Эффективность применения биодобавок в профилактике возникновения и развития возрастной макулярной дегенерации

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 06.05.2015 стр. 85
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Алпатов С.А. Эффективность применения биодобавок в профилактике возникновения и развития возрастной макулярной дегенерации // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2015. №2. С. 85
Резюме
Вопросы профилактики возникновения и развития ВМД в настоящее время далеки от своего решения. Определенная роль в патогенезе заболевания отводится каротиноидам. С учетом гипотезы о том, что употребление содержащих каротиноиды продуктов и биологически активных пищевых добавок может повысить их содержание в макуле, активно обсуждаются состав, дозировка и показания к применению этих препаратов.
Ключевые слова: макулярная дегенерация, каротиноиды, витамины.
Для цитирования: Алпатов С.А. Эффективность применения биодобавок в профилактике возникновения и развития возрастной макулярной дегенерации. Обзор литературы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 2. С. 85–89.

Abstract
Efficacy of dietary supplements in a prophylaxis
of agerelated macular degeneration
Alpatov S.A.

Optimal Clinic, Podgorica, Montenegro
Prohylaxis of AMD development remains an uptodate question. Particular role in the pathogenesis of AMD is assigned to carotenoids. Taking into consideration that intake of the food containing carotenoids may lead to increase of their concentration in macula, the formula, dosage and indications of carotenoids are discussed.
Key words: macular degeneration, carotenoids, vitamins.
For citation: Alpatov S.A. Efficacy of dietary supplements in a prophylaxis of agerelated macular degeneration. Literature review // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. 85–89.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) признана одной из основных причин снижения зрения у пациентов пожилого возраста в развитых странах. В последние годы достигнуты большие успехи в лечении влажной формы этого заболевания с помощью блокаторов ангиогенеза, таких как ранибизумаб, бевацизумаб и афлиберцепт. В то же время вопросы профилактики возникновения и развития ВМД остаются далеки от своего решения.
Роль питания в профилактике и лечении ВМД не теряет своей актуальности много лет. Одним из наиболее известных исследований в этом направлении является проведенное в США рандомизированное контролируемое исследование AREDS (AgeRelated Eye Disease Study), в котором приняли участие более 4700 человек в возрасте 55—80 лет и которое было призвано оценить целесообразность применения пищевых добавок при различных стадиях ВМД. В исследовании сравнивалась эффективность приема высоких доз антиоксидантных витаминов С (500 мг), Е (400 МЕ) и βкаротина (15 мг) в комбинации с цинком (80 мг) и медью (2 мг) в сравнении с плацебо на протяжении 6 лет (AREDS, 2001). В результате исследования не было выявлено положительного эффекта от применения этих пищевых добавок у пациентов с начальной стадией и медленной прогрессией заболевания. В то же время у пациентов с множественными друзами среднего размера, большими друзами или географической атрофией (ГА) без вовлечения центра макулы и у пациентов с уже развившейся далеко зашедшей ВМД на одном глазу, т. е. у всех тех, у кого к моменту включения в исследование отмечался высокий риск перехода ВМД в позднюю стадию, на фоне приема комбинации указанных антиоксидантов и цинка было отмечено достоверное сокращение риска развития поздней ВМД на 25%.

Хотя серьезных побочных эффектов применения биодобавок отмечено не было, однако пациентов из группы, принимавшей препараты с повышенным содержанием цинка, госпитализировали для лечения заметно чаще, чем больных из контрольной группы. Госпитализации происходили в основном изза различных соматических осложнений: инфекции мочевыводящих путей, гиперплазии предстательной железы и т. д. Среди побочных эффектов у пациентов, принимавших антиоксиданты, описаны желудочнокишечные расстройства и пожелтение кожи. На фоне приема биодобавок с повышенным содержанием цинка заметно чаще регистрировалась анемия. С другой стороны, смертность в этой группе была достоверно ниже по сравнению с теми, кто не принимал цинк в составе добавок.
Основываясь на результатах исследования AREDS и потенциальной пользе для замедления перехода ВМД в позднюю стадию, исследователи рекомендовали пациентам, у которых были диагностированы множественные друзы среднего размера, как минимум одна большая друза или ГА без вовлечения центра макулы на одном или обоих глазах, а также пациентам, кто уже потерял зрение вследствие поздней стадии ВМД на одном глазу, принимать биодобавки, содержащие антиоксиданты и цинк. В то же время, опираясь на данные предшествующих исследований, авторы не рекомендовали прием βкаротина курильщикам, поскольку это может увеличить риск развития рака легких у таких пациентов.

Каротиноиды
Исследования последних лет отводят важную роль в патогенезе ВМД макулярным пигментам. Еще в 1945 г. D. Wald установил, что пигменты, содержащиеся в макуле, являются каротиноидами. Хотя в природе существует около 600 различных каротиноидов, в желтом пятне сетчатки приматов, в т. ч. и человека, присутствуют только 2 из них — лютеин и зеаксантин, которые называют оксикаротиноидами и относят к классу ксантофиллов. Пигменты желтого пятна обеспечивают защиту зрительных клеток и пигментного эпителия сетчатки от повреждающего действия синего света и одновременно являются высокоэффективными ингибиторами свободных радикалов. У разных людей содержание макулярных пигментов в желтом пятне и его оптическая плотность могут различаться почти в 10 раз. Эти индивидуальные различия связаны с полом, расой, особенностями питания и образом жизни, степенью выраженности глазных нарушений. Есть работы, которые показывают, что уровень содержания макулярных пигментов в глазу определяет индивидуальную предрасположенность к глазным заболеваниям, в частности к ВМД.
Рядом исследований показано, что у здоровых людей концентрация макулярных пигментов с возрастом снижается (Bernsteinet al. , 2002; Obana et al., 2008). В отличие от содержания каротиноидов в макуле концентрация лютеина в плазме крови с возрастом увеличивается. Причины низкого содержания каротиноидов в макуле при их высоком содержании в плазме крови пожилых людей пока неясны. Вполне возможно, что это может быть связано с недостаточно эффективным функционированием рецепторов в пожилом возрасте (Obana et al., 2008). У пациентов с ВМД выявлен еще более низкий уровень каротиноидов в макуле, чем у здоровых людей. Это явление согласуется с патогистологическими исследованиями Bone et al., 2001, которые при вскрытии в глазах доноров, страдавших ВМД, обнаружили более низкие уровни макулярных каротиноидов, чем в глазах без ВМД.
Уровни каротиноидов на поздней стадии ВМД значительно ниже, чем на начальной стадии заболевания. Это говорит о том, что концентрация макулярных каротиноидов уменьшается при прогрессировании ВМД. Кроме того, их уровни снижаются по мере прогрессирования влажной ВМД от экссудативной формы до атрофической и рубцовой. По мере разрушения структуры сетчатки происходит замещение ее клеток фиброзной тканью, теряется субстрат, связывающий каротиноиды. Альтернативное объяснение может заключаться в том, что снижение содержания каротиноидов может происходить до проявления ВМД и быть одной из причин ее развития. Тем не менее на сегодняшний день невозможно точно определить, чем является низкий уровень каротиноидов макулы – причиной или следствием заболевания. Этот вопрос требует более детального анализа.
В желтом пятне сетчатки приматов сконцентрировано до 70% лютеина и зеаксантина от их общего содержания в глазу. В норме содержание оксикаротиноидов в желтом пятне колеблется от 35 до 120 нг (Handelman et al., 1988). Их концентрация экспоненциально убывает от центра сетчатки к периферии. Концентрация макулярных пигментов в центральной зоне макулы почти в 3 раза выше, чем в периферических отделах сетчатки человека (Rapp et al., 2000). Причем в сетчатке приматов зеаксантин присутствует только в макуле, а лютеин распределен по всей сетчатке (Handelman et al., 1988).

Начиная с рождения ребенок получает полноценную дозу оксикаротиноидов уже с молоком матери (Jewell et al., 2001). Содержание лютеина в женском молоке составляет до 75% от общего пула каротиноидов. Организм взрослого человека усваивает до 90% оксикаротиноидов, принимаемых с пищей. Все каротиноиды как жирорастворимые вещества наиболее полноценно усваиваются в сочетании с жирами.
Как уже было сказано, потребление продуктов, богатых лютеином и зеаксантином, или фармакологических препаратов, содержащих эти вещества, приводит к достоверному повышению уровня лютеина и зеаксантина в плазме крови. В свою очередь увеличение концентрации лютеина в сыворотке крови может привести к увеличению плотности макулярного пигмента в сетчатке. На этом фоне неожиданными явились данные Obana et al., 2008: в их исследовании 12 пациентов с ВМД регулярно употребляли содержащие лютеин биодобавки с момента диагностирования у них ВМД. Уровень каротиноидов в макуле у пациентов, регулярно потребляющих лютеин, был ниже, чем у тех, кто не принимал биодобавок. Авторы связывают это либо с низкой дозой препаратов, либо с коротким периодом их приема.
В других исследованиях было показано, что систематический прием пациентами с ВМД пищевых добавок, содержащих лютеин и зеаксантин, способствует улучшению зрительных функций (Sartore et al., 2006; Cangemi et al., 2007; Richer et al., 2011; Sasamoto et al., 2011; Piermarocchi et al., 2012) и, по некоторым данным, сокращает риск развития поздних стадий ВМД (Ma et al., 2012).
В этой связи в последние годы проводятся поиск природных источников оксикаротиноидов и разработка соответствующих диетических норм, которые бы позволили увеличить содержание лютеина и зеаксантина в сыворотке крови и, возможно, в сетчатке.

Существуют данные о том, что в ежедневный рацион питания нужно включать не менее 5 мг лютеина и 1 мг зеаксантина. Рекомендуемая суточная доза этих ксантофиллов может быть достигнута путем потребления 100–200 г/сут овощей и фруктов с высоким содержанием оксикаротиноидов. Процентное распределение лютеина и зеаксантина в некоторых продуктах питания от общего содержания в них каротиноидов представлено в таблице 1. Как видно из этой таблицы, лютеин и зеаксантин составляют наибольшую долю из всех каротиноидов, содержащихся в яичном желтке. В то же время при расчете в абсолютных цифрах в одном яичном желтке содержится в среднем всего около 0,3 мг лютеина и 0,2 мг зеаксантина. Таким образом, для покрытия суточной потребности в этих ксантофиллах было бы необходимо потреблять не менее 10 яиц в день, что может привести к увеличению концентрации холестерина в плазме крови (Handelman et al., 1999).
Однако обратной стороной медали является то, что каротиноиды в условиях повышенной концентрации кислорода и высокой концентрации самих каротиноидов могут являться прооксидантами (Palozza et al., 2003), т. е. усиливать перекисное окисление липидов и белков. В сетчатке обезьян и человека были обнаружены продукты окислительного расщепления каротиноидов в форме альдегидов (Prasain et al., 2005; Bhosale & Bernstein, 2005). Исследования продемонстрировали, что чрезмерное потребление каротиноидов значимо увеличивает концентрацию их метаболитов в плазме крови и тканях глаза (Khachik et al., 2006). Поэтому слишком высокие дозы каротиноидов могут образовывать цитотоксические альдегиды, которые, вероятнее всего, ускорят прогрессирование ВМД, а не предохранят от него. В Мельбурнском (Melbourne Visual Impairment Project, MVIP) (Vu et al., 2006) и других исследованиях (Kalariya et al., 2007) было выявлено негативное влияние высоких доз лютеина и зеаксантина на течение ВМД.

Другой диетический продукт, который также может играть роль в патогенезе ВМД, — это омега3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), обнаруженные в наибольшей концентрации в орехах и жире некоторых видов морских рыб (тунец, лосось, сельдь, макрель, сардины). Организм человека не способен синтезировать эти жирные кислоты, в то время как они жизненно необходимы для функционирования мозга и клеток сетчатки. Поэтому для нормальной жизнедеятельности требуется адекватное потребление данных жирных кислот с пищей. Однако при оценке пищевых предпочтений оказалось, что потребление омега3 ПНЖК при обычном рационе питания среднестатистического современного человека ниже оптимального (Garneau et al., 2012). В то же время исследование The Blue Mountains Eye Study, проведенное в Австралии при участии более 2000 взрослых пациентов, показало, что у людей, чья пища содержала высокие дозы омега3 ПНЖК, особенно при употреблении рыбы, вероятность развития как ранних, так и поздних форм ВМД была ниже. Похожие результаты были получены и в других эпидемиологических исследованиях при участии большого количества пациентов (Cho et al., 2001; Seddon et al., 2001, 2006; SanGiovanni et al., 2007, 2008; Merle et al., 2011). Кроме того, оказалось, что прием лютеина вместе с омега3 ПНЖК увеличивает концентрацию этого каротиноида в плазме крови и макулярной области в значимо большей степени, чем прием только лютеина без омега3 жирных кислот (Snodderley, 2005).
В результате исследований была установлена прямая зависимость между прогрессированием ВМД и высоким гликемическим индексом и обратная — с высоким содержанием витамина D. Хотя большое количество работ выявило связь между отдельными продуктами питания и уменьшением риска развития ВМД, тем не менее нельзя с полной уверенностью утверждать их абсолютную значимость.
Неоднозначно среди практикующих врачей и отношение к пищевым добавкам, содержащим комплексы витаминов и других веществ, которые теоретически могут быть полезны для здоровья. Ряд исследований указывает на то, что применение поливитаминов имеет смысл лишь при крайне скудном питании. Более того, известно, что жирорастворимые витамины, такие как А, Е и К, при передозировке просто опасны. Так, было выявлено, что прием больших доз βкаротина в 4 раза увеличивает риск рака легких у рабочих асбестной промышленности и курильщиков (ABC Study Group, 1994; Omenn et al., 1996). Исследования, проведенные в Китае, показали, что комбинация селена, βкаротина и витамина Е увеличивает риск развития рака пищевода. В литературе были сообщения о том, что прием высоких доз витамина Е (800 МЕ) может увеличивать смертность. В крупномасштабном исследовании SELECT, включавшем более 35 тыс. мужчин, было установлено, что прием высоких доз синтетического витамина Е способствует развитию рака предстательной железы (Klein et al., 2011). Синтетический витамин Е представляет собой смесь рацематов 8 стереоизомеров αтокоферола. При этом Dαтокоферол, изоформа витамина Е, встречающаяся в природе, составляет всего лишь 12,5% от общего количества изомеров в этой смеси. В исследовании SELECT синтетический витамин Е применялся в суточной дозировке 400 МЕ, что выше максимальной допустимой дозы, согласно национальным методическим рекомендациям. В противовес этому, в других эпидемиологических исследованиях, напротив, был выявлен профилактический эффект натурального αтокоферола в отношении рака простаты (Heinonen et al., 1998; Helzlsouer et al., 2000).
Употребление в пищу овощей, фруктов, орехов, морской рыбы и других продуктов, богатых веществами, необходимыми для работы органа зрения, позволяет поддерживать нормальное функциональное состояние сетчатки. Проблема заключается в том, что потребление каротиноидов и омега3 жирных кислот современным человеком очень часто оказывается субоптимальным. Биологически активные добавки к пище не могут заменить собой разнообразную и сбалансированную диету, но могут значимо дополнить ее. Этим и объясняется высокий спрос на них.

В мае 2013 г. были представлены первые результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования The AgeRelated Eye Disease Study 2 (AREDS2), проводившегося в США в 2006–2012 гг. В него было включено 4203 пациента в возрасте 50–85 лет с множественными большими друзами на обоих глазах либо большими друзами на одном глазу и поздней стадией ВМД на другом глазу (ГА или хориоидальная неоваскуляризация). Во всех случаях ВМД имела высокий риск прогрессирования. Пациенты были разделены на 4 группы: плацебо (группа плацебо в том или ином виде получала композицию витаминов и микроэлементов, рекомендованных на основании исследования AREDS1, см. выше); группа пациентов, принимавших лютеин и зеаксантин; группа пациентов, принимавших омега3 ПНЖК; группа пациентов, принимавших комбинацию лютеина/зеаксантина и омега3 ПНЖК. Во всех группах пациенты были дополнительно разделены на 4 подгруппы и получали 4 варианта композиции AREDS1. В среднем длительность наблюдения составила 5 лет. По истечении периода наблюдения прогрессирование ВМД произошло в 1940 глазах 1608 участников. На первый взгляд, эти результаты не были обнадеживающими, поскольку спустя 5 лет наблюдения выяснилось, что во всех четырех группах прогрессирование ВМД до поздней стадии было примерно одинаковым и составило 29–31%: оценка вероятности прогрессирования до поздней стадии ВМД по методу Каплана – Мейера в течение 5 лет составила 31% в группе плацебо, 29% – для группы принимавших лютеин и зеаксантин, 31% – для группы принимавших омега3 ПНЖК и 30% – для группы принимавших комбинацию лютеина, зеаксантина и омега3 ПНЖК. Однако более углубленный анализ подгрупп пациентов выявил и положительные моменты. В первую очередь были установлены преимущества приема комбинации композиции AREDS1 и каротиноидов лютеина и зеаксантина для задержки прогрессирования ВМД. В частности, оказалось, что сочетанный прием композиции AREDS1 и лютеина/зеаксантина дополнительно снижает риск прогрессирования ВМД на 10% по сравнению с приемом только композиции AREDS1 (p=0,05). Этот эффект был более значим (снижение риска на 26%) у пациентов с низким диетическим потреблением лютеина и зеаксантина (p=0,01). При сравнении приема различных каротиноидов выяснилось, что сочетанный прием композиции AREDS1 и лютеина/зеаксантина позволяет дополнительно снизить риск прогрессирования ВМД на 18% по сравнению с приемом композиции AREDS1 в сочетании с βкаротином (p=0,02). Более того, еще раз было подтверждено, что прием βкаротина увеличивает риск развития рака легких у курильщиков (в т. ч. у тех, кто к моменту включения в исследования бросил курить, но курил в прошлом).
Исследование AREDS2 не выявило статистически достоверных дополнительных преимуществ приема омега3 ПНЖК в комбинации с приемом композиции AREDS1. Была выявлена лишь тенденция к небольшому дополнительному сокращению риска прогрессирования ВМД.

AREDS и AREDS2 являлись крупномасштабными рандомизированными и контролируемыми исследованиями. В исследовании AREDS были получены доказательства, свидетельствующие в пользу приема витаминов C, E и цинка для снижения риска прогрессирования ВМД. Исследование AREDS2 дополнило эти данные, показав, что пациенты с промежуточной ВМД и пациенты с уже развившейся далеко зашедшей ВМД на одном глазу будут иметь явную пользу от приема витаминов C, E и цинка в комбинации с лютеином/зеаксантином, но не с βкаротином. Оба исследования не смогли выявить значимого влияния приема указанных витаминов, микроэлементов и микронутриентов на развитие катаракты.

Однако не все исследования подтверждают эффективность профилактики прогрессирования ВМД с помощью биодобавок. Так, в 2014 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования Physicians’ Health Study II (PHS II), охватившего 14 641 мужчиндокторов в возрасте 50 лет и старше в рамках программы по изучению здоровья врачей. Половина включенных в исследование мужчин ежедневно получала поливитамины (Centrum Silver; Pfizer Inc) наряду с биодобавками, содержащими витамины С, Е и βкаротин. Другая половина принимала плацебо. В среднем за 11,2 года наблюдения в общей сложности было зарегистрировано 1817 случаев катаракты и 281 случай явной ВМД. В группе докторов, принимавших витамины, случаев развития катаракты было на 9% меньше по сравнению с группой, получавшей плацебо. Что касается ВМД, то в группе, принимавшей поливитамины, признаки заболевания были зарегистрированы в 152 случаях против 129 случаев в группе плацебо. Исследователи пришли к выводу, что длительное ежедневное употребление поливитаминов в комбинации с микроэлементами снижает риск развития катаракты у мужчин, но не оказывает скольконибудь существенного влияния на развитие ВМД (Christen et al., 2014).
Столь противоречивые результаты исследований AREDS, AREDS2 и PHS II, возможно, объясняются различной генетической предрасположенностью пациентов к развитию ВМД. Совсем недавно было установлено, что эффективность лечения ВМД биодобавками в каждом конкретном случае в значительной степени зависит от полиморфизма генов CFH и ARMS2 (Awh et al., 2015). В частности, оказалось, что у участвовавших в исследовании AREDS пациентов, имевших 2 аллеля CFH и ни одного аллеля ARMS2, прием цинка, а также витаминов С и Е ускорял прогрессирование заболевания. В противоположность этому у пациентов с отсутствием или 1 аллелем CFH и 1 или 2 аллелями ARMS2 прием комбинации витаминов С, Е и цинка достоверно задерживал прогрессирование ВМД. У пациентов с отсутствием или 1 аллелем CFH и отсутствием аллелей ARMS2 прием цинка по степени влияния на прогрессирование ВМД не отличался от приема плацебо, а прием комбинации витаминов С и Е достоверно задерживал развитие заболевания. Поэтому, в свете вышеизложенного, перед назначением тех или иных биодобавок логичной представляется оценка генотипа пациентов с ВМД.

Что же можно рекомендовать пациентам, желающим избежать ВМД или задержать развитие заболевания? Из всего списка факторов риска ВМД возможно изменить лишь некоторые параметры. Рекомендуется отказаться от курения, соблюдать диету, сохранять двигательную активность и пользоваться солнцезащитными очками при ярком солнце. Пациентам следует рекомендовать употребление продуктов с низким содержанием насыщенных жиров, морской рыбы, орехов, большого количества фруктов и темнозеленых листовых овощей, пророщенных семян злаков. Биологически активные добавки к пище, в умеренных дозах содержащие антиоксидантные витамины С и Е, цинк, оксикаротиноиды лютеин и зеаксантин, омега3 ПНЖК не смогут заменить собой разнообразную и сбалансированную диету, но в ряде случаев могут дополнить ее.



Литература
1. AgeRelated Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebocontrolled, clinical trial of highdose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for agerelated macular degeneration and vision loss: AREDS // Arch Ophthalmol. 2001. Vol. 119. P. 1417–1436.
2. Awh C., Hawken S., Zanke B. Treatment Response to Antioxidants and Zinc Based on CFH and ARMS2 Genetic Risk Allele Number in the AgeRelated Eye Disease Study // Ophthalmology. 2015. Vol. 122. P. 162–169.
3. Bernstein P.S., Zhao D.Y., Wintch S.W. et al. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in agerelated macular degeneration patients // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. Р. 1780–1787.
4. Bone R., Landrum J., Mayne S. et al. Macular pigment in donor eyes with and without AMD: a casecontrol study // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. Vol. 42. P. 235–240.
5. Christen W., Glynn R., Manson J. et al. Effects of Multivitamin Supplement on Cataract and AgeRelated Macular Degeneration in a Randomized Trial of Male Physicians // Ophthalmology. 2014. Vol. 121. P. 525–534.
6. Handelman G., Dratz E., Reay C. et al. Carotenoids in the human macula and whole retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1988. Vol. 29. P. 850–855.
7. Obana A., Hiramitsu T., Gohto Y. Macular Carotenoid Levels of Normal Subjects and AgeRelated Maculopathy Patients in a Japanese Population // Ophthalmology. 2008. Vol. 115. P. 147–157.
8. Sommerburg O.G., Siems W.G., Hurst et al. Lutein and zeaxanthin are associated with photoreceptors in the human retina // Curr. Eye Res. 1999. Vol. 19. P. 491–495.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak