязнь и нечеткость зрения. Подобные, но часто более легкие проявления обычно возникают на другом глазу через 2–7 дней (до 70% случаев). Тяжесть ЭКК колеблется от субклинического конъюнктивита до очень тяжелого заболевания с бактериальной суперинфекцией и выраженными системными симптомами, такими как общая слабость и боли в конечностях. Вовлечение второго глаза часто настолько слабо, что может пройти незамеченным [18, 19].
    При биомикроскопии выявляется серозно-фибринозный, иногда слизисто-гнойный экссудат, четко определяются покраснение и отек преимущественно конъюнктивы глазного яблока и конъюнктивы века с фолликулярной реакцией, больше в нижнем своде. Часто развивается хемоз конъюнктивы. Отдельные авторы выявляют петехии и даже полное субконъюнктивальное кровоизлияние, другие считают, что это в основном отмечается при геморрагическом конъюнктивите. В случае острого геморрагического конъюнктивита уже через 48 ч после первых симптомов могут отмечаться обширные эпибульбарные и тарзальные кровоизлияния. 
    Отек полулунной складки и слезного мясца выявляется в большей или меньшей степени выраженности у всех больных и обычно указывает на диагноз ЭКК. Отек века и связанный с ним воспалительный птоз часто наблюдаются только в преимущественно пораженном глазу. 
    Длительность острого воспаления составляет 1–4 нед. Нередким осложнением у пациентов с ЭКК, особенно если инфекция вызвана серотипами 8, 19 и 37, являются псевдомембраны [19]. Тарзальные псевдомембраны, которые состоят из некротических тканей и фибрина и лежат на неповрежденной эпителиальной поверхности (могут удаляться без признаков кровотечения), чаще встречаются при острой фульминантной (молниеносной) форме заболевания и ассоциируются с иммунодефицитными состояниями. Они могут приводить к образованию рубцов конъюнктивы и легкого симблефарона. 
    При аденовирусной инфекции отмечается увеличение околоушных, подчелюстных и шейных лимфатических узлов, некоторые случаи сопровождают инфекция верхних дыхательных путей, а также выраженное недомогание. 
    Симптомы, проявления и длительность ЭКК, как упоминалось выше, могут широко варьировать. Однако он отличается от других аденовирусных инфекций вовлечением в процесс роговицы с развитием в ней мультифокальных стойких субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) в своей второй, хронической, фазе заболевания [18, 21]. Наличие у пациента СЭИ считается патогномоничным для диагностики ЭКК [21].
    Роговичный компонент заболевания наблюдается в 50–90% случаев и обычно возникает через 7–10 дней после появления первых признаков инфекции [21], но может развиваться и позже, а также полностью отсутствовать [18]. Если поражается роговица, первым признаком обычно является развитие мелких эпителиальных инфильтратов, которые затем увеличиваются и становятся видимыми. Чувствительность роговицы при этом не затрагивается. Поэтому эстезиометрия при вовлечении роговицы может помочь дифференцировать герпетическое поражение от аденовирусной инфекции. После того как острая стадия заболевания окончится, в роговице остаются отдельные или сливающиеся субэпителиальные монетовидные очаги-поражения [18, 19]. Считается, что эти инфильтраты являются результатом клеточного иммунного ответа на антигены аденовируса. Они состоят из дендритных клеток, лимфоцитов, гистиоцитов и фибробластов [22]. Если инфильтраты располагаются в пределах зрительной оси, снижается острота зрения. Монетовидные помутнения, которые ухудшают остроту зрения, обычно регрессируют в течение нескольких недель, но в редких случаях могут сохраняться годами, вызывая неправильный астигматизм и порождая светобоязнь [18, 19, 23]. Хотя роговичные инфильтраты чувствительны к инстилляциям кортикостероидов, улучшение состояния может быть временным и не влиять на продолжительность процесса [24].
    Известно, что любой цитопатогенетический агент, инфицирующий глазную поверхность, в т. ч. аденовирус, ведет к развитию постинфекционного синдрома «сухого глаза» (ССГ) в связи с потерей бокаловидных клеток. Клинически это определяется примерно у 2/3 пациентов и иногда трудноотличимо от остаточных явлений инфекционного процесса. Для дифференциального диагноза постинфекционного ССГ можно использовать тесты Ширмера, окрашивание бенгальским розовым, оценку времени разрыва слезной пленки, импрессионную цитологию. Редко, особенно у пациентов с молниеносным и псевдомембранным течением заболевания, могут развиваться рубцы конъюнктивы, ведущие к сохранению раздражения роговицы и болевым ощущениям. Также может развиться симблефарон с более серьезным ССГ и персистирующей инфекцией. 
    Таким образом, при обращении пациента с ЭКК важно поставить правильный диагноз [2, 23], т. к. ошибка может привести не только к неправильному прогнозу течения болезни, но и к распространению инфекции из-за несоблюдения соответствующей дезинфекции и мер предосторожности. Предотвращение распространения ЭКК может быть наиболее действенным способом лечения [2, 23]. 
    Дифференциальный диагноз должен включать другие виды конъюнктивита, а также другие причины «красных глаз» (увеит, (эпи) склерит, травма, глаукома и др.).
Клинический диагноз может быть подтвержден морфологическим исследованием и дополнен лабораторной идентификацией инфекционного агента [8].

    Лабораторные исследования
    Лабораторное подтверждение диагноза может помочь врачам неотложно инициировать гигиенические мероприятия и определить эпидемиологическую значимость инфекции. Существующие тесты основаны на выявлении антигенов, нуклеиновых кислот, электронной микроскопии и выделении вирусов в культуре клеток. Последние 2 теста выполняются в специальных лабораториях. Имеющиеся в продаже экспресс-тесты для выявления аденовирусного антигена менее чувствительны и специфичны, чем тесты для обнаружения нуклеиновых кислот, но они могут быть легко и быстро применены в клинической практике. Такие тесты, по результатам различных исследований, имеют чувствительность от 9 до 88% и специфичность от 91 до 100% [26, 27]. Обнаружение нуклеиновых кислот с помощью методов амплификации, таких как ПЦР, является диагностическим тестом выбора для ЭКК из-за его высоких чувствительности, специфичности и скорости выполнения [2, 8]. Тем не менее часто диагностика и лечение осуществляются на основе прежде всего клинических проявлений и симптомов заболевания [1]. 

    Профилактические меры
    Учитывая, что человек непроизвольно касается век и тарзальной конъюнктивы примерно 14 раз в день, а еще и во время нанесения косметики для лица, основным способом заражения ЭКК следует считать прямой контакт с пальцами. От человека к человеку болезнь может передаваться посредством рук персонала и/или других лиц, находящихся в контакте с пациентами, а также такими предметами, как платки, дверные ручки и др. Внутрибольничный ЭКК распространяется в офтальмологических клиниках и кабинетах врачей обычно вследствие применения инфицированных инструментов (например, тонометры, линзы Гольдмана) и контаминированных капель [18]. 
    Аденовирусы являются исключительно стабильными к воздействию химических или физических агентов и неблагоприятным условиям pH, что позволяет им длительно выживать вне организма человека. Например, вызывающий ЭКК аденовирус серотипа 19 может сохранять жизнеспособность до 8 дней на бумаге, до 9 – на наконечнике тонометра, до 10 – на текстиле и металле, до 35 – на пластике [28]. 
    Пациент должен быть осведомлен, что ЭКК легко передается при контакте с инертными поверхностями, такими как дверные ручки, избегать тереть глаза, а затем что-либо трогать [29]. Пациенту нужно часто мыть руки, не позволять пользоваться своими полотенцами и косметикой другим членам семьи [30]. Те, кто носит контактные линзы, должны использовать новую пару только после завершения инфекционного процесса [30]. Пациента необходимо проинформировать о том, что заразный период при ЭКК может длиться более 14 дней с момента появления симптомов, до этого времени следует проявлять осторожность при возвращении в школу или на работу [31]. 
    Из-за высокой контагиозности вспышки ЭКК в кабинете врача могут иметь эффект снежного кома, быстро распространяясь от одного больного к другому [23]. В случае подозрения или при наличии аденовируса акцент должен быть сделан на надлежащей дезинфекции смотрового кабинета и любых инструментов, контактирующих с пациентом. Когда возможно, для оказания помощи и обследования больного должны использоваться одноразовые устройства. Рекомендуется производить чистку всех поверхностей большой площади тканью с изопропиловым спиртом, 30% спиртовым раствором или раствором гипохлорита натрия (полученным разведением 1:5 5% бытового отбеливателя). С учетом широкого использования электронных медицинских записей в современной практике рекомендуется также каждый день протирать клавиатуру компьютера спиртом. Кроме того, при обеззараживании или стерилизации офтальмологических приборов следует придерживаться рекомендаций производителя [30].

    Лечение 
    С учетом того, что ЭКК – заболевание, которое в неосложненных случаях заканчивается самопроизвольным выздоровлением, достаточно сложно оценить эффективность терапевтического воздействия. Тем не менее считается, что пациентам с выраженными симптомами необходимо лечение [32]. Терапия ЭКК часто является паллиативной и включает в себя холодные компрессы и «искусственные слезы» [21]. В ряде случаев местно могут быть назначены противовирусные средства, антибиотики, нестероидные противовоспалительные (НПВП) и антигистаминные препараты, кортикостероиды [21, 33].

    Противовирусное лечение
    Для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита изучались такие виростатические лекарственные вещества, как трифлуридин, флореналь, бонафтон, видарабин, рибавирин. Они имели ограниченную активность и недостаточную эффективность либо были неэффективны в отношении 3-х преобладающих аденовирусных серотипов, связанных с ЭКК (8, 19 и 37) in vitro, in vivo на моделях животных и при клинических испытаниях на человеке [32, 34, 35]. Изучалось также действие против аденовирусной инфекции нуклеозидных аналогов: цидофовира и ганцикловира [36]. После успешных исследований на модели кроликов в США были проведены клинические испытания цидофовира при аденовирусном поражении глаз человека [34]. Ранние исследования не выявили положительной динамики при применении 0,2% цидофовира в лечении ЭКК. Авторы предположили, что данная концентрация цидофовира была слишком низкой [37]. Другое исследование эффективности местного применения 1% цидофовира с и без 1% циклоспорина А показало, что цидофовир уменьшает частоту тяжелых помутнений роговицы [38]. Тем не менее его клиническое применение было ограничено из-за местной токсичности в отношении конъюнктивальной ткани и век с развитием псевдомембран и стенозов протоков слезной железы [38]. Кроме того, имелись данные о возможном развитии клинической резистентности [34].
    При изучении ганцикловира на модели животных было выявлено, что он уменьшает тяжесть аденовирусного поражения. Несмотря на тот факт, что статистическая достоверность данных не была подтверждена, авторы сделали заключение о потенциальной целесообразности применения препарата для лечения аденовирусной инфекции глаз у человека [39]. Ганцикловир является нуклеозидом, который ингибирует репликацию вирусов простого герпеса человека 1 и 2 типа. Противовирусная активность производного ганцикловира – ганцикловиртрифосфата заключается в ингибировании синтеза вирусной ДНК с использованием 2-х механизмов: конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и прямого включения в вирусную ДНК с нарушением терминации цепи и предотвращением ее репликации. Местное применение препарата доступно в виде глазного геля 0,15% ганцикловира с коммерческим названием Зирган (Santen, Финляндия). При изучении off-label для лечения ЭКК препарат действовал против специфических аденовирусных серотипов in vitro [34]. Сравнительная оценка эффективности Зиргана по отношению к использованию препарата «искусственной слезы» без консервантов, проведенная на Аравийском полуострове у небольшой группы пациентов с аденовирусным кератоконъюнктивитом, продемонстрировала сокращение его длительности при применении противовирусного препарата более чем в 2 раза (до 7,7 дня) [40]. Кроме того, только в 2-х случаях при лечении Зирганом имели место субэпителиальные помутнения, в то время как при использовании «искусственных слез» – в 7. На основании исследования авторы сделали вывод, что при лечении аденовирусного конъюнктивита местное применение Зиргана безопасно и эффективно [40]. Тем не менее для убедительной доказательной базы необходимы более масштабные исследования, в т. ч. и на других штаммах аденовируса, вызывающих кератоконъюнктивит [23].
    Целесообразность применения интерферона и его индукторов также неоднозначна. Хотя первые результаты применения интерферона человека были положительными, дальнейшие рандомизированные клинические испытания свидетельствовали о неэффективности препарата для лечения аденовирусного поражения глаз [41, 42]. Тем не менее Rossa и Sundmacher считают, что интерфероновые капли могут сдерживать распространение инфекции [43]. Ю.Ф. Майчук рекомендует использовать инстилляции рекомбинантного альфа-2 интерферона до 8–10 раз в острой стадии заболевания [44]. Данные А.А. Каспарова и соавт. свидетельствуют о высокой эффективности и необходимости применения индуктора интерферона при аденовирусных кератоконъюнктивитах [17].
    Также имеются сведения об эффективности местного лечения повидон-йодом. В клинической практике местно повидон-йод применяется в различных ситуациях, в т. ч. для пред- и послеоперационной хирургической обработки глаза с профилактической целью, профилактики неонатального и лечения бактериального конъюнктивита [45]. Повидон-йод обладает широким антимикробным спектром in vitro, эффективно убивая бактерии, грибки, вирусы и простейших [45]. Pelletier et al. изучили комбинацию препаратов, содержащую 0,4% повидон-йод в качестве антивирусного агента и 0,1% дексаметазон, которую они применили местно [46]. В результате исследования было выявлено, что эта комбинация может эффективно подавлять воспалительные и инфекционные компоненты острого аденовирусного кератоконъюнктивита, сокращая симптоматический период после инфицирования и длительность периода вирусной элиминации (быстрым уменьшением вирусных титров), а также снижая потенциальную угрозу инфекционного распространения [46]. Авторы другого исследования на модели аденовирусного кератоконъюнктивита у кроликов также подтвердили эффективность местного применения дексаметазона 0,1% и повидон-йода 0,4% в уменьшении клинических симптомов и титров вирусной инфекции [47]. В отечественной литературе имеются работы о целесообразности применения в лечении аденовирусной инфекции инстилляций глазной формы антисептика мирамистина. 
   Продолжаются поиск и разработка различных соединений, активно подавляющих репликацию аденовирусной инфекции человека, которые обладают минимальными побочными эффектами. Перспективными в этом плане могут быть залцитабин, санилбудин, антиостеопонтиновый пептид и Н-хлоротаурин (zalcitabine, sanilbudine, antiosteopontine peptide, N-chlorotaurine), исследования которых еще продолжаются [48, 49].

    Симптоматическое лечение
    Поскольку в настоящее время нет антивирусной терапии ЭКК с четко доказанной эффективностью, особенно в тяжелых случаях, оправданным является сиптоматическое лечение [32, 34]. Использование холодных компрессов и современных слезозаменителей может в большинстве случаев обеспечить существенное облегчение симптомов практически без риска побочных эффектов. Одним из новейших препаратов, увлажняющих глазную поверхность, является препарат «искусственной слезы» последнего поколения – Катионорм (Santen, Финляндия). Катионорм – это катионная наноэмульсия, во многом воспроизводящая физиологию естественной слезы. Катионорм оптимально и быстро распределяется по поверхности глаза за счет электростатического взаимодействия между положительно заряженными капельками эмульсии и отрицательно заряженной поверхностью глаза. Катионорм восстанавливает все 3 слоя слезной пленки. Препарат имеет уровень pH≈7 и очень низкую вязкость (1,1 м2/с). Электростатическая мукоадгезия способствует длительному времени контакта этого препарата с поверхностью глаза. Поверхностное натяжение Катионорма – 0,041 Н/м соответствует таковому естественной слезы (0,040 Н/м), обеспечивая лучшее увлажнение глазной поверхности (стабильность слезной пленки). Еще одной важной особенностью Катионорма является отсутствие в его составе консервантов, что делает препарат менее токсичным и более эффективным при лечении аденовирусных поражений глаз.
    Считается, что 36% офтальмологов при лечении ЭКК назначают местно кортикостероиды [50]. Большинство клиницистов согласны с тем, что применение кортикостероидов целесообразно при остром ЭКК в тех случаях, когда существует угроза снижения остроты зрения из-за появления стойких СЭИ, псевдомембранозного конъюнктивита и иридоциклита [33, 50 , 51]. Стероиды подавляют воспалительные процессы в конъюнктиве и роговице, что обеспечивает облегчение симптомов, но продолжительность заболевания при этом не сокращается [52].
    Применяя кортикостероиды для лечения предполагаемой аденовирусной инфекции глаз, важно правильно оценивать показания и риски. Необходим взвешенный подход с учетом возможной клинической пользы применения кортикостероидов в облегчении симптоматики и отрицательного влияния от их краткосрочного применения в небольших концентрациях [53]. При решении вопроса о целесообразности назначения кортикостероидов в терапии ЭКК надо иметь в виду, что оказываемое ими противовоспалительное действие не приводит к подавлению аденовирусной активности. Принятая за ЭКК герпетическая, акантамебная или грибковая инфекции в сочетании с использованием кортикостероидов может иметь серьезные негативные последствия [52, 53]. Не стоит забывать и о таких побочных эффектах длительного использования кортикостероидов, как катаракта и глаукома, хотя при лечении острого заболевания эти факторы не так актуальны [53]. Некоторые используют кортикостероиды только при появлении псевдомембран и СЭИ [33]. Однако есть клинические наблюдения того, что их применение может удлинять сроки присутствия СЭИ в роговице больного [33]. В литературе также сообщается, что как длительное, так и кратковременное использование кортикостероидов усиливает репликацию аденовируса и продлевает процесс его элиминации из-за выраженного противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта [52, 53]. Romanowski et al. в многочисленных экспериментальных исследованиях продемонстрировали, что кортикостероиды в различных концентрациях, начиная с более сильного 1% до 0,12% преднизолона ацетата, в той или иной степени увеличивали продолжительность выведения вируса с поверхности глаза [52, 53]. Одно из этих исследований показало, что лечение 1% преднизолоном ацетатом серьезно нарушало иммунный ответ, потенциально увеличивало риск и облегчало эпидемическое распространение инфекции в медицинском учреждении [52]. 
    Местное применение НПВП, в отличие от кортикостероидов, не влияет на элиминацию аденовируса, но в симптоматическом лечении они не эффективнее «искусственных слез» [54]. Отдельные авторы считают целесообразным применять местно антигистаминные лекарственные средства [55].
    Рядом авторов изучалось влияние циклоспорина на СЭИ [37, 56]. Romanowski et al. отмечали, что при лечении СЭИ, полученных на модели кролика, 2,0% и 0,5% циклоспорином наблюдается положительная динамика [56]. При использовании в клинике циклоспорина А местно, несмотря на некоторую положительную динамику, статистически достоверного улучшения остроты зрения у пациентов с СЭИ обнаружено не было [33]. Не было отмечено улучшения клинической симптоматики и при сравнении использования 0,2% цидофовира и сочетания 0,2% цидофовира с 1% циклоспорином, в т. ч. и при естественном течении ЭКК [37]. Кроме того, использование циклоспорина местно, аналогично кортикостероидам, усиливает репликацию аденовируса [56]. Таким образом, считается, что применение циклоспорина А местно оправданно только для пациентов с СЭИ, у которых выявлено снижение остроты зрения, а кортикостероиды оказались неэффективными. Д.Ю. Майчук и соавт. рекомендуют назначение этих препаратов в комбинации для достижения максимального результата [57].

    Хирургическое лечение 
    Поздние осложнения ЭКК, такие как стойкие субэпителиальные помутнения роговицы, неправильный астигматизм, могут существенно снижать остроту зрения и качество восприятия изображения [58]. В тех случаях, в которых иммуносупрессивная терапия, применяемая в сроки от 3 до 6 мес., оказывается неэффективной, возможно выполнение фототерапевтической кератэктомии. Осложнениями этой процедуры могут стать реактивация инфильтрации и индуцированная гиперметропия [58, 60]. В отдельных случаях целесообразно провести переднюю послойную кератопластику [60].

    Заключение
    На сегодняшний день существует явная необходимость в противовирусном препарате, который устраняет симптомы аденовирусного поражения глаз, препятствует образованию СЭИ и не замедляет элиминацию вируса. Пока нет эффективного противовирусного лечения ЭКК, следует тщательно учитывать пользу и риски от использования симптоматической терапии, особенно кортикостероидов. Длительный период выведения аденовируса, связанный с применением кортикостероидов, может способствовать распространению аденовирусной инфекции, приводя к увеличению локальных эпидемий. Точная диагностика и четкое соблюдение мер профилактики распространения аденовирусного кератоконъюнктивита играют важную роль в сдерживании эпидемии и минимизации заболеваемости пациентов. В то время как поиск высокоэффективной антивирусной терапии с минимальными побочными эффектами продолжается, выбор адекватного способа лечения ЭКК остается клинической дилеммой. Чтобы предотвратить необратимое снижение остроты зрения, при назначении существующих терапевтических схем лечения ЭКК следует соблюдать грамотный индивидуальный подход.

Литература
1. Sambursky R., Tauber S., Schirra F. et al. The RPS Adeno Detector for diagnosing adenoviral conjunctivitis // Ophthalmology. 2006. Vol. 113. P. 1758–1764.
2. Sambursky R.P., Fram N., Cohen E.J. The prevalence of adenoviral conjunctivitis at the Wills Eye Hospital emergency room // Optometry. 2007. Vol. 78. P. 236–239.
3. Rowe W.P., Huebner R.J., Gilmore L.K. et al. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture // Proc Soc Exp Biol Med. 1953. Vol. 84. P. 570–573.
4. Jawetz E., Kimura S., Nicholas A.N. et al. New type of APC virus from epidemic keratoconjunctivitis // Science. 1955. Vol. 122. P. 1190–1191.
5. Berk A.J. Adenoviridae: The Viruses and Their Replication / Knipe D.M., Howley P.M. Fields Virology, 5th Edition // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. P. 2355–2394.
6. Green M., Pina M., Kimes R. et al. Adenovirus DNA. I. Molecular weight and conformation // Proc Nat Acad Sci USA. 1967. Vol. 57. P. 1302–1309.
7. Kaufman H.E. Adenovirus advances: new diagnostic and therapeutic options // Curr Opin Ophthalmol. 2011. Vol. 22. P. 290–293.
8. Doerr H.W. Medizinische Virologie: Grundlagen, Diagnostik, Prävention und Therapie viraler Erkrankungen. 2nd edition. Stuttgart: Thieme, 2010. P. 639.
9. Adloch C. et al. Auswertung der bundesweit übermittelten Meldedaten zu Adenoviruskonjunktivitiden // Epidemiologisches Bulletin. 2010. Vol. 37.
10. Singh K. Epidemic keratoconjunctivitis in Malaya // Med J Malaya. 1962. Vol. 17. P. 4–11.
11. Tullo A.B. Clinical and epidemiological features of adenovirus keratoconjunctivitis // Trans Ophthalmol Soc UK. 1980. Vol. 100. P. 263–267.
12. Aoki A., Isobe K., Ohno S. Nationwide surveillance program of epidemic conjunctivitis in Japan / Bialasiewicz AA, Schaal KP, ed. Infectious diseases of the eye. Philadelphia: Butterworth-Heinemann, 1994. P. 309–316.
13. D’Angelo L.J., Hierholzer J.C., Holman R.C., Smith J.D. Epidemic keratoconjunctivitis caused by adenovirus type 8: epidemiologic and laboratory aspects of a large outbreak // Am J Epidemiol. 1981. Vol. 113. P. 44–49.
14. Анджелов В.О., Маслова И.П., Ржечицкая О.В. Этиология, клиника и лечение эпидемического кератоконъюнктивита // Вестник офтальмологии. 1965. № 5. C. 18–23 [Andzhelov V.O., Maslova I.P., Rzhechitskaya O.V. Etiologiya, klinika i lechenie epidemicheskogo keratokon"yunktivita //Vestn oftalmol. 1965. Vol. 5. P. 18–23 (in Russian)].
15. Takeuchi S., Itoh N., Uchio E. et al. Adenovirus strains of subgenus D associated with nosocomial infection as new etiological agents of epidemic keratoconjunctivitis // J Clin Microbiol 1999. Vol. 37. P. 3392–3394.
16. Adhikary A.K., Inada T., Banik U. et al. Serological and genetic characterization of a unique strain of adenovirus involved in an outbreak of epidemic keratoconjunctivitis // J Clin Pathol 2004. Vol. 57. P. 411–416.
17. Каспарова Е.А., Каспарова Евг.А., Каспаров А.А. Современная клиника и лечение аденовирусного кератоконъюнктивита // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 30. С. 12–19 [Kasparova Ye.A., Kasparova Yevg.A., Kasparov A.A. Modern Clinical Picture and Treatment of Adenovirus Keratoconjunctivitis // Effektivnaya farmakoterapiya. 2015. Vol. 30. P. 12–19 (in Russian)].
18. Ford E., Nelson K.E., Warren D. Epidemiology of epidemic keratoconjunctivitis // Epidemiol Rev. 1987. Vol 9. P. 244–261.
19. Sundmacher R., Hillenkamp J., Reinhard T. Perspektiven von Therapie und Prophylaxe der Adenoviruskeratokonjunktivitis // Ophthalmologe. 2001. Vol. 98. P. 991–1007. Sundmacher R, Hillenkamp J, Reinhard T. Prospects for therapy and prevention of adenovirus keratoconjunctivitis. // Ophthalmologe 2001. Vol. 98. P. 991–1007 (In German).
20. Tabbara K.F., Omar N., Hammouda E. et al. Molecular epidemiology of adenoviral keratoconjunctivitis in Saudi Arabia // Mol Vis. 2010. Vol.16. P. 2132–1236.
21. Rajaiya J., Chodosh J. New paradigms in infectious eye disease: adenoviral keratoconjunctivitis // Arch Soc Esp Oftalmol. 2006. Vol. 81. P. 493–498.
22. Jones B.R. The clinical features of viral keratitis and a concept of their pathogenesis // Proc R Soc Med. 1958. Vol. 51. P. 13–20.
23. Kaufman H.E. Adenovirus advances: new diagnostic and therapeutic options // Curr Opin Ophthalmol. 2011. Vol. 22. P. 290–293.
24. Laibson P.R. Ocular adenoviral infections // Ophthalmol Clin. 1984. Vol. 24. P. 49–64.
25. Wolfel R., Pfeffer M., Essbauer S. et al. Evaluation of sampling technique and transport media for the diagnostics of adenoviral eye infections / Adenovirus sampling and transport // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244. P. 1497–1504.
26. Siamak N.M., Kowalski R.P., Thompson P.P. et al. RPS Adeno Detector // Ophthalmology. 2009. Vol. 116. P. 591–591.
27. Майчук Ю.Ф., Зайцева О.В. RPS Аденодетектор для экспресс-диагностики аденовирусного конъюнктивита // Новое в офтальмологии. 2009. № 3. С. 65–68 [Мajchuk Yu.F., Zajceva O.V. RPS Adenodetektor dlya ehkspress-diagnostiki adenovirusnogo kon"yunktivita // New in Ophthalmology. 2009. Vol. 3. P. 65–68 (in Russian)].
28. Gordon Y.J., Gordon R.Y., Romanowski E., Araullo-Cruz T.P. Prolonged recovery of desiccated adenoviral serotypes 5, 8, 19 from plastic and metal surfaces in vitro // Ophthalmology. 1993. Vol. 100. P. 1835–1839.
29. Cheung D., Bremner J., Chan J.T.K. Epidemic keratoconjunctivitis - do outbreaks have to be epidemic? // Eye. 2003. Vol. 17. P. 356–363.
30. Lakkis C., Lian K.Y., Napper G. et al. Infection control guidelines for optometrists 2007 // Clin Exp Optom. 2007. Vol. 6. P. 434–444.
31. Kimura R., Migita H., Kadonosono K. et al. Is it possible to detect the presence of adenovirus in conjunctiva before the onset of conjunctivitis? // Acta Ophthalmol. 2009. Vol. 87. P. 44–47.
32. Lenaerts L., Naesens L. Antiviral therapy for adenovirus infections // Antiviral Res. 2006. Vol. 17. P. 172–180.
33. Butt A.L., Chodosh J. Adenoviral keratoconjunctivitis in a tertiary care eye clinic // Cornea. 2006. Vol. 25. P. 199–202.
34. Kinchington P.R., Romanowski E.G., Gordon Y.J. Prospects for adenoviral antivirals // J Antimicrob Chemother. 2005. Vol. 55. P. 424–429.
35. Ward J.B., Siojo L.G., Waller S.G. A prospective, masked clinical trial of trifluridine, dexamethasone, and artificial tears in the treatment of epidemic keratoconjunctivitis // Cornea 1993. Vol. 12. P. 216–221.
36. Coli J. Ganciclovir ophthalmic gel, 0.15%: a valuable tool for treating ocular herpes // Clin Ophthalmol. 2007. Vol. 1. P. 441–453.
37. Hillenkamp J., Reinhard T., Ross R.S. et al. Topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis with 0.2% cidofovir and 1% cyclosporine // Arch Ophthalmol. 2001. Vol. 119. P. 1487–1491.
38. Hillenkamp J., Reinhard T., Ross R.S. et al. The effects of cidofovir 1% with and without Cyclosporin A 1% as a topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. P. 845–850.
39. Trousdale M.D., Goldschmidt P.L., Nóbrega R. Activity of Ganciclovir against human adenovirus Type-5 infection in cell culture and cotton rat eyes // Cornea 1994. Vol. 13. P. 435–439.
40. Tabbara K.F., Jarade E.F. Ganciclovir effects in adenoviral keratoconjunctivitis // ARVO. 2001. Vol. 42. P. 579.
41. Adams C.P. Jr., Cohen E.J., Albrecht J., Laibson P.R. Interferon treatment of adenoviral conjunctivitis // Am J Ophthalmol. 1984. Vol. 98. P. 429–432.
42. Hutter H. Epidemic keratoconjunctivitis: treatment results during an epidemic // Klin Monbl Augenheilkd. 1990. Vol. 197. Р. 214–217.
43. Rossa V., Sundmacher R. Local prevention with interferon of „epidemic“ conjunctivitis caused by a currently unidentifiable virus // Klin Monbl Augenheilkd. 1991. Vol. 199. P. 192–194.
44. Майчук Ю.Ф. Конъюнктивиты. Современная лекарственная терапия: Краткое пособие для врачей. Изд.-е 2-е, доп. М., 2014. С. 56 [Maichuk Yu.F. Kon"yunktivity. Sovremennaya lekarstvennaya terapiya. Kratkoe posobie dlya vrachei. 2nd edition. M., 2014. P. 56 (in Russian)].
45. Isenberg S.J., Apt L., Valenton M. et al. A controlled trial of povidone-iodine to treat infectious conjunctivitis in children // Am J Ophthalmol. 2002. Vol. 134. P. 681–688.
46. Pelletier J.S., Stewart K., Trattler W. et al. A combination povidone-iodine 0.4%/dexamethasone 0.1% ophthalmic suspension in the treatment of adenoviral conjunctivitis // Adv Ther. 2009. Vol. 26. P. 776–783.
47. Clement C., Capriotti J.A., Kumar M. Clinical and antiviral efficacy of an ophthalmic formulation of dexamethosone povidone-iodine in a rabbit model of adenoviral keratoconjunctivitis // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. Vol. 52. P. 339–344.
48. Uchio E. New medical treatment for viral conjunctivitis // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2005. Vol. 109. P. 962–984.
49. Майчук Ю.Ф., Яни Е. В. Новые глазные капли интерферона Локферон в лечении аденовирусных заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. 1999. № 2. С. 32–33 [Ma ̆ıchuk Iu.F., Iani E.V. Locferon: new eyedrops for treatment eye adenoviral diseases // Vestn Oftalmol. 1999. Vol. 115. P. 32–33 (in Russian)].
50. Kowalski R.P., Foulks G.N., Gordon Y.J. An overview comparing treatment regimens for ocular infections: community versus academia // Ann Ophthalmol. 2000. Vol. 32. P. 295–300.
51. Gordon Y.J., Aoki K., Kinchington P.R. Adenovirus keratoconjunctivitis / Pepose J., Wilhelmus K., Holland G. eds. Ocular Infections and Immunity // St Louis: Mosby Publishers. 1996. P. 877–894.
52. Romanowski E.G., Yates K.A., Gordon Y.J. Short-term treatment with a potent topical corticosteroid of an acute ocular adenoviral infection in the New Zealand white rabbit // Cornea. 2001. Vol. 20. P. 657–660.
53. Romanowski E.G., Yates K.A., Gordon Y.J. Topical corticosteroids of limited potency promote adenovirus replication in the Ad5/NZW rabbit ocular model // Cornea. 2002. Vol. 21. P. 289–291.
54. Shiuey Y., Ambati B.K., Adamis A.P. et al. A randomized, double-masked trial of topical Ketorolac versus artificial tears from treatment of viral conjunctivitis // Ophthalmology. 2000. Vol. 107. P. 1512–1517.
55. Threlkeld A.B., Froggatt J.W., Schein O.D. et al. Efficacy of a disinfectant wipe method for the removal of adenovirus 8 from tonometer tips // Ophthalmology. 1993. Vol. 100. Р. 1841–1845.
56. Romanowski E.G., Pless P., Yates K.A. et al. Topical Cyclosporine A inhibits subepithelial infiltrates but also promotes viral shedding in experimental adenovirus models // Cornea. 2005. Vol. 24. P. 86–91.
57. Майчук Д.Ю., Васильева О.А., Руссу Л.И., Мезенцева М.В. Сравнительная клинико-иммунологическая оценка вариантов терапии инфильтративного поражения роговицы после перенесенного аденовирусного конъюнктивита // Вестник офтальмологии. 2015. № 4. С. 49–55, doi: 10.17116/oftalma2015131449-55 [Maychuk D.Yu., Vasil’eva O.A., Russu L.I., Mezentseva M.V. Clinical and immunological comparisons of therapeutic regimens for corneal infiltrates secondary to adenoviral keratoconjunctivitis // Vestn Oftalmol. 2015. Vol. 4. P. 49–55, doi: 10.17116/oftalma2015131449-55 (in Russian)].
58. Quentin C.D., Tondrow M., Vogel M. Phototherapeutische Keratektomie nach Keratokonjunktivitis Epidemica // Ophthalmologe. 1999. Vol. 96. P. 92–96. Quentin C.D, Tondrow M., Vogel M. Phototherapeutic keratoectomy (PTK) after keratoconjunctivitis epidemica // Ophthalmologe 1999. Vol. 96. P. 92–96 (in German.)
59. Forster W., Grewe S., Busse H. Klinischer Einsatz des Excimer Lasers zur Behandlung oberflächlicher Hornhauttrübungen - Therapeutische Strategie und Falldarstellungen // Klin Monbl Augenheilkd. 1993. Vol. 202. P. 126–129 Forster W., Grewe S., Busse H. Clinical use of the excimer laser in treatment of surface corneal opacities - therapeutic strategy and case reports // Klin Monbl Augenheilkd 1993. Vol. 202. P. 126–129 (in German).
60. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р., Труфанов С.В., Осипян Г.А. Селективный принцип современных подходов в кератопластике // Вестник офтальмологии. 2013. № 5. С. 97–103 [Avetisov S.E., MamikonyanV.R., Trufanov S.V., Osipyan G.A. Selective principle of modern approaches in keratoplasty // Vestn Oftalmol. 2013. Vol. 5. P. 97–103 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak