Несмотря на значительный прогресс в определении спектра заболеваний, объединенных понятием "глаукома", их патогенез все еще до конца не выяснен.
Общим симптомом всех этих заболеваний является уровень внутриглазного давления, превышающий физиологически определенные нормы. Снижение уровня внутриглазного давления может быть достигнуто путем уменьшения продукции водянистой влаги, увеличения оттока внутриглазной жидкости или путем сочетания этих приемов. В настоящее время в офтальмологической практике используется большое количество разнообразных препаратов для снижения внутриглазного давления с различным механизмом действия. Первой попыткой снижения внутриглазного давления является местное применение медикаментозных средств. Эффективно и сочетание препаратов с различным механизмом действия [1]. Основная проблема больных первичной открытоугольной глаукомой заключается в том, что их заболевание протекает бессимптомно до тех пор, пока не разовьются необратимые зрительные нарушения. При этом многие препараты, предназначенные для борьбы с прогрессированием заболевания, должны быть использованы на стадии минимальных проявлений глаукомы, т. е. тогда, когда местные и системные побочные реакции на антиглаукоматозный препарат доставляют пациенту значительно больше беспокойств, чем симптомы заболевания. В течение длительного периода времени перечень доступных антиглаукоматозных препаратов местного применения был весьма скромен и ограничивался парасимпатомиметиками (миотиками) и симпатомиметиками. Самым известным из них является, безусловно, пилокарпин. Несмотря на то что впервые закапывания пилокарпина для снижения внутриглазного давления были предложены в 1877 г., этот препарат продолжает использоваться в клинической практике. В 1896 г. Adolf Weber из Дармштадта рекомендовал больным глаукомой экстракт Jaborandi (в основе которого пилокарпин) и примерно в эти же годы (1896 - 1897) Ludwig Laquer из Страсбурга использовал экстракт бобов Calabar (по химической структуре представляет собой физостигмин или эзерин) для купирования приступов закрытоугольной глаукомы, которыми страдал сам.
Первое сообщение о гипотензивном действии b-блокаторов относится к 1967 г., когда Phillips и соавт. обнаружили снижение внутриглазного давления после инстилляций пропранолола. Однако выраженный местноанестезирующий эффект препарата исключал его широкое применение в терапии глаукомы. В 1978 г. для лечения глаукомы впервые был предложен b-блокатор тимолола малеат, который не обладал местноанестезирующими свойствами. В 1995 г. для снижения внутриглазного давления впервые была предложена инстилляционная форма ингибитора карбоангидразы, хотя системное использование ингибиторов карбоангидразы с гипотензивной целью началось в 1954 г. Приходит в клиническую практику после окончания клинических испытаний аналог простагландина латанопрост. Список антиглаукоматозных препаратов расширяется, увеличивая возможности офтальмологов в терапии глаукомы.
Миотики:
Холиномиметические средства:
пилокарпина гидрохлорид, пилокарпина нитрат, карбахолин, ацеклидин
Ингибиторы холинэстеразы:
физостигмин, эхотиофат, демекарий бромид, изофлюорофан
Симпатомиметики:
адреналина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, адреналина борат, адреналина дипивалата гидрохлорид
b-блокаторы:
тимолола малеат, пиндолол, бетаксолола гидрохлорид, бефунолол, картеолола гидрохлорид, проксодолол, левобунолола гидрохлорид, метипранолол
Ингибиторы карбоангидразы:
дорзоламид
Простагландины:
латанопрост (PhXA41)
Блокаторы a-адренорецепторов:
дапипразола гидрохлорид
Агонисты a2-адренорецепторов:
клонидин, апраклонидин, бримонидин
Рис. 1 . Строение переднего отрезка глаза.
1. Шлеммов канал
2. Цилиарное тело.
3. Угол передней камеры.
4. Задняя камера.
5. Хрусталик.
6. Передняя камера.
Миотики
Холиномиметические средства
Пилокарпина гидрохлорид
(Pilocarpini hydrochloridum)
Пилокарпин является препаратом с прямым холинергическим (парасимпатомиметическим) действием, вызывающим сужение зрачка и снижение внутриглазного давления.
Показания. Стерильный раствор пилокарпина гидрохлорида показан для снижения внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой. Данный препарат является весьма эффективным средством снижения внутриглазного давления у больных закрытоугольной глаукомой до проведения хирургического вмешательства. Показано, что пилокарпин может назначаться в комбинации с другими миотиками, блокаторами b-адренорецепторов, адреналином, ингибиторами карбоангидразы.
Однако применение пилокарпина для снижения внутриглазного давления после аргонлазерной трабекулопластики не имеет смысла [2].
Противопоказания. Препарат не следует назначать в случаях, когда сужение зрачка нежелательно, например при остром ирите, а также в тех случаях, когда имеется гиперчувствительность к пилокарпину. Следует иметь в виду, что резкое сужение зрачка вследствие закапывания пилокарпина может вызывать снижение темновой адаптации. Это должно быть обязательно учтено у тех больных, которым приходится работать в условиях недостаточной освещенности или управлять ночью транспортным средством.
Рис. 2 Нормальная (вверху) и глаукоматозная эксквакция зрительного нерва
Основными местными побочными реакциями являются развитие спазма цилиарной мышцы (рис. 1), гиперемия конъюнктивы, головные боли, локализующиеся в височной и супраорбитальной области, слезотечение и миопизация. Наболее четко эти симптомы проявляются у больных более молодых возрастных групп, особенно после первых инстилляций. Что касается снижения остроты зрения в условиях недостаточного освещения, то это чаще всего наблюдается в более старших возрастных группах у пациентов с открытоугольной глаукомой или в тех случаях, когда имеются помутнения хрусталика. Иногда наблюдается отслойка сетчатки, что требует особой осторожности при назначении пилокарпина молодым пациентам с миопической рефракцией.
Существует мнение, что миотики вызывают смещение стекловидного тела, в частности в макулярной области, обусловливая таким образом появление тракции, приводящей к отслойке сетчатки [3].
Инстилляции пилокарпина в течение длительного времени провоцируют развитие катаракты. Системные побочные реакции на фоне местного применения пилокарпина чрезвычайно редки; тем не менее, могут появиться такие симптомы, как повышение артериального давления, тахикардия, бронхиальный спазм, отек легких, гиперсаливация, избыточное потоотделение, тошнота, рвота и диарея. Длительные инстилляции миотиков могут вызывать изменения конъюнктивальной ткани. Гистопатологические альтерации тканей глаза увеличивают риск неудачных исходов антиглаукоматозных операций вследствие образования грубых рубцов [4]. Известно высказывание окулиста Barkan: ''... миотики являются причиной слепоты чаще, чем хирургические операции ''.
Дозировка. Начальная доза препарата составляет 1 или 2 капли, которые могут быть инстиллированы в конъюнктивальную полость до 6 раз в сутки. Частота закапывания зависит от выраженности глаукоматозного процесса (рис. 2) и степени сужения зрачка у конкретного больного.
Препарат выпускается в растворах с концентрацией от 0,5 до 6%.
Пилокарпина нитрат
(Pilocarpin nitras)
Препарат усиливает мускариноподобное действие ацетилхолина без развития никотиноподобных эффектов. Пилокарпина нитрат эффективно снижает внутриглазное давление благодаря облегчению оттока влаги передней камеры и за счет снижения ее секреции.
Препарат показан для контроля внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой. Кроме того, возможно достижение ускоренного купирования мидриаза как при острой ситуации в случае закрытоугольной глаукомы, так и после инстилляций циклоплегических средств.
Препарат подобен пилокарпина гидрохлориду. Рекомендуется закапывать препарат от 2 до 4 раз в день по 1 - 2 капли 1, 2 или 4% стерильного раствора.
При развитии системных побочных реакций возможно использование антихолинергических средств.
Карбахолин
(Carbacholinum)
Парасимпатомиметический препарат, который, помимо прямого холиномиметического, оказывает еще частичное ингибирующее действие на холинэстеразу.
Показания. Контроль внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой.
Препарат противопаказан в случаях, когда расширение зрачка нежелательно (например, острый ирит).
Очевидным противопоказанием является индивидуальная непереносимость.
Стерильный раствор карбахолина следует инстиллировать с осторожностью в тех случаях, когда нарушена целостность эпителиального покрова роговицы, чтобы избежать чрезмерного проникновения препарата внутрь и таким образом предотвратить системное токсическое воздействие. Особенно осторожно глазные капли карбахолина следует назначать больным, перенесшим острый инфаркт миокарда, пациентам с бронхиальной астмой, активным язвенным процессом в желудочно-кишечном тракте, гипертиреоидизмом, гастроинтестинальным спазмом, обструкцией мочевыводящих путей, болезнью Паркинсона, системной гипертензией или выраженной гипотонией. Как и все миотики, карбахолин может вызвать отслойку сетчатки у особо чувствительных больных. Возможно появление таких побочных реакций, как преходящие симптомы жжения, инъекции сосудов конъюнктивы, головные боли. Слюнотечение, сердечные аритмии, рвота, приступы астмы, диарея, частые позывы к мочеиспусканию возможны при местном применении стерильного раствора карбахолина в обычной терапевтической концентрации.
Препарат обычно используется в виде 0,75, 1,5, 2,25 или 3% раствора по 1 - 2 капли до 3 раз в день.
Ингибиторы холинэстеразы
Физостигмин
(Physostigminum)
Используется в виде стерильного раствора в концентрации от 0,25 до 0,5%.
Изофлюорофат
(Isofluorophate)
Является ингибитором холинэстеразы длительного действия. Необратимо подавляет активность холинэстеразы, поэтому после его применения необходимо либо высвобождение холинэстеразы из естественных депо, либо регенерация фермента. При системном поступлении препарат способен снизить активность холинэстеразы плазмы крови практически до нуля, однако при местном назначении уровень холинэстеразы плазмы снижается незначительно.
Показания. Назначается больным с отрытоугольной первичной глаукомой для компенсации внутриглазного давления только при условии неэффективности миотиков короткого действия. Состояния, сопровождающиеся обструкцией путей оттока камерной влаги, например при наличии синехий, являются показанием к назначению изофлюорофата.
Препарат подобен представленному ниже демекарию, но выпускается только в виде 0,025% мази.
Демекарий бромид
(Demecarii bromidum)
Демекарий бромид, являясь ингибитором холинэстеразы, резко подавляет активность этого фермента, что приводит к накоплению ацетилхолина в области холинергических синапсов. Это сопровождается увеличением проницаемости капилляров цилиарного тела и радужной оболочки и вазодилатацией.
Возможна миопизация или усиление существующей миопической рефракции за счет увеличения оптической силы хрусталика вследствие влияния препарата на аккомодацию.
Показания. В случаях первичной открытоугольной глаукомы демекарий может быть применен только при неэффективности миотиков более короткого действия. Демекарий показан при наличии обструкции путей оттока водянистой влаги, например при синехиях, а также при аккомодационной эзотропии ( аккомодационном сходящемся косоглазии).
Противопоказания. Демекарий бромид противопоказан беременным женщинам из-за токсичности ингибиторов холинэстеразы. Так как демекарий, являясь миотиком, может усиливать острые воспалительные реакции, то его не следует применять при увеальных воспалительных процессах, а также в тех случаях, когда глаукома ассоциирована с иридоциклитом. Ввиду возможности развития побочных реакций демекарий бромид может применяться только с величайшей осторожностью у больных с myastenia gravis, получающих системную терапию антихолинэстеразными средствами. При необходимости проведения гониоскопии эту процедуру следует выполнить до того, как назначен демекарий бромид. Необходимость осторожности при назначении демекария бромида больным хронической закрытоугольной глаукомой (на глазах с узким углом передней камеры) связана с возможностью развития зрачкового блока и усиления блокады угла передней камеры корнем радужной оболочки. Системные побочные реакции наблюдаются редко; тем не менее при появлении симптомов диареи, частого мочеиспускания, мышечной слабости, слюнотечения, затруднения дыхания и сердечной деятельности рекомендуется прекратить инстилляции демекария бромида. Больные, которые по роду своей работы контактируют с органофосфатными удобрениями, должны быть предупреждены о том, что на фоне закапывания демекария возможно усиление системных воздействий удобрений на организм. Особое внимание следует уделять назначению ингибиторов холинэстеразы у больных с выраженной ваготонией, бронхиальной астмой, пептическими язвами, спастическими расстройствами деятельности желудочно-кишечного тракта, выраженной брадикардией и гипотонией, эпилепсией, болезнью Паркинсона.
Рис. 3. Гониоскопическая картина при первичной открытоугольной глаукоме.
Длительное закапывание демекария приводит к весьма значительному расширению сосудов и увеличению их проницаемости, из-за чего в послеоперационном периоде может образоваться гифема, поэтому перед хирургическим вмешательством следует заблаговременно прекратить инстилляции демекария.
Из побочных реакций отмечаются жжение, слезотечение, покраснение конъюнктивы, головные боли. Возможны активизация латентного ирита или иридоциклита, формирование кист радужной оболочки, которые самопроизвольно спадаются после прекращения инстилляций демекария.
Известны случаи прогрессирования помутнений хрусталика на фоне закапывания демекария. Следует иметь в виду редко наблюдаемую парадоксальную реакцию на закапывание антихолинэстеразного препарата, проявляющуюся повышением уровня внутриглазного давления.
При глаукоме до окончательного решения вопроса о частоте закапывания препарата и его дозе инстиллируют 1 каплю демекария и контролируют уровень внутриглазного давления по крайней мере в течение 3 - 4 ч, чтобы убедиться в отсутствии парадоксального повышения давления. Длительность гипотензивного действия демекария бромида во многом определяется индивидуальной чувствительностью пациента. Доза может варьировать от 1 капли дважды в день до 1 - 2 капель 2 раза в неделю.
Наиболее часто используемой концентрацией препарата является стерильный 0,125% раствор, хотя возможно применение и 0,25% раствора.
Помимо антиглаукоматозного действия, глазные капли демекария эффективны у детей с косоглазием, причем основным условием применения препарата является равная острота зрения обоих глаз пациента.
Эхотиофат йодид
(Еchothiophate iodide)
Ингибитор холинэстеразы длительного действия, назначаемый в виде инстилляций 0,03, 0,06, 0,125 и 0,25% стерильного раствора.
При лечении эхотиофатом используется минимально возможная концентрация, обеспечивающая достижение желаемого эффекта. Так, после получения требуемого гипотензивного эффекта концентрацию препарата снижают, и компенсация внутриглазного давления вполне возможна при инстилляциях 0,06 и даже 0,03% растворов 1 раз в день либо 0,125% раствора через день. Максимальной дозой для регулярного применения является закапывание 0,125% раствора 1 раз в день, хотя в течение короткого времени возможна и более интенсивная терапия.
Симпатомиметики
Адреналина гидрохлорид
(Adrenalini hydrochloridum)
Адреналин является агонистом адренергических рецепторов, который может стимулировать как a-, так и b-адренорецепторы. Способность препарата снижать внутриглазное давление обусловлена снижением продукции водянистой влаги. Показано, что длительное назначение адреналина приводит к значительному увеличению оттока переднекамерной влаги. Препарат показан для контроля внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме.
Не следует назначать адреналин больным с приступом закрытоугольной глаукомы в анамнезе, так как расширение зрачка может спровоцировать острый приступ закрытоугольной глаукомы. Адреналин противопоказан также в тех случаях, когда имеется индивидуальная непереносимость препарата.
Особую осторожность при назначении адреналина следует проявлять в тех случаях, когда при гониоскопии отмечается узкий угол передней камеры, так как после некоторого расширения зрачка возможно провоцирование острого приступа глаукомы. Следует быть осторожным при наличии у пациента гипертонической болезни или коронарной болезни сердца. Имеются сообщения о возможности развития на фоне инстилляций адреналина обратимого отека макулярной области у больных с афакией. В эксперименте показано, что длительное применение адреналина может привести к так называемой химической симпатэктомии. Описано и развитие дегенерации терминального отдела нервного волокна внутри радужной оболочки на фоне местного применения адреналина [5].
Обычной дозой препарата является однократное или двукратное закапывание 0, 5, 1 или 2% раствора, хотя индивидуальная схема инстилляций может быть иной.
Рис. 4. Острый приступ глаукомы.
Адреналина гидротартрат
(Adrenalini hydrotartras)
По своим свойствам аналогичен адреналина гидрохлориду, хотя чаще используется только в виде 2% раствора.
Адреналина борат
(Adrenalini boras)
Используется в виде стерильного раствора в концентрации от 0,5 до 2%.
Адреналина дипивалата гидрохлорид
(Dipivefrin hydrochloride)
Адреналина дипивалат относится к уникальному классу "пролекарств" - препаратов - предшественников активного соединения, образующегося в результате трансформации после проникновения в организм. "Пролекарства" обычно не являются изначально активными соединениями, и до того, как разовьется желаемое действие, необходим переход назначенного вещества в активную форму. Столь сложная схема очень важна для увеличения абсорбции лекарственного средства и уменьшения выраженности побочных реакций. Достижение большего эффекта при минимуме неудобств для пациента является отличительным преимуществом адреналина дипивалата.
Адреналина дипивалат является предшественником описанного выше адреналина и синтезируется путем диэтерификации адреналина и пиваловой кислоты. Такое изменение структуры молекулы адреналина увеличивает липофильные свойства лекарственного средства, что приводит к повышению способности препарата к проникновению через роговицу в переднюю камеру глаза. Уже в тканях глаза после ферментативного гидролиза адреналина дипивалат трансформируется в адреналин. Будучи адренергическим средством, адреналин снижает продукцию влаги в передней камере и увеличивает ее отток. Однако по сравнению с инстилляциями адреналина побочные явления при использовании адреналина дипивалата выражены в меньшей степени. После однократной инстилляции адреналина дипивалата начало действия отмечается через 30 мин, максимальная выраженность действия наступает через 1 ч. Так как использование "пролекарства" предполагает снижение дозы вследствие повышения абсорбции, то явное снижение внутриглазного давления может быть достигнуто при инстилляции 0,1% раствора адреналина дипивалата. Оказалось, что раздражающее действие закапываний 0,1% раствора адреналина дипивалата выражено значительно меньше, чем 1 % раствора адреналина гидрохлорида или адреналина гидротартрата.
Показания. Адреналина дипивалата гидрохлорида 0,1% раствор предназначен для снижения внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой. Инстилляции адреналина дипивалата могут быть добавлены к базовой терапии другими средствами для усиления гипотензивного эффекта.
В качестве монотерапии инстилляции 0,1% раствора адреналина дипивалата гидрохлорида 2 раза в день позволяют статистически достоверно снизить уровень внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой в среднем на 20 - 24% от исходного. Показано, что терапевтическая эффективность закапываний 2% раствора адреналина гидрохлорида 2 раза в день больше выражена, чем таковая 0,1% раствора адреналина дипивалата, что выражалось в достоверно большем снижении уровня внутриглазного давления в группе пациентов, получавших адреналин. Однако оказалось, что лишь 3% больных из тех, кто вынужден был прекратить закапывания адреналина по причине непереносимости препарата, не смогли переносить инстилляции адреналина дипивалата.
Эффект снижения внутриглазного давления у больных открытоугольной глаукомой на фоне двукратных ежедневных инстилляций 0,1% раствора адреналина дипивалата сопоставим с таковым закапываний 2% раствора пилокарпина гидрохлорида 4 раза в день. В отличие от холинергических средств адреналина дипивалат не вызывает миоза и спазма аккомодации. Пациенты с помутнениями хрусталика не испытывают дополнительных затруднений, обусловленных чрезмерным сужением зрачка.
Противопоказания. Адреналина дипивалат не следует назначать больным с узким углом передней камеры, так как расширение зрачка может спровоцировать развитие приступа закрытоугольной глаукомы. Следует иметь в виду, что почти у трети больных с афакией на фоне инстилляций адреналина дипивалата развивается отек сетчатки в макулярной области. Этот отек полностью купируется после отмены препарата. Побочные явления в виде жжения и ощущения присутствия инородного тела в глазу после инстилляции адреналина дипивалата отмечаются очень редко.
Обычной дозой адреналина дипивалата является закапывание 0,1% раствора каждые 12 ч. Такая же схема используется в том случае, когда препарат добавляется к базовой терапии.
b-блокаторы
Тимолола малеат
(Timolol maleate)
Представляет собой неселективный блокатор b-рецепторов (блокирует b1- и b2-адренорецепторы), который тем не менее не обладает выраженным симпатомиметическим свойством и не оказывает прямое ингибирующее воздействие на миокард. Известно, что блокада b-адренорецепторов снижает сократительную способность миокарда как у здоровых, так и у больных с нарушениями работы сердца. В случаях выраженных нарушений функции миокарда блокада b-адренергических рецепторов может значительно снизить стимулирующее влияние симпатической иннервации, что отразится на адекватной работе сердца.
Блокада b-адренорецепторов бронхов и бронхиол приводит к сужению их просветов за счет усиления парасимпатомиметического воздействия. Очевидно, что такой эффект очень опасен в тех случаях, когда пациент страдает астмой или другим заболеванием, сопровождающимся бронхоспазмом.
Инстилляции раствора тимолола малеата приводят к снижению внутриглазного давления. Гипотензивный эффект наблюдается как при повышенном, так и при нормальном внутриглазном давлении вне зависимости от наличия или отсутствия глаукоматозного процесса. Повышенное внутриглазное давление принято считать важнейшим фактором риска в патогенезе развития глаукоматозных дефектов поля зрения, причем чем выше внутриглазное давление, тем выше вероятность повреждения волокон зрительного нерва и появления необратимых дефектов поля зрения на глазу с первичной открытоугольной глаукомой.
После однократной инстилляции раствора тимолола малеата в конъюнктивальную полость снижение внутриглазного давления начинается, как правило, через 30 мин. Максимальный гипотензивный эффект наблюдается спустя 1 - 2 ч, но сниженное по сравнению с исходным значением внутриглазное давление сохраняется в течение 24 ч с момента однократного закапывания тимолола малеата. Повторные исследования у больных, длительно закапывающих препарат (постоянные инстилляции в течение года), выявили сохранение гипотензивных свойств глазных капель тимолола малеата.
Точный механизм гипотензивного действия тимолола малеата неясен, хотя тонографические и флюорофотометрические исследования свидетельствуют о том, что основным фактором является снижение продукции влаги передней камеры. Есть, однако, свидетельства того, что облегчается и отток влаги из передней камеры. В отличие от миотиков тимолола малеат снижает внутриглазное давление без изменения величины зрачка и без воздействия на аккомодацию, следовательно, отсутствуют побочные симптомы, типичные для спазма аккомодации и миоза.
Клинические исследования показали, что инстилляции раствора тимолола малеата в концентрации 0,25 или 0,5% 2 раза в день снижают внутриглазное давление более эффективно, чем 4-кратные закапывания пилокарпина гидрохлорида в концентрации от 1 до 4% или 2-кратные закапывания 0,5, 1 или 2% раствора адреналина гидрохлорида. При сравнительном изучении тимолола малеата и пилокарпина оказалось, что у 61% больных, получавших инстилляции тимолола малеата, внутриглазное давление было ниже 22 мм рт. ст., а в группе больных, закапывавших пилокарпина гидрохлорид, такой уровень давления зафиксирован только у 32%. Средний уровень снижения внутриглазного давления по сравнению с исходными данными в группе больных, получавших тимолола малеат, составил 30,7%, а у больных, инстиллировавших пилокарпина гидрохлорид, этот показатель составил всего 21,7 % . При сравнении тимолола малеата с адреналином у 69% больных, получавших тимолола малеат, внутриглазное давление снизилось до уровня ниже 22 мм рт. ст., аналогичный гипотензивный эффект зафиксирован лишь у 42% больных первичной открытоугольной глаукомой, закапывавших адреналин. Средний уровень снижения глазного давления для групп больных, получавших тимолол и адреналин, составил соответственно 33,2 и 28,1% от исходного. Исследователи отмечают хорошую переносимость препарата, меньшее количество побочных эффектов по сравнению с пилокарпином и адреналином. Отмечено слабое снижение частоты сердечных сокращений в покое у больных первичной открытоугольной глаукомой, закапывающих тимолола малеат.
Показания. Инстилляции тимолола малеата показаны для снижения внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией.
Противопоказания. Закапывания тимолола малеата противопоказаны больным с бронхиальной астмой, а также при указаниях на приступы бронхиальной астмы в анамнезе и в случаях тяжелых обструктивных бронхолегочных заболеваний. Признаки синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады II и III степени и сердечной недостаточности также являются противопоказанием к назначению тимолола.
Препарат используется в виде 0,25 и 0,5% раствора и инстиллируется 2 раза в день.
В настоящее время синтезирован целый ряд препаратов b-блокаторов для снижения внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой. Будучи аналогами, все эти препараты отличаются по ряду показателей, важнейшими из которых являются : интенсивность гипотензивного действия, селективность блокирования b-рецепторов, выраженность симпатомиметического действия, наличие мембраностабилизирующего эффекта (местноанестезирующего действия) и длительность действия.
В последнее время для более эффективного контроля внутриглазного давления применяются комбинированные препараты. Наиболее действенной оказалась комбинация тимолола малеама и пилокарпина гидрохлорида. Данные компоненты при их совместном применении дают аддититвный эффект, что и позволяет более устойчиво компенсировать повышенное внутриглазное давление. Отмечается и более удобный режим закапывания - два раза в день. Аддитивность эффекта тимолола малеата и пилокарпина гидрохлорида связана в первую очередь с различной направленностью их действия.
Бетаксолол гидрохлорид
(Betaxolol hydrochloride)
Бетаксолола гидрохлорид является селективным блокатором b1-адренорецепторов, не обладает мембраностабилизирующими свойствами (не оказывает местноанестезирующего действия) и внутренней симпатомиметической активностью.
Начало гипотензивного действия регистрируется через 30 мин после инстилляции бетаксолола и достигает максимума через 2 ч. Длительность эффекта составляет 12 ч с момента однократной инстилляции. Клиническими исследованиями подтверждено, что способность к снижению внутриглазного давления бетаксолол сохранял и после 3 лет систематического применения больными первичной открытоугольной глаукомой. Среднее снижение внутриглазного давления составляет 25% от исходного уровня. Бетоптик оказывает гипотензивное действие также после проведенной лазерной трабекулопластики.
Как и другие b-блокаторы, бетаксолол может маскировать симптомы острой гипогликемии, что указывает на необходимость осторожного применения препарата у больных сахарным диабетом. Препарат может также маскировать симптом тахикардии при тиреотоксикозе. Несмотря на редкость развития системных эффектов, бетаксолол должен применяться с осторожностью у больных бронхиальной астмой.
Картеолола гидрохлорид
(Carteolol hydrochloride)
Является неселективным блокатором b-адренорецепторов. Препарат оказывает незначительное мембраностабилизирующее действие, что выражается в легком анестезирующем эффекте. Что касается побочного симпатомиметического действия, то выраженность его оказалась весьма значительной. Способность препарата снижать уровень внутриглазного давления является дозозависимой. Так, длительность гипотензивного эффекта однократного закапывания 1 капли 1 или 2% раствора составляет 24 и 48 ч соответственно. Гипотензивная активность картеолола гидрохлорида в 30 раз превышает таковую пропранолола. Двукратные закапывания 1% раствора обеспечивают снижение внутриглазного давления практически в такой же степени, как закапывания 0,5% раствора тимолола малеата по 1 капле 2 раза в день. Средний уровень снижения внутриглазного давления при этом режиме использования составил от 22 до 25% от исходного. Картеолола гидрохлорид способен снижать не только повышенное внутриглазное давление у больных, но и нормальное внутриглазное давление у здоровых добровольцев. По данным Pillunat и Stodtmeister (1988), картеолола гидрохлорид вне зависимости от воздействия на уровень внутриглазного давления интенсивнее, чем другие b-блокаторы, увеличивает перфузию крови в области диска зрительного нерва.
Показанием к назначению картеолола гидрохлорида является офтальмогипертензия и первичная октрытоугольная глаукома.
В силу выраженного (по сравнению с другими b-блокаторами местного применения) системного симпатомиметического действия закапывания картеолола противопоказаны при бронхиальной астме или других обструктивных бронхолегочных заболеваниях, при синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II и III степени, снижении сократительной функции миокарда.
Чаще всего препарат используется в виде 1% раствора и назначается по 1 капле 2 раза в день.
Метипранолол
(Metipranolol)
Метипранолол является блокатором как b1-, так и b2-адренорецепторов. Препарат не оказывает заметного системного симпатомиметического действия, но обладает слабым мембраностабилизирующим (т. е. местноанестезирующим) свойством. Средний уровень снижения внутриглазного давления сопоставим с таковым тимолола малеата и составляет 20 - 26% по отношению к исходному уровню. Показания, противопоказания и продолжительность действия препарата такие же, как и у ранее описанных средств. Данный препарат отличается более частым развитием чувства жжения в конъюнктивальной полости после инстилляции. Наиболее часто применяется 0,3% раствор для инстилляций 2 раза в сутки.
Левобунолол
(Levobunolol)
Неселективный блокатор b-адренорецепторов. Дает слабый системный симпатомиметический и местноанестезирующий эффект. Снижает повышенное внутриглазное давление у больных первичной глаукомой и оказывает гипотензивное действие на нормальный уровень давления. После однократного закапывания снижение внутриглазного давления начинается через 1 ч и достигает максимума между 2-м и 6-м часом с момента инстилляции. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраняться в течение 24 ч после однократной инстилляции. Выраженность гипотензивного эффекта подобна таковой тимолола малеата.
Левобунолол назначается в виде инстилляций 0,5% раствора 2 раза в день.
Бефунолол
(Befunolol)
Неселективный блокатор b-адренорецепторов с незначительным симпатомиметическим действием и умеренным мембраностабилизирующим эффектом. Закапывания 0,25 и 0,5% раствора бефунолола обеспечивают снижение внутриглазного давления соответственно на 32 и 39% от исходного уровня, но только сначала. Через 12 нед систематических инстилляций средний уровень снижения давления составил всего 17,5% от исходного, вне зависимости от концентрации препарата. Это свидетельствует о развитии снижения чувствительности к препарату с течением времени.
Пиндолол
(Pindolol)
Неселективный b-блокатор, отличающийся более выраженным системным симпатомиметическим эффектом.
Проксодолол
Отечественный b-блокатор, оказывающий действие в области b1- и b2- адренорецепторов.
Ингибиторы карбоангидразы для местного применения
Дорзоламида гидрохлорид
(Dorzolamide hydrochloride)
Первый ингибитор карбоангидразы для местного применения. Фермент карбоангидраза распространен в тканях человеческого организма весьма широко, присутствует и в глазу. Данный фермент катализирует обратимую реакцию гидратации двуокиси углерода и дегидратации угольной кислоты. В человеческом организме карбоангидраза представлена целой серией изоэнзимов, наиболее активный из которых - карбоангидраза II, впервые обнаруженная в эритроцитах, а затем и в других тканях. В 1954 г. Becker предложил ингибитор карбоангидразы системного применения для снижения внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой [15]. Вскоре ацетазоламид и метазоламид стали повсеместно препаратами выбора при необходимости быстрого снижения внутриглазного давления в предоперационном периоде или после проведения хирургического вмешательства. Вследствие выраженных побочных проявлений (таких, как электролитный дисбаланс, желудочно-кишечные расстройства, образование камней в почках, преходящие парестезии, появление металлического привкуса, тошнота, потеря аппетита, депрессия и общая слабость) препарат не нашел широкого применения при лечении всех типов глаукомы. Прошел значительный период времени, прежде чем появился эффективный ингибитор карбоангидразы местного действия. Проблема в его создании заключалась в синтезе такого соединения, которое хорошо растворялось бы в липидах, обеспечивая успешное проникновение через роговичный эпителий, и было бы достаточно легко растворимо в воде для успешного преодоления стромы роговицы и влаги передней камеры. Кроме того, препарат должен был быть весьма сильным ингибитором активности карбоангидразы - одного из самых активных ферментов человеческого организма.
Оказалось, что снижение уровня внутриглазного давления может быть достигнуто только в том случае, если блокирована активность не менее 99,9% фермента [6]. Для достижения такого эффекта необходимо достаточно быстрое проникновение препарата внутрь глаза. Длительность поиска эффективного местного ингибитора карбоангидразы была связана с тем, что все известные ингибиторы карбоангидразы являлись сульфонамидами, которые диссоциировали при физиологическом уровне рН и, таким образом, были полярными и гидрофильными. Проникновение их через роговицу было низким.
Проблему удалось решить только с созданием дорзоламида гидрохлорида, известного как препарат МК 507. Основу соединения составляет тиенотиопиран-2 сульфонамид. Подавление активности карбоангидразы цилиарных отростков снижает образование водянистой влаги передней камеры глаза. Замедляется образование ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта кальция и жидкости. В результате снижается внутриглазное давление [7].
Инстилляции дорзоламида гидрохлорида приводят в итоге к попаданию препарата в кровь. При систематических закапываниях дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате связывания с карбоангидразой. Дорзоламид трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, который менее активен, чем дорзоламид в отношении карбоангидразы II, но способен блокировать карбоангидразу I. Концентрация дорзоламида и его метаболита в плазме крови крайне низка. Дорзоламид способен связываться с белками плазмы. Сам дорзоламид, как и его метаболит, выделяется почками с мочой [16].
Эффективность действия дорзоламида гидрохлорида была показана в клинических исследованиях у больных с повышенным внутриглазным давлением (более 23 мм рт. ст.) вследствие первичной открытоугольной глаукомы или офтальмогипертензии [8]. На фоне инстилляций дорзоламида снижение внутриглазного давления составляло от 3 до 5 мм рт. ст. в течение дня, причем данный эффект сохранялся на протяжении целого года наблюдений. Закапывания препарата реже 3 раз в день снижают эффективность гипотензивного эффекта.
Показания. Инстилляции раствора дорзоламида гидрохлорида показаны для снижения внутриглазного давления при офтальмогипертензии и первичной открытоугольной глаукоме. Истинным противопоказанием к назначению дорзоламида гидрохлорида является только индивидуальная непереносимость соединения. Однако следует иметь в виду, что, являясь сульфонамидом, препарат, даже назначенный в виде инстилляций, поступает в системный кровоток. В связи с этим побочные реакции, присущие сульфонамидам вообще, возможны и после назначения дорзоламида. Выраженная реакция на сульфонамиды проявляется в крайних случаях в виде синдрома Стивенса - Джонсона, токсического эпидермального некролиза, агранулоцитоза, апластической анемии и других дискразий системы крови. Гиперчувствительность может проявиться и после повторных назначений сульфонамидов независимо от пути их поступления в организм. При появлении признаков гиперчувствительности неизбежно прекращение дальнейшего использования препарата. Исследования целесообразности назначения дорзоламида гидрохлорида при остром приступе закрытоугольной глаукомы не проводились. Потенциальная аддитивность побочных действий ингибиторов карбоангидразы местного и системного применения не позволяет рекомендовать совместное применение дорзоламида гидрохлорида с пероральными ингибиторами карбоангидразы.
Клинические исследования выявили наиболее типичные местные побочные проявления, выражающиеся в появлении чувства жжения и дискомфорта после инстилляции. В ряде случаев были выявлены поверхностный точечный кератит, а также симптомы аллергического конъюнктивита.
Дорзоламида гидрохлорид назначается 3 раза в день по 1 капле 2% раствора.
Аналоги простагландина F2a
Латанопрост
(Latanoprost PhXA41)
Химическая структура препарата отличается от таковой простагландина F2a [9]. Латанопрост является селективным агонистом FP-рецепторов, оказывающим лишь незначительное воздействие на другие простагландиновые рецепторы. Всего известно по крайней мере восемь простагландиновых рецепторов.
Основной механизм гипотензивного действия латанопроста связан с усилением увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости. Эффект увеличения оттока по увеосклеральным путям напрямую обусловлен воздействием на FP-рецепторы цилиарной мышцы. В клинических исследованиях было показано, что увеосклеральный отток усиливается не только при условии повышенного внутриглазного давления, но и при нормальном его уровне у здоровых добровольцев [10].
Ни у животных, ни у людей латанопрост не обнаруживал сколько-нибудь значительного воздействия на проницаемость гематотканевого барьера и при использовании в терапевтических дозах не оказывал воздействие на микроциркуляторное русло. Длительное применение латанопроста, как и естественных простагландинов ПГE2 и ПГF2a, приводит к гиперпигментации радужной оболочки. Это уникальное побочное проявление связано с влиянием на образование меланина в меланоцитах стромы радужной оболочки. Морфометрический анализ, проведенный на большом количестве животных, получавших латанопрост, показал, что гиперпигментация обусловлена не пролиферативными процессами, а увеличением синтеза меланина существующими метаноцитами. Предполагается, что появление гиперпигментации носит необратимый характер, хотя по сути такое нобычное побочное проявление носит лишь косметический характер. Тем не менее только длительное наблюдение за пациентами, инстиллирующими латанопрост, позволит выяснить истинное значение прогрессивной пигментации. Из других побочных действий отмечено появление мидриаза при закапывании препарата обезъянам, отсутствие изменений размеров зрачка у кроликов и развитие сужения размеров зрачка у кошек и собак. Даже при введении латанопроста в стекловидное тело кроликов у них не было замечено изменений на электроретинограмме [9].
Системные побочные проявления латанопроста при инстилляции препарата в обычной дозировке не отмечены, так как доза эта очень мала, а метаболические превращения занимают весьма короткий отрезок времени. Внутривенное введение латанопроста обезъянам в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую, не выявило воздействий ни на бронхолегочную, ни на сердечно-сосудистую систему животных [10].
Сам латанопрост является биологически инертным предшественником активного соединения. После гидролиза, который происходит в ткани роговицы, образуется активное вещество. Гидролизу подвергаются все химические соединения, попадающие во влагу передней камеры, но, так как лишь часть инстиллированного средства проходит через роговицу, следует иметь в виду и то остаточное количество латанопроста, которое гидролизуется в плазме крови. В экспериментах на обезьянах было выявлено, что максимальной концентрации в глазу латанопрост достигает через час после инстилляции. Метаболизм латанопроста может идти только в направлении гидролиза с последующей экскрецией с мочой или желчью. Клинические исследования не выявили статистически значимого воздействия на частоту сердечных сокращений. Никакого воздействия на уровень систолического или диастолического артериального давления также выявлено не было [18, 19].
При клинических изучениях гипотензивного действия латанопроста оптимальная концентрация препарата оказалась в пределах от 0,005 до 0,006%. Максимальный эффект достигается при однократном закапывании латанопроста и составляет для больных первичной открытоугольной глаукомой 36% снижения внутриглазного давления по сравнению с исходным уровнем. В случае монотерапии двукратные закапывания латанопроста через 2 нед лечения дают гипотензивный эффект, аналогичный схеме с однократным закапыванием в течение дня. При использовании латанопроста в качестве дополнительного средства к базовой терапии тимолола малеатом оказалось, что однократные закапывания даже более эффективны, чем инстилляции 2 раза в день [11, 12]. Было показано гипотензивное действие латанопроста и в случаях с глаукомой, протекающей с нормальным уровнем внутриглазного давления. Среднее снижение давления составило 15% (или 2,6 мм рт. ст.) от исходного уровня. Латанопрост оказывает воздействие и на уровень внутриглазного давления в ночное время суток. Так, монотерапия латанопростом позволила снизить уровень ночного давления внутри глаза с 22,0 до 17,6 мм рт. ст. [13].
Комбинация латанопроста с тимолола малеатом приводит к более выраженному гипотензивному эффекту у больных первичной открытоугольной глаукомой. Закапывания латанопроста 2 раза в день на фоне базовой терапии пилокарпина гидрохлоридом (2%) в виде трехкратных инстилляций выявило аддитивный гипотензивный эффект у больных глаукомой, хотя эксперименты на обезьянах показали, что закапывание пилокарпина в высоких концентрациях тормозит гипотензивное действие латанопроста.
Длительное лечение латанопростом выявило более эффективное вечернее назначение инстилляций препарата по сранению с утренним закапыванием. Что касается уровня гипотензивного действия, то степень его выраженности сопоставима с таковой тимолола малеата, а по некоторым данным и превосходит ее [12].
Агонисты a-адренорецептров
Клонидин
(Clonidine)
Подобен апраклонидину и является относительно селекивным агонистом a-адренорецепторов. Отличается по химической структуре от апраклонидина наличием аминогруппы в позиции С4 бензольного кольца.
Системные эффекты клонидина выражены в большей степени [14].
Апраклонидин
(Apraclonidine hydrochloride)
Относительно селективный агонист a-адренорецепторов, не оказывающий выраженного мембраностабилизирующего (местноанестезирующего) действия.
При инстилляции раствора апраклонидина больным первичной открытоугольной глаукомой наблюдается снижение внутриглазного давления. Воздействие на функциональные параметры сердечно-сосудистой системы минимально. Начало гипотензивного действия приходится на первый час после инстилляции раствора апраклонидина. Максимум действия однократной инстилляции приходится на период от 2 до 5 ч. Точный механизм гипотензивного действия еще не ясен, однако флюорофотометрические исследования показывают, что ведущим фактором, снижающим внутриглазное давление, является способность препарата уменьшать образование влаги передней камеры. Контрольные исследования выявили эффективность закапываний апраклонидина в плане снижения подъемов внутриглазного давления после лазерной трабекулопластики, аргоновой лазерной иридэктомии и ND: YAG-лазерной капсулотомии.
Препарат назначается в виде 0,5 и 1% раствора.
Бримонидина тартрат
(Brimonidine tartrate)
Данный перспективный препарат находится в стадии клинических испытаний.
Является селективным агонистом a2-адренорецепторов, причем селективность в 30 раз более выражена, чем у клонидина и апраклонидина. Препарат оказался способным эффективно снижать уровень внутриглазного давления. Гипотензивный эффект отмечен у здоровых добровольцев; давление снижается в ближайший период после аргоновой трабекулопластики. Механизм снижения уровня внутриглазного давления связан как с уменьшением продукции влаги передней камеры, так и с усилением ее оттока из глаза.
По сравнению с клонидином бримонидин обладает меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Способность вызывать мидриаз и влиять на тонус сосудов бримонидина выражена меньше, чем у апраклонидина. Аллергические реакции со стороны конъюнктивы отмечены менее чем в 1% случаев. При инстилляции бримонидина тартрата больным первичной открытоугольной глаукомой максимум гипотензивного действия 0,5% раствора составляет около 30%. Частота развития побочных проявлений нарастает с увеличением концентрации препарата и развивается в 10 - 30% случаев. Наиболее типичным местным побочным проявлением являются симптомы сухого глаза, а наиболее типичным системным воздействием - седативный эффект, слабость и сухость во рту. Возможно снижение систолического артериального давления. Особое внимание требуется при назначении препарата больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Препарат противопоказан больным, получающим ингибиторы моноаминооксидазы, а также пациентам в состоянии депрессии, мозговой или коронарной недостаточности, с синдромом Рейно, ортостатической гипотензией и облитерирующим тромбангиитом. У некоторых больных отмечено снижение гипотензивной эффективности бримонидина при длительном его использовании. Так, наличие компенсации внутриглазного давления в течение месяца после начала инстилляций не всегда означает более длительное сохранение достаточного гипотензивного эффекта. Противопоказания к использованию препарата такие же, как и для других агонистов a2-адренорецепторов. Препарат назначается по 1 капле 0,2% раствора 3 раза в день [17].
Литература:
1. Diestelhorst M. Medical treatment of glaucoma and promising perspectives. Current Opinion in Ophthalmology 1996;7(2):18-23.
2. Quaranta L, Ripandelli G, Manni G. Hypotensive effect of pilocarpine after argon laser trabeculoplasty. J Glaucoma 1992;1(4):233-6.
3. Benedict W, Shami M. Impending macular hole associated with topical pilocarpine. Am J Ophthalmol,1992;114(6);765-6.
4. Baudouin C. Side effects of antiglaucomatous drugs on the ocular surface. Current Opinion in Ophthalmology 1996;7(2):80-6.
5. Flach A, Donahue M. Effect of topically applied 2% epinephrine and 0, 1% dipivalyl epinephrine on the adrenergic nerves. Ophthalmologica 1992;205(2):96-9.
6. Heitt J, Dockter C. Topical carbonic anhydrase inhibitors: a new perspective in glaucoma therapy. Optom Clin 1992;2:97-112.
7. Strahlman E, Tipping R, Vogel R, and the International Dorzolamide Study Group: A double -masked, randomized 1-year study comparing dorzolamide, timolol and betaxolol. Arch Ophthalmol 1995;113:1009-16.
8. Wilkerson M, Cyrlin M, et al. Four-week safety and efficacy study of dorsolamide, a novel, active topical carbonic anhydrase inhibitor. Arch Ophthalmmol 1993;111:1343-50.
9. Stjernschantz J. Latanoprost as a new horizon in the medical management of glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 1996;7(2):11-7.
10. Alm A. The potential of prostaglandin derivates in glaucoma therapy. Curr Opin Ophthalmol 1993;4:44-50.
11. Camras C, Alm A, Watson P. Glaucoma treatment for 1 year with latanoprost, a prostaglandin analog, in the USA, Scandinavia and UK. American Academy of Ophthalmology, Annual Meeting: Atlanta 1995;89.
12. Watson P, Stjernschantz J. The latanoprost Study Group in United Kingdom: A six month randomized, double-masked study comparing latanoprost to timolol in open angle glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology 1995;103:126-37.
13. Racz P, et al. Around- the- clock intraocular pressure reduction with once-daily application latanoprost. Arch Ophthalmol 1996;114:268-73.
14. Lish A, et al Effect of apraclonidine on intraocular pressure in glaucoma patients receiving maximally tolerated medications. J Glaucoma 1992;1:19-22.
15. Quigly H. Open-angle glaucoma. N Engl J Med 1993;328:1097-106.
16. Biollaz J, Munafo A, Buclin T, et al. Whole-blood pharmacokinetics and metabolic effect of the topical CAI dorzolamide. Eur J Clin Pharmacol 1995;47:453-60.
17. Nordlund J, Pasquale A, Robin A, et al. The cardiovascular, pulmonary and ocular hypotensive effect of 0,2% brimonidine. Arch Ophthalmol 1995;113:77-83.
18. Camras C. Comparison of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma. Ophthalmology 1996;103:138-47.
19. Alm A, Stjernshantz J. Effect on intraocular pressure and side effects of 0,005% latanoprost applied once daily, evening or morning. Ophthalmology 1995;102:1743-52.
